鹽酸巴尼地平的合成工藝改進*

周夢月，江傳亮，陳國華(．中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京　0009; ．南京天海醫(yī)藥科技有限公司，江蘇南京　0048)

鹽酸巴尼地平的合成工藝改進*

周夢月1，江傳亮2，陳國華1
(1．中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京210009; 2．南京天海醫(yī)藥科技有限公司，江蘇南京210048)

摘要:3-羥基丙腈與雙乙烯酮反應(yīng)后與間硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯經(jīng)“一鍋煮”反應(yīng)制得中間體2，6-二甲基-4-(間硝基苯基) -1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(4) ; 4用奎尼丁拆分得(R) -4; (R) -4與(S) -N-芐基-3-羥基吡咯烷經(jīng)酯化和成鹽反應(yīng)合成了鹽酸巴尼地平，總收率12．7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞:鹽酸巴尼地平; 1，4-二氫吡啶;藥物合成;工藝改進

鹽酸巴尼地平［(3S) -1-芐基-3-吡咯烷基甲基-(4S) -2，6-二甲基-4-(間硝基苯基) -1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯鹽酸鹽(1)，Chart 1］是日本山之內(nèi)公司研制開發(fā)的新型長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。研究表明，1可以在不影響心率的前提下［1］通過特異性地作用細(xì)胞跨膜電位依賴性鈣離子通道，抑制鈣流入細(xì)胞內(nèi)，選擇性地使外周血管及冠狀血管的平滑肌松弛從而達到降血壓的作用。臨床上1主要用于治療原發(fā)性的高血壓及腎性高血壓［2］。

Chart 1

文獻［3］對1的合成進行了詳細(xì)的總結(jié)，路線有三條。路線一:以乙酰乙酸甲酯為起始原料［4］。該路線中合成的中間體對稱雙甲酯要經(jīng)過單側(cè)水解得到單羧酸酯，反應(yīng)過程中易生成雙水解副產(chǎn)物，產(chǎn)品純度較低，對后續(xù)反應(yīng)影響大;以L-(－) -蘋果酸拆分巴尼地平，收率低(25．8%)。路線二:芐基吡咯烷醇和雙乙烯酮反應(yīng)后，再與間硝基苯甲醛，氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)得制得1［5］。該路線每步都需經(jīng)柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線三:以叔丁基乙酰乙酸酯為起始原料，與間硝基苯甲醛反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體單羧酸酯，但該步反應(yīng)收率低(32．7%)，且需柱層析純化，亦不利于工業(yè)化生產(chǎn)［6］。

本文綜合以上三條路線的優(yōu)缺點，選擇了一條更為合理的路線合成1。并在文獻［3，7－8］方法的基礎(chǔ)上對1的合成工藝進行改進，旨在簡化合成工藝的同時，提高1的合成總收率。以3-羥基丙腈(2)和雙乙烯酮為原料，經(jīng)加成反應(yīng)得乙酰乙酸(2-氰基)乙酯(3) ; 3與間硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)，經(jīng)選擇性水解得到2，6-二甲基-4-(間硝基苯基) -1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(4) ; 4用奎尼丁拆分得(R) -4; (R) -4再與由L-蘋果酸和芐胺反應(yīng)還原得到的(S) -N-芐基-3-羥基吡咯烷［(S) -6］酯化、成鹽合成了1 (Scheme 1)，總收率12．7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和ESI-MS確證。

Scheme 1

1　實驗部分

1．1儀器與試劑

RY-1型熔點儀(溫度未校正) ; WZZ 2B型自動旋光儀; Bruker AV-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片) ; Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀; 10-AP型高效液相色譜儀。

異丙醇，丙酮，乙酸乙酯，DMF，THF，二氯甲烷、二甲苯和乙腈，工業(yè)級;間硝基苯甲醛，灌南伊斯特化工有限公司;其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1．2合成

(1) 3的合成

在干燥反應(yīng)瓶中加入3-羥基丙腈58．5 g(824 mmol)和三乙胺2．0 g，攪拌下于80℃緩慢滴加雙乙烯酮79．5 g(946 mmol)，滴畢，于80℃反應(yīng)6 h。旋蒸除去低沸點物質(zhì)得紅棕色油狀液體3 79．2 g，收率62．0%;1H NMR δ: 2．29(s，3H)，2．71～2．77(t，J =6．3 Hz，2H)，3．54(s，2H)，4．33～4．38(t，J =2．8 Hz，2H)。

(2) 4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 20．1 g(130 mmol)，間硝基苯甲醛15．1 g(100 mmol)，催化劑四氫吡咯0．57 g和異丙醇150 mL，攪拌下于45℃反應(yīng)3 h。于55℃緩慢加入3-氨基巴豆酸甲酯14．0 g (122 mmol)，反應(yīng)0．5 h。冷卻至室溫，控制溫度(50℃)迅速減壓蒸餾除去溶劑，殘余物加丙酮100 mL，攪拌下于－8℃緩慢滴加10%氫氧化鈉溶液60 mL，滴畢，反應(yīng)1．5 h。減壓濃縮，殘余物加水80 mL，強力攪拌后過濾，濾液用乙酸乙酯(4×20 mL)洗滌，水層在冰浴冷卻下用濃鹽酸調(diào)至pH 6．0～6．5。過濾，濾餅用甲醇洗滌，干燥得淡黃色固體4 21．5 g，收率64．7% (56．3%［3］)，m．p．202℃～204℃(199℃～202℃［4］)，純度92．5%［HPLC歸一化法: SHIMADZU C18 ODS色譜柱(4．6 mm×150 mm，5 μm) ;流動相: V(pH 3．5磷酸溶液)∶V(甲醇) = 2∶3;檢測波長: 236 nm;柱溫: 25℃;流速: 1 mL·min－1，下同］;1H NMR δ: 2．29(s，6H)，3．56(s，3H)，5．01 (s，1H)，7．52～8．03 (m，4H)，8．99 (br s，1H)，11．90(s，1H)。

(3) (R) -(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4 5．0 g(15 mmol)，奎尼丁4．9 g(15 mmol)，DMF 24 mL和水15 mL，加熱攪拌使其完全溶解;于室溫靜置24 h。過濾，濾餅干燥得淡黃色固體，加入3%氫氧化鈉溶液10 mL，攪拌均勻得懸濁液，用二氯甲烷(3×30 mL)洗滌，水層用稀鹽酸調(diào)至pH 6．4。過濾，濾餅干燥得淡黃色固體(R) -4 2．0 g，收率40．6%，m．p．201℃～203℃，［α］2D5－23．5°(c 5 mg· mL－1，丙酮) (26%，200℃～201℃，－21．9°［9］)。

(4) (S) -5的合成

在反應(yīng)瓶中加入L-(－)蘋果酸13．1 g(100 mmol)，攪拌下升溫至110℃使其完全熔融;滴加芐胺10．2 g(100 mmol)，滴畢，于170℃～175℃帶水反應(yīng)2 h。加二甲苯150 mL，于185℃～190℃(浴溫)回流帶水反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，析出大量固體，過濾，濾餅用甲苯洗滌，干燥得類白色固體(S) -5 14．2 g，收率67．1%，m．p．110℃～111℃，［α］2D5－48．57°(c 10 mg·mL－1，甲醇) (－51．1°［4］) ;1H NMR δ: 2．45～2．47(m，1H)，3．02～3．11 (m，1H)，4．59～4．61(d，J = 5．7 Hz，1H)，4．55～4．58(s，2H)，6．14～6．17(br s，1H)，7．25～7．36(m，5H)。

(5) (S) -6的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 5．0 g(24 mmol)和無水THF 130 mL，冰浴冷卻，攪拌下于10℃～20℃緩慢加入四氫鋰鋁2．8 g(72 mmol)，加畢，于65℃反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，于＜10℃(內(nèi)溫)依次緩慢滴加純凈水(2．8 mL)，15%氫氧化鈉溶液(2．8 mL)和純凈水(8．4 mL)。過濾，濾餅用乙酸乙酯(3×30 mL)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯(20 mL)溶解，用飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌，10%鹽酸水溶液(3×30 mL)萃取，水層用15%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH約9，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體(S) -6 3．5 g，收率87．5%，純度95．5%，［α］2D5－2．92°(c 30 mg·mL－1，甲醇) (收率76%，－3．10°［4］) ;1H NMR δ: 1．13～1．21(m，1H)，1．46～1．52(m，1H)，1．90～2．20(m，2H)，2．23～2．29(m，1H)，2．31～2．39(m，1H)，3．96(m，1H)，4．15(s，2H)，5．72～5．73 (br s，1H)，7．43～7．58(m，5H)。

將(S) -6 3．5 g用15 mL乙酸乙酯溶解;通入氯化氫氣體，析出白色固體。過濾，濾餅干燥得(S) -6·HCl。

(6) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入(R) -4 3．3 g(10 mmol)和無水二氯甲烷15 mL，攪拌使其呈懸浮液。加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCl) 1．9 g和1-羥基苯并三唑(HOBt) 0．1 g，于室溫反應(yīng)0．5 h。加入(S) -6·HCl 1．8 g(10 mmol)，反應(yīng)24 h。加入二氯甲烷10 mL，用純凈水(2×15 mL)洗滌后減壓蒸除溶劑得淡黃色固體1 3．9 g。用乙腈(約15 mL)溶解，通入氯化氫氣體攪拌反應(yīng)1 h。置冰箱中過夜，過濾，濾餅干燥得淡黃色晶體1 4．1 g，收率77．8%，m．p．223℃～226℃，［α］2D5+115°(c 10 mg·mL－1，甲醇) (226℃～228℃，+ 116．4°［5］) ;1H NMR δ: 1．48～2．72(m，6H)，2．26(s，3H)，2．28(s，3H)，3．54 (s，3H)，4．44 (s，2H)，4．94 (s，1H)，5．09(m，1H)，7．3～8．02(m，9H)，9．08 (s，1H) ; IR ν: 3 342，3 079，2 964，2 902，2 797，1 700，1 619，1 528，1 490，1 381，1 349，1 261，1 097，1 018，864，800，741，700，662 cm－1; ESI-MS: 492．2{［M + H］+}。

2　結(jié)果與討論

(1)在Scheme 1路線中，合成關(guān)鍵中間體(R) -4時，可選擇性水解，操作簡便，反應(yīng)完全，與路線一相比，雙水解雜質(zhì)大大減小。文獻［3］方法合成(R) -4時，需要經(jīng)過縮合、環(huán)合和水解3步反應(yīng)。本文改進為一鍋煮反應(yīng)，減少操作;并改用四氫吡咯為催化劑，反應(yīng)時間從19 h縮短至5 h，收率由56．3%提高至64．7%，無需復(fù)雜的柱層析純化，純度即達92．5%，可直接用于下一步反應(yīng)。

(2)在合成(R) -4時，文獻［9］方法使用辛可尼丁拆分劑。本文改用奎尼丁為拆分劑，并參考文獻［10］方法調(diào)整溶劑比例，(R) -4直接析出，過濾后游離即可得到(R) -4。

(3)文獻［5］方法在(S) -5與(S) -6·HCl酯化時，采用二氯亞砜為?；瘎┻M行縮合，反應(yīng)副產(chǎn)物多，反應(yīng)條件苛刻，過程不易控制。文獻［3］方法對此進行改進，改為五氯化磷，但對環(huán)境污染大，操作不易。而本文采用EDCl和HOBt為縮合劑，于室溫反應(yīng)，具有反應(yīng)操作簡單，條件溫和，且直接成鹽合成1，收率從65．6%提高到77．8%，且無需柱色譜分離。此步酯化反應(yīng)方法未見文獻報道。

(4)將文獻［4］方法合成(S) -5時，所用溶劑為甲苯。本文改用二甲苯為溶劑，產(chǎn)品純度高，無需進一步重結(jié)晶，即可用于后續(xù)反應(yīng)。

(5)將文獻［11］方法在合成(S) -6時，后處理中增加酸洗，堿洗的過程，產(chǎn)品純度由89%提高至95%以上。本文進一步將其制成鹽酸鹽得固體，利于長期保存，有利于工業(yè)化生產(chǎn)貯藏。

Scheme 1路線具有成本低、污染小、安全性高、收率高等優(yōu)點。

參考文獻

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·制藥技術(shù)·

Process Improvement on the Synthesis of Barnidipine Hydrochloride

ZHOU Meng-yue1，JIANG Chuan-liang2，CHEN Guo-hua1
(1．Department of Medicinal Chemistry，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China; 2．Nanjing Tianhai Pharmaceutical Technology Co．，Ltd，Nanjing 210048，China)

Abstract:A key intermediate，2，6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl) -1，4-dihydropyridine-3-carboxylic acid-5-carboxylate(4)，was prepared by reaction of 3-hydroxy-propionitril with diketene，then reacted with m-nitrobenzaldehyde and methyl 3-aminocrotonate．(R) -4 was obtained by resolution of 4 using quinidine as the resolution agent．Barnidipine hydrochloride in total yield of 12．7% was synthesized by esterification of (R) -4 with (S) -N-benzyl-3-hydroxy-pyrrolidine，then salifying．The structure was confirmed by1H NMR，IR and ESI-MS．

Keywords:Barnidipine hydrochloride; 1，4-dihydropyridine; drug synthesis; process improvement

作者簡介:周夢月(1990－)，女，漢族，江蘇南京人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail: xiahua680712@163．com

*收稿日期:2015-01-10;

修訂日期:2015-04-20

中圖分類號:R914．5; O621．3

文獻標(biāo)識碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0653

通信聯(lián)系人:陳國華，副研究員，Tel．025-83241246，E-mail: cgh63@163．com