阿戈美拉汀治療抑郁癥臨床療效與安全性的循證證據(jù)

劉曉華江開達(dá)

·綜 述·

阿戈美拉汀治療抑郁癥臨床療效與安全性的循證證據(jù)

劉曉華*江開達(dá)*

阿戈美拉汀 抑郁癥 晝夜節(jié)律

既往50余年來，抑郁癥的藥物治療主要以單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)為靶點(diǎn)，這類抗抑郁藥具有肯定的臨床療效，但也有無法回避的局限性，如起效較慢，破壞睡眠結(jié)構(gòu)、擾亂生物節(jié)律，引起體重增加、性功能異常等，阻礙了患者的長期治療[1-2]。生物節(jié)律紊亂是許多精神疾病的主要危險因素之一，可導(dǎo)致抑郁心境、日間疲乏、注意力集中困難、肌肉骨骼疼痛等癥狀。因此，晝夜節(jié)律功能的恢復(fù)逐漸成為抗抑郁治療有效的一個標(biāo)志，反之則可能高度預(yù)示著癥狀持續(xù)存在或早期復(fù)燃/復(fù)發(fā)[1]。阿戈美拉?。╝gomelatine，AGM）是第一個針對生物節(jié)律紊亂同時兼有非單胺能機(jī)制的抗抑郁藥[1-2]。本文將著重對AGM臨床應(yīng)用的循證資料作一綜述。

1 抑郁癥與晝夜節(jié)律

早在1989年，Souêtre等[3]就提出抑郁癥患者存在晝夜節(jié)律功能紊亂。這種紊亂主要表現(xiàn)在[1,4-5]：①情緒、行為——某些抑郁癥患者的反復(fù)發(fā)作具有周期性，心境低落存在晨重夜輕的節(jié)律改變，日間疲乏，主觀能量（subjective energy）、情緒和警覺性的高峰發(fā)生鈍化或逆轉(zhuǎn)；②睡—醒周期——50%～90%的抑郁癥患者存在睡眠障礙，包括難以入睡、覺醒次數(shù)多及早醒，同時也有睡眠結(jié)構(gòu)的改變，如睡眠連續(xù)性和持續(xù)性破壞，慢波睡眠（slow-wave sleep，SWS）減少，快眼動（rapid eye movement，REM）睡眠的潛伏期縮短，REM睡眠比例增加，第一個REM期延長，總REM睡眠增加和REM期眼球運(yùn)動增加等；③核心體溫——健康人的核心體溫在夜晚逐漸達(dá)到峰值，在夜晚的最后1/3段即凌晨降至最低，而抑郁癥患者的夜間核心體溫可能出現(xiàn)升高，但波動幅度減小，有時24 h核心體溫變化存在時相提前的現(xiàn)象；④皮質(zhì)醇分泌——健康人皮質(zhì)醇分泌遵循生物節(jié)律，一般在早晨最高，之后進(jìn)行性下降，晚上入睡后降至最低，而抑郁癥患者的總體皮質(zhì)醇分泌增多，第一個峰值提早出現(xiàn)，整體時相提前，晝夜變化的幅度降低；⑤褪黑激素分泌——褪黑激素作為開啟“睡眠之門”的扳機(jī)，是晝夜節(jié)律的重要調(diào)節(jié)遞質(zhì)，同時調(diào)節(jié)核心體溫、警覺性、行為能力等，有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的褪黑激素水平降低，晝夜節(jié)律的時相提前。

2 AGM的作用機(jī)制

AGM是第一個針對生物節(jié)律紊亂的抗抑郁藥，是褪黑激素受體（melatonin receptor，MT）1和2的激動劑及5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2C受體拮抗劑，對5-HT1A和5-HT2B受體也具有一定親和力。通過對MT1/MT2和5-HT2C受體的互補(bǔ)和協(xié)同作用，重新同步化晝夜節(jié)律，增強(qiáng)向額葉皮層的多巴胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生等，在細(xì)胞水平上針對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制改善抑郁、焦慮、睡眠和性功能癥狀[6-7]。因此，AGM與現(xiàn)有其他抗抑郁藥的最大區(qū)別在于它與MT受體具有高親和力，通過完全激動MT1和MT2以抑制視交叉上核（suprachi?asmatic nucleus，SCN）的活動，產(chǎn)生降低體溫、增加總睡眠時間、減少覺醒、提前時相等臨床效應(yīng)。

3 AGM臨床應(yīng)用的循證證據(jù)

表1 AGM與安慰劑和/或活性對照藥物的療效與可接受性或安全性的系統(tǒng)綜述匯總

近年來有5篇系統(tǒng)綜述概述AGM與安慰劑及其他抗抑郁藥包括選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective sero?tonin reuptake inhibitor，SSRI）和5-HT與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin and norepinephrine reuptake inhibi?tor，SNRI）的療效與安全性比較，見表1。Singh等[8]首先在2011年對9項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析[9-17]，共納入3943例中重度抑郁患者，平均發(fā)作2.20～6.08次，平均病程2.5～5.0年，5項(xiàng)研究[10-14]比較AGM（1274例）與安慰劑（689例），5項(xiàng)[9,14-17]比較AGM（834例）與其他抗抑郁藥（864例），其中有1項(xiàng)研究[14]同時比較安慰劑和其他抗抑郁藥。分析發(fā)現(xiàn)，AGM的療效顯著優(yōu)于安慰劑及其他抗抑郁藥，但剔除1項(xiàng)研究[9]后，AGM與安慰劑之間差異的統(tǒng)計學(xué)意義減小甚至消失，AGM與其他抗抑郁藥之間差異的統(tǒng)計學(xué)意義消失[8]。該研究表明，AGM與安慰劑相比的療效優(yōu)勢在發(fā)作次數(shù)多、病程短的年輕患者中更為明顯，而與其他抗抑郁藥相比這種優(yōu)勢不明顯。AGM藥物相關(guān)的總體脫落率和不良事件發(fā)生率與安慰劑及其他抗抑郁藥無統(tǒng)計學(xué)差異[8]。2013年，Koesters等[18]再次對13項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，其中6項(xiàng)研究已發(fā)表（短期研究5項(xiàng)[9-13]，長期研究1項(xiàng)[19]），共納入4300例中重度抑郁患者，除1項(xiàng)研究的患者年齡為60歲以上外，其他均為18歲或19歲以上成人。結(jié)果提示，AGM的有效率顯著優(yōu)于安慰劑，而痊愈率與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)差異，急性期總體療效顯著優(yōu)于安慰劑；復(fù)發(fā)預(yù)防效果與安慰劑無統(tǒng)計學(xué)差異；AGM與安慰劑之間可接受性無統(tǒng)計學(xué)差異[18]。由于該Meta分析納入的文獻(xiàn)存在明顯的發(fā)表偏倚，作者認(rèn)為AGM的臨床價值仍有待驗(yàn)證。Kasper等[20]分析6項(xiàng)活性藥物為對照的研究（已發(fā)表5項(xiàng)[14,16-17,21-22]），共納入2034例門診患者，平均年齡（47.6±14.9）歲，73%為女性，平均病程（4.3±4.7）月，均為中、重度抑郁發(fā)作患者，其中重度患者共1590例，使用AGM治療者793例，使用SSRI/SNRI者797例。結(jié)果顯示，AGM的臨床療效與安全性較SSRIs/SNRI更優(yōu)，提示AGM具有一定的臨床應(yīng)用價值，且適用于較廣的患者人群，可作為抑郁癥的一線治療藥物[20]。Demyttenaere等[23]更關(guān)注AGM與其他抗抑郁藥治療中重度抑郁的長期療效與安全性，該文對4項(xiàng)研究[14,17,21-22]進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，AGM的有效率與痊愈率均高于SSRI，有些具有統(tǒng)計學(xué)意義，有些未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義，AGM與SSRI的安全性無統(tǒng)計學(xué)差異[23]。因此從臨床視角看，AGM至少與SSRIs同樣有效。Cochrane數(shù)據(jù)庫最新刊出Guaiana等[24]的Meta分析，該文囊括13項(xiàng)研究（已發(fā)表9項(xiàng)[9,14-17,21,25-27]）的4495例受試者，除2項(xiàng)的研究患者年齡為70歲以上外，11項(xiàng)研究為18～65歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AGM的有效率及痊愈率與SSRIs、SNRI相當(dāng)，而耐受性優(yōu)于文拉法辛，與SSRIs相當(dāng)。但該文作者認(rèn)為其納入的部分研究存在方法學(xué)缺陷，可能存在發(fā)表等偏倚，因此研究結(jié)論是否適用于初級保健機(jī)構(gòu)的患者人群仍需驗(yàn)證。

續(xù)表1

3.1 療效

3.1.1 與安慰劑比較 Singh等[8]發(fā)現(xiàn)，AGM與安慰劑相比的總體標(biāo)準(zhǔn)化均值差（standardized mean difference，SMD）為-0.26（P=3.48×10-11），其中SMD為負(fù)值表明AGM效果更優(yōu)；而AGM 1.0限定日劑量（defined daily dose，DDD）（1.0 DDD=25 mg）、1.5 DDD和2.0 DDD的療效均優(yōu)于安慰劑組，SMD分別為-0.23、-0.41和-0.26（均P＜0.05），其中1.5 DDD（即37.5 mg）差異的P值僅為1.92×10-5。而在Koesters等[18]的研究中，從主要指標(biāo)漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）來看，9項(xiàng)對于抑郁癥急性期的研究（2947例患者）中，AGM的療效優(yōu)于安慰劑，HAMD評分的平均差異為-1.51；而已發(fā)表研究與未發(fā)表研究的HAMD評分顯示出-1.39的差異（平均差異為-2.12和-0.73）。從次要指標(biāo)來看，10項(xiàng)急性期研究（3295例患者）中AGM的有效率亦顯著優(yōu)于安慰劑，但7項(xiàng)研究（2346例患者）中AGM的痊愈率與安慰劑無統(tǒng)計學(xué)差異。作者還重點(diǎn)比較了AGM對抑郁癥狀的療效，發(fā)現(xiàn)在10項(xiàng)急性期研究（2896例患者）中，AGM的療效也優(yōu)于安慰劑，SMD為-0.18。由于陰性結(jié)果的研究均未被發(fā)表，表明目前已報道的研究結(jié)論存在明顯發(fā)表偏倚，這提示我們應(yīng)該以質(zhì)疑的態(tài)度看待這些研究的臨床意義。而且AGM的療效很可能源于其對睡眠癥狀的調(diào)節(jié)機(jī)制，而非真正的抗抑郁作用。事實(shí)上，Singh等[8]的分析雖然對AGM的療效給予了肯定，但他們對這一結(jié)果的臨床價值亦有所疑問。

3.1.2 與其他抗抑郁藥比較 關(guān)于AGM與其他抗抑郁藥孰優(yōu)孰劣，5篇Meta分析的結(jié)果不盡一致。將其他抗抑郁藥（包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和文拉法辛）視為一個整體來看，≥1.0 DDD（即25 mg）的AGM療效更優(yōu)（SMD=-0.11，P=0.02）[8]。Kasper等[20]分析發(fā)現(xiàn)，治療后AGM組患者與SSRI/SNRI組相比，HAMD減分更為顯著，組間差異值[標(biāo)準(zhǔn)誤]（E[SE]）為0.86[0.35]（P=0.013），兩組HAMD和臨床大體印象量表（clinical global impression rating scale，CGI）評估的有效率均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；在重度抑郁患者中也得到相似的結(jié)果。Demyttenaere等[23]的研究則顯示，治療24周末AGM組與SSRI組相比HAMD評分更低，進(jìn)入療效全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）的抑郁及重度抑郁患者的總體差異估值（the overall estimate of the differ?ence）分別為（1.08±0.44）和（1.01±0.50），兩者均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；AGM的有效率較SSRI更高，抑郁及重度抑郁患者的總體差異估值分別為（5.09%±2.36%）和（5.11%± 2.59%），兩者均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；AGM的痊愈率亦高于SSRI，但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義，分別為（4.12%±2.79%）（P= 0.139）和（2.29%±3.07%）（P=0.445）。Cochrane數(shù)據(jù)庫的研究則提示AGM的有效率及痊愈率與SSRIs、SNRI相當(dāng)[24]，體現(xiàn)在：①從治療有效的患者例數(shù)來看，AGM與SSRIs（RR=1.01，P=0.75）、SNRI文拉法辛（RR=1.06，P=0.16）的療效相當(dāng)；②從達(dá)到痊愈的患者例數(shù)來看，AGM的療效與SSRIs（RR=0.83，P=0.07）、文拉法辛（RR=1.08，P=0.26）相當(dāng)。有些研究著重觀察AGM的起效時間，以及對睡眠癥狀的改善情況等。如L?o等[9]發(fā)現(xiàn)AGM在2周內(nèi)即可起效。與文拉法辛相比，更多患者在治療第1周即獲得幸福感，主觀感覺入睡時間和睡眠質(zhì)量有明顯改善，且這種優(yōu)勢一直持續(xù)至6周研究結(jié)束時[16-17]。同樣，AGM與舍曲林相比，對睡眠和日間功能的改善作用出現(xiàn)得更早[15]。因此AGM的療效可能與其在早期即能更好地改善日間功能和睡眠有關(guān)[28]。Quera-Salva等[21]還比較了使用AGM與艾司西酞普蘭患者的多導(dǎo)睡眠圖（polysomnogram，PSG），發(fā)現(xiàn)自第2周起，AGM即可縮短睡眠潛伏期、維持睡眠循環(huán)次數(shù)，相反艾司西酞普蘭會延長REM潛伏期、減少睡眠循環(huán)次數(shù)，因此AGM能更好地改善患者的晨起狀態(tài)，減少日間嗜睡，有力地證明了AGM在睡眠改善方面的突出優(yōu)勢。

綜上所述，這些研究至少提示，從臨床視角出發(fā)，AGM與SSRIs、SNRIs同樣有效。當(dāng)然，由于AGM剛剛上市不久，其臨床應(yīng)用價值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 安全性AGM總體安全性較好，可引起單純、可逆性的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）升高，對腎功能、心電圖等未見有臨床意義的影響，對性功能影響較小，不引起體重改變，幾乎無撤藥綜合征[6,28-29]。

3.2.1 與安慰劑比較 2008年歐洲藥品管理局發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，短期應(yīng)用AGM時，不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑的有頭暈（5.5%vs.3.1%）、感覺異常（0.9%vs.0.1%）和視物模糊（0.6%vs.0.0%）；長期應(yīng)用則有失眠（2.5%vs.0.7%）和鼻竇炎（1.4%vs.0.0%）[30]。Singh等[8]發(fā)現(xiàn)，AGM組與安慰劑組的總體脫落率（25%vs.27%）及不良事件發(fā)生率（66%vs.62%）的危險度差值（risk difference，RD）分別為-0.003及0.004，兩者均不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Koesters等[18]的分析也得到類似結(jié)論，AGM（1782例）與安慰劑（1313例）的可接受性、不良事件所致的停藥率、報告不良事件的患者比例均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

3.2.2 與其他抗抑郁藥比較 AGM與其他抗抑郁藥相比，總體脫落率（30%vs.42%，RD=-0.122，P=0.072）、不良事件發(fā)生率（48%vs.54%，RD=-0.740，P=0.056）無統(tǒng)計學(xué)差異[8]。Demyttenaere等[23]發(fā)現(xiàn)，SSRIs引起的精神科不良事件比AGM更常見（13.1%vs.7.6%，P=0.001），而AGM與SSRIs相比，報告至少一種治療相關(guān)不良事件的患者比例（65.9% vs.67.4%）、因至少一種治療相關(guān)不良事件而停藥的患者比例（6.6%vs.9.4%，P=0.065），以及主動報告治療所致性功能障礙（treatment-emergent sexual dysfunction，TESD）的患者比例（1.3%vs.2.9%，P=0.050）均相近，體重增加、肝酶水平升高、自殺和自傷行為的發(fā)生比例均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

Kasper等[20]發(fā)現(xiàn)，AGM與SSRIs/SNRI相比，不良事件發(fā)生數(shù)更少（62.9%vs.65.1%），因不良事件所致的脫落率更低（6.9%vs.10.7%），整個研究期內(nèi)因不良事件所致的累積脫落率更低，而兩組治療第1周因不良事件所致停藥的累積發(fā)生率和出現(xiàn)胃腸道癥狀的累積發(fā)生率差異則均達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。而Guaiana等[24]認(rèn)為AGM的總體可接受性與SSRIs相當(dāng)而優(yōu)于文拉法辛，總體耐受性優(yōu)于SSRIs而與文拉法辛相當(dāng)，但眩暈的發(fā)生率AGM低于文拉法辛（P=0.007）。

Gahr等[30]對德國聯(lián)邦藥品和醫(yī)療器械機(jī)構(gòu)（German Federal Institute for Drugs and Medical Devices，BfArM）藥物警戒處（pharmacovigilance institution）數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)AGM相關(guān)肝臟不良事件的50例患者臨床特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡＞50歲、女性、日劑量為50 mg、同時服用多種藥物、有心血管風(fēng)險因素如高血壓和超重者是高危人群。肝臟不良事件以無癥狀性肝酶升高最常見（占79%），且主要為γ-GT、ALT和AST水平均升高，9%的患者出現(xiàn)伴有癥狀的肝酶升高，1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性肝炎進(jìn)而繼發(fā)凝血功能障礙，出現(xiàn)的平均時間為治療（8.4±13.2）周，90%的患者停藥后可好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。

有研究發(fā)現(xiàn)接受12周文拉法辛治療的患者報告性功能下降的比例是接受AGM治療者的2倍（15.2%vs.8.2%，P＜0.0001）；而在男性健康志愿者中，服用AGM或安慰劑8周后TESD的發(fā)生率均低于帕羅西?。≒＜0.001），中或重度TESD在AGM和帕羅西汀中的發(fā)生率分別為5%和62%[16]?？傮w而言，AGM與現(xiàn)有抗抑郁藥相比，對性功能的不良影響更小。

4 結(jié)束語

AGM是第一個以晝夜節(jié)律為主要治療靶點(diǎn)的新型抗抑郁藥，具有獨(dú)特的藥理特點(diǎn)和作用機(jī)制，主要通過對MT1/MT2和5-HT2C受體獨(dú)特的互補(bǔ)和協(xié)同作用，重塑正常的生物節(jié)律，在理論上能同時改善患者的抑郁、焦慮、認(rèn)知和睡眠障礙等生物學(xué)癥狀，有望給患者帶來不同的治療結(jié)局，提高患者的治療依從性和生活滿意度，促進(jìn)患者達(dá)到真正意義上的臨床治愈。而且，AGM的研發(fā)與上市也重新掀起研究者及臨床工作者們對抑郁癥病因機(jī)制的認(rèn)識和對抑郁癥藥物治療理念的轉(zhuǎn)變。

近年來，關(guān)于AGM療效與安全性的研究已有越來越多報道，并已有數(shù)篇Meta分析或系統(tǒng)綜述發(fā)表。多數(shù)研究支持AGM相對于安慰劑及其他抗抑郁藥的臨床療效優(yōu)勢，但也存在一些問題，如研究存在包括發(fā)表偏倚在內(nèi)的各種偏倚，研究結(jié)論可能難以推至一般醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)或一般患者人群等。事實(shí)上，近期發(fā)表的多項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入的臨床研究幾乎相同，可能反映出目前臨床試驗(yàn)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，AGM的臨床價值還有待于通過更廣泛深入的研究和臨床實(shí)踐才能得以挖掘。在安全性方面，目前研究結(jié)論較為一致，AGM短期與長期應(yīng)用的耐受性和可接受性良好，當(dāng)然在用藥過程中仍需關(guān)注其對肝功能的影響，定期監(jiān)測不良事件。

總之，相信隨著上市后的深入研究和臨床應(yīng)用，AGM的抗抑郁潛能將被更全面地闡明和理解，也希望該藥給抑郁癥患者的未來帶來一線曙光。

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2014-06-23）

A（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.05.013

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（上海 200030）

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