復(fù)方丹參方及其部分單體成分抗動(dòng)脈硬化的研究進(jìn)展*

趙恒懿 齊冬梅 李運(yùn)倫

復(fù)方丹參方由丹參、三七和冰片組成，具有活血化瘀、通脈止痛的作用，丹參為君，三七為臣，冰片為佐使藥。臨床廣泛應(yīng)用于治療冠心病、心絞痛等。經(jīng)現(xiàn)代各研究發(fā)現(xiàn)，該方及其部分單體成分均具有不同程度的防治動(dòng)脈粥樣硬化作用?，F(xiàn)就該方與其單體成分—丹參酮ⅡA、丹酚酸B、原兒茶醛、丹參素、三七總皂甙、三七皂甙R1、人參皂甙Rg1等組分抗動(dòng)脈硬化作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 復(fù)方丹參方

高血脂癥是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一，而具有調(diào)節(jié)血脂的藥物能有效地減緩AS的發(fā)生和發(fā)展。復(fù)方丹參滴丸具有明顯的降血脂和改善血液流變的作用[1]，能顯著降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜的厚度及其比率[2]。血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)因素，而改善血管內(nèi)皮功能是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要步驟。復(fù)方丹參滴丸可保護(hù)血管內(nèi)皮功能[3]，能夠升高冠心病患者血漿NO、降低血漿ET-1[4]。

有關(guān)其作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病者可溶性細(xì)胞間黏附分子-I（slCAM-I）濃度顯著提高，提示slCAM-I與AS密切相關(guān)[5]，單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附在AS的形成過程中起重要作用。復(fù)方丹參滴丸可以抑制黏附因子的表達(dá)，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[6]；血管平滑肌細(xì)胞增殖可以產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致纖維組織增生，最終形成斑塊或血栓是動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)機(jī)制，而血管平滑肌細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的最主要的細(xì)胞成分。其有效成分中的丹參素和丹參酮是良好的自由基清除劑，其中丹參素清除O2的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過超氧化物歧化酶，丹參素還可防止LDL的氧化[7]，亦可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9的分泌和升高周期素依賴激酶抑制因子的水平進(jìn)而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移[8]。

2 復(fù)方丹參方單體成分

丹參又名赤參、紫丹參、紅根等。為雙子葉植物唇形科，干燥根及根莖。味苦，微溫。入心、肝經(jīng)。功效：活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，清心除煩，養(yǎng)血安神?！侗窘?jīng)》曰：“主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚；破癥除瘕，止煩滿，益氣?！逼渲饕行误w成分有：丹參酮ⅡA、丹酚酸B、丹參素等。三七又名田七，為傘形目五加科植物。味甘，微苦，性溫。歸肝、胃、心、肺、大腸經(jīng)。以其根部作為藥用部分，具有散瘀止血，消腫定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌仆腫痛?！侗静菥V目》云：“三七止血，散血，定痛。”其主要有效單體成分有：三七總皂苷、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1等。冰片，又名龍腦、龍腦香、腦子、冰片、片腦、冰片腦、梅花腦、天然冰片、老梅片、梅片。本品為從龍腦香的樹脂和揮發(fā)油中取得的結(jié)晶，是近乎純粹的右旋龍腦。味辛，性苦、涼，入心、肺、脾經(jīng)。通諸竅，散郁火，去翳明目，消腫止痛。治中風(fēng)口噤，熱病神昏，驚癇痰迷，氣閉耳聾，喉痹，口瘡，中耳炎，癰腫，痔瘡，目亦翳膜，蟯蟲病?！侗静菥V目》記載冰片具有“通諸竅”、“散郁火”、“芬香走竄，引藥上行”之功效。

2.1 丹參酮ⅡA 丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA）是丹參中活性較強(qiáng)的成分，可直接保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量并改善其功能，從而具有促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)和冠脈側(cè)支循環(huán)的形成[9]。關(guān)于其作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能下調(diào)培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子VCAM-1和細(xì)胞間黏附分子ICAM-1表達(dá)[10]，阻滯血管平滑肌細(xì)胞VSMC通過細(xì)胞周期的限制點(diǎn)，使其停滯于G0/G1期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及影響細(xì)胞骨架微絲結(jié)構(gòu)等[11]，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。另高劑量丹參酮ⅡA能夠顯著抑制細(xì)胞上清液中淋巴細(xì)胞刺激因子IL-1β的表達(dá)[12]，亦可干預(yù)脂多糖激活炎癥信號通道中相關(guān)環(huán)節(jié)，抑制蛋白IκB與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB靶分子的高效表達(dá)[13]，從而通過抑制AS時(shí)炎癥介質(zhì)的表達(dá)達(dá)到防治AS的目的。

2.2 丹參素 丹參素（Salvianic acid）是丹參的重要有效組分，不但能增加內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）的數(shù)量，改善EPC的增殖、遷移、粘附能力，從而促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)及血管新生[14]，而且可通過抑制血管平滑肌受損后血小板源性生長因子-BB mRNA表達(dá)，拮抗血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡血管平滑肌細(xì)胞的進(jìn)一步凋亡[15]，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。

2.3 丹酚酸B 丹酚酸B（Salvianolic acid B）又稱丹參酸B、丹參酚酸B、丹酚酸乙，是由3分子的丹參素和1分子的咖啡酸縮合形成的，是目前研究較多的丹酚酸之一。丹酚酸B具有較高的清除自由基活性，可提高血清超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛的含量，而丙二醛是氧自由基攻擊不飽和脂肪酸產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物之一[16]，并其能減輕腫瘤壞死因子TNF-α對心肌細(xì)胞的損傷，提高細(xì)胞活力，顯著降低乳酸脫氫酶（LDH）的釋放[17]，從而減輕脂質(zhì)過氧化物引起的心肌細(xì)胞損傷。

2.4 三七總皂苷（Total Panax Notoginseng Saponins，TPNS） 三七的水溶性成分有三七皂苷A、三七皂苷B、多糖、氨基酸、蛋白質(zhì)、寡肽和無機(jī)物等，其中三七總皂苷的研究較多。三七總皂苷可抑制血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs的表達(dá)，保護(hù)纖維帽，防止斑塊破裂，促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定[18]。亦可降低高黏血癥患者P選擇素的表達(dá)，而P選擇素（P-selectin，PS）是AS發(fā)生中的單核細(xì)胞黏附與遷移的必須條件，提示三七總苷具有顯著降低血小板表面活性、抑制血小板-白細(xì)胞的黏附和聚集、抗血栓形成等作用[19]。

2.5 人參皂苷Rg1、三七皂苷R1 關(guān)于人參皂苷Rg1的研究表明人參皂苷Rg1能抑制氧化修飾低密度脂蛋白o(hù)x-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[20]，而ox-LDL具有高度細(xì)胞毒性，損傷內(nèi)皮細(xì)胞EC，使EC生成一氧化氮合成酶NOS減少，分泌一氧化氮量絕對減少，導(dǎo)致血管收縮。三七皂苷R1為三七中有效成分，能顯著改善微循環(huán)并適度延長凝血時(shí)間[21]；可通過恢復(fù)t—PA/PAI、NO/ET的比例和平衡來拮抗血小板的黏附、聚集和血栓形成，保護(hù)動(dòng)脈壁[22]。

3 復(fù)方丹參方中各藥配伍的現(xiàn)代研究

研究表明，丹參與三七以一定的比例配伍并且采用合煎的方法能夠增加丹參成分的溶出率[23]。使藥冰片可提高君藥丹參中丹參素的生物利用度，減慢代謝，促進(jìn)血腦屏障對丹參素的通透性[24]。冰片亦可促進(jìn)三七皂苷R1的吸收，延長其消除，提高其生物利用度，且可有效地減小三七皂苷R1所引起的毒副作用[25]，由此看來中醫(yī)藥中講究的配伍規(guī)律是有其內(nèi)在的科學(xué)道理的，復(fù)方丹參方中丹參與三七的作用并不是各味單方的簡單加和，各組分之間相互作用可能產(chǎn)生新物質(zhì)或增強(qiáng)某些組分的溶出，從而增加藥物的療效，亦可能抑制某些有害成分的溶出而減小藥物的毒性和副作用[26]。

綜上所述，復(fù)方丹參方及其部分單體成分治療動(dòng)脈硬化的的作用機(jī)制，多與抑制動(dòng)脈硬化炎癥反應(yīng)、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移、降低血小板表面活性、抑制血小板-白細(xì)胞的黏附和聚集等有關(guān)，且不同藥物組分之間的配伍可達(dá)到增效減毒的效果，具體說來，丹參酮ⅡA、丹酚酸B等丹參成分，作用主要是保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制平滑肌細(xì)胞增殖與遷移等，主要是對血管本身起作用；三七皂苷類成分（三七總皂苷、人參皂苷Rgl等）作用是抗血小板聚集、減輕代謝產(chǎn)物對細(xì)胞內(nèi)皮的損害等，主要是對血管外的因素起作用，而冰片可增加上述物質(zhì)的溶出，做到增效減毒。故縱觀全方，丹參活血定痛，三七補(bǔ)益氣血，冰片引經(jīng)報(bào)使，有標(biāo)有本，組方嚴(yán)謹(jǐn)精當(dāng)，實(shí)為標(biāo)本同治之典范。

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