2014年全球新藥研發(fā)報告
——第一部分：新藥和生物藥品（Ⅰ）

Graul A I，Cruces E，Stringer M

·全球藥訊·
GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

2014年全球新藥研發(fā)報告
——第一部分：新藥和生物藥品（Ⅰ）

Graul A I，Cruces E，Stringer M

2014年的新藥批準(zhǔn)和上市年終報告顯示醫(yī)藥行業(yè)的活躍性持續(xù)保持在高位。截至2014年12月23日，共有55個新藥和生物制品首次上市。此外，29個重要的延伸性新藥（新處方、新復(fù)方或已上市藥物的新適應(yīng)證）也在2014年首次上市。在這些新上市的藥物中，最多的是抗感染藥物，有11個新藥和生物制品。它們大多用于多藥耐藥菌引發(fā)的感染或丙肝的治療。美國再一次成為這些新上市藥物最青睞的市場，該國是2014年半數(shù)以上新上市藥物的首選地區(qū)。不過，日本在2014年開發(fā)上市新藥的能力顯著增強，多年來首次超越歐盟。另一重要成果是：2014年上市的新藥和生物制品中有15個獲得罕見病用藥資格，5個獲得突破性治療藥物資格，還有3個獲得合格傳染病產(chǎn)品（QIDP)資格。另外，2014年還有19個產(chǎn)品首度獲批，將于2015年年初上市。

上市新藥；新藥批準(zhǔn)；延伸性新藥；首創(chuàng)藥物

2014年共有55個新藥和生物制品首次上市，這一數(shù)字僅比2013年（最近10年中上市藥物最多的年份）少1個（見表1)，其中8個是首創(chuàng)藥物，或是有新的或特殊作用機制的藥物。

2014年上市的新藥中，抗感染藥物數(shù)量最多，有11個新藥和生物制品；其次是8個溶瘤藥物和7個血液系統(tǒng)藥物（見表1）。

表1 2004-2014年上市新藥及生物制品（按治療作用分類）Table1 Drugs & biologics introductions by therapeutic category, 2004-2014

續(xù)表1

2014年度的新藥和延伸性藥物中，有15個獲得了罕見病用藥資格，表明這一年度在罕見病領(lǐng)域的研發(fā)投入保持在高位。另一批鼓舞人心的新開發(fā)藥物中，首獲美國FDA合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）資格的3個藥物獲批上市。

如圖1所示，美國再次成為新藥上市的最重要的市場，2014年全球超半數(shù)新藥在該國首次上市。2014年日本推出新藥的能力顯著增強，多年來在這一領(lǐng)域首次超越歐盟。

圖1 2014年上市新藥區(qū)域分布圖Figure 1 Distribution of new launches in 2014 by country

此外，29個重要的延伸性新藥（新適應(yīng)證、新處方或已上市藥物或生物制品新的聯(lián)合用藥）也在2014年投放市場，大多能解決之前未滿足的主要醫(yī)療需求。

除了這些新上市藥物的驕人成績外，還有19個產(chǎn)品在2014年首獲批準(zhǔn)，但截至2014年12月23日本文完稿時這些產(chǎn)品尚未投放市場。這一數(shù)字既包括新藥和生物制品，也包括重要的延伸性新藥。

本文編撰的信息和隨附表格來自公司通訊、湯森路透藥物新聞、湯森路透 IntegritySM數(shù)據(jù)庫和Cortellis數(shù)據(jù)庫。

1 鎮(zhèn)痛和麻醉用藥

長效阿片鎮(zhèn)痛藥重酒石酸氫可酮（ZohydroTMER；Zogenix，1）于2014年在美國首次上市，適用于嚴(yán)重到需要每日全天且長期使用阿片且替代治療效果不佳的疼痛治療。Zohydro ER 是不用對乙酰氨基酚制備的首個氫可酮緩釋制劑。對乙酰氨基酚藥物過量是美國急性肝功能衰竭的元兇之一，63%的對乙酰氨基酚意外過量是由使用Vicodin?等氫可酮-對乙酰氨基酚復(fù)方制劑所致。Zohydro采用的是 Alkermes公司專有的“球形口服藥物吸收系統(tǒng)（SODAS?）”給藥技術(shù)，該藥被定為“美國緝毒局 (DEA)”Ⅱ類藥物。

2 精神類藥物

非24小時睡醒周期障礙（亦稱之為自由運行晝夜節(jié)律睡眠障礙）是一種嚴(yán)重的慢性晝夜節(jié)律障礙綜合征，該病影響約50%全盲患者[1]。經(jīng)日照，當(dāng)全盲損傷同步出現(xiàn)時，內(nèi)源性的機體主時鐘會失準(zhǔn)，從而導(dǎo)致該疾病發(fā)生?；颊呖赡芡砩显馐苁叩耐纯?，白天又無法抵抗地想睡覺，美國約8萬人罹患該病。截至2014年，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何安全有效的藥物用于該病的治療。2014年4月，Vanda 公司宣布他司美瓊（Hetlioz?，2）（一種褪黑激素受體MT1和MT2激動劑，用于非24小時睡醒周期障礙的治療）在美國上市。

20世紀(jì)90年代首次發(fā)現(xiàn)的食欲素是一類下丘腦神經(jīng)肽，它們通過保持覺醒狀態(tài)來調(diào)節(jié)人的睡眠/覺醒周期，同時也參與食欲調(diào)節(jié)和體內(nèi)能量平衡。2014年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個食欲素受體拮抗劑——默克公司的suvorexant（Belsonta?），用于治療失眠（見圖2）。

圖2 食欲素受體拮抗作用機制Figure 2 Orexin receptor antagonism

Suvorexant 是針對很難入睡或很難保持較長睡眠時間的成人失眠癥患者。在臨床試驗中，從客觀的多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測和主觀的患者估計的睡眠潛伏期2個方面評估，suvorexant對睡眠潛伏期和睡眠持續(xù)期的療效均明顯優(yōu)于安慰劑，該藥將于2015年初上市。

3 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

2014年9月，衛(wèi)材株式會社獲得日本政府批準(zhǔn)鹽酸多奈哌齊（Aricept?）的新適應(yīng)證，治療路易體癡呆（DLB），這標(biāo)志著路易體癡呆這一遍布世界的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性癡呆癥的第二大主要誘因的治療藥物首度獲批。

批準(zhǔn)主要依據(jù)衛(wèi)材公司在日本該病患者中所開展的Ⅱ期臨床（試驗431）和Ⅲ期臨床（試驗341）數(shù)據(jù)。作為批準(zhǔn)的先決條件，衛(wèi)材公司為獲得長期用藥的數(shù)據(jù)將進(jìn)行一項觀察性試驗研究，并額外再做一次臨床試驗來確認(rèn)該藥療效。路易體癡呆、阿爾茨海默病和血管性癡呆是日本確診的三大癡呆病類型，其中，路易體癡呆占老年癡呆癥患者的4.3%（據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計）～41.4%（據(jù)尸檢統(tǒng)計）。多萘哌齊自1997年上市以來一直被用于阿爾茨海默病的治療。

Biogen Idec公司的聚乙烯乙二醇干擾素β-1a（PlegridyTM）是現(xiàn)有的免疫調(diào)節(jié)劑干擾素beta-1a 的聚乙二醇改性產(chǎn)物。它在治療多發(fā)性硬化癥時，不僅能減少重要的病情活動度指標(biāo)（如復(fù)發(fā)的次數(shù)和核磁共振腦部病變及殘疾進(jìn)展），還能降低給藥頻率。2014年7月，Plegridy在歐盟獲批，8月獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥成人患者的治療。第3季度，Plegridy即在其首要市場丹麥和德國上市。

4 呼吸系統(tǒng)藥物

超過1/3的日本人患有日本香柏花粉引起的季節(jié)性過敏性鼻炎[2]。2014年1月，日本藥政部門批準(zhǔn)了鳥居藥品株式會社的Cedartolen?（日本香柏花粉免疫制劑）。這種舌下服用的免疫制劑用于日本香柏花粉熱所致的過敏。其獲批基于在日本香柏花粉熱患者中進(jìn)行的一項Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)。該研究達(dá)到了其主要療效終點，表明Cedartolen?在治療結(jié)束時對減輕總體鼻腔癥狀及降低用藥評分明顯優(yōu)于安慰劑，具有統(tǒng)計學(xué)意義。該藥能夠在家使用，設(shè)計目的是取代皮下注射。該藥于2014年10月上市。

另一個舌下過敏原免疫制劑Ragwitek?（短豚草花粉提取物）于2014年首次在北美上市。它是由默克公司從丹麥制藥商ALK Abello公司獲得授權(quán)，用于18～65歲患有豚草引起的過敏性鼻炎（花粉熱）、有或無結(jié)膜炎的患者。該藥于2014年4月由FDA批準(zhǔn)，5月在美國和加拿大上市。

葛蘭素史克（GSK）的吸入性糖皮質(zhì)激素糠酸氟替卡松（ArnuityTMEllipta?）自2007年上市以來一直用于過敏性鼻炎的治療，2014年在美國首次獲批了一個新的適應(yīng)證——哮喘。具體地說，該藥是作為一種預(yù)防性療法，每日1次用于12歲及以上哮喘患者的維持治療。

勃林格英格翰與輝瑞公司合作推出的一種長效毒蕈堿M3受體拮抗劑——噻托溴銨（Spiriva?）于2014年9月在歐盟獲批了一個新的適應(yīng)證——用于成人哮喘患者的輔助維持性治療。確切地說就是用于那些正在服用吸入性皮質(zhì)激素和長效β2激動劑的患者，以及之前經(jīng)歷過1次或多次病情加重的哮喘患者。噻托溴銨作為慢性阻塞性肺病（COPD)治療藥物上市已有10年之久，2014年10月，該藥在英國上市用于新適應(yīng)證。

COPD是世界第三大死亡原因，僅次于缺血性心臟病和卒中[3]。2014年，隨著幾個新藥在世界幾大主要市場的批準(zhǔn)和上市，此類高流行性和高致死率的呼吸障礙患者對治療的愿景得到明顯提升。

葛蘭素史克的AnoroTM于2014年在美國上市，該藥是新型長效M3受體拮抗劑（LAMA）蕪地溴銨（umeclidinium bromide，3）和一種長效β2受體激動劑（LABA）維蘭特羅（vilanterol）的固定劑量復(fù)方藥物。AnoroTM將2個長效的支氣管擴張劑結(jié)合在一起裝進(jìn)同一個吸入器中用于COPD患者氣流阻塞的維持治療，是FDA批準(zhǔn)的首個每日1次的COPD治療藥物。

除了此復(fù)方制劑外，2014年4月，葛蘭素史克的蕪地溴銨（Incruse?）還作為一個單獨的藥物獲得了加拿大、美國和歐盟的批準(zhǔn)，10月在其首要市場英國上市。蕪地溴銨在英國是作為緩解COPD成年患者癥狀、維持治療的單一藥物。Anoro和Incruse均采用葛蘭素史克的專利產(chǎn)品ElliptaTM干粉吸入器給藥。

2014年11月，另一個LAMA/LABA固定劑量復(fù)方制劑——阿斯利康的阿地溴銨/富馬酸福莫特羅（Duaklir?Genuair?）首次獲得歐盟批準(zhǔn)，之后在英國上市。它用作一種維持性藥物，以減輕COPD成年患者的癥狀。2014年初，當(dāng)阿斯利康收購Almirall專有的呼吸系統(tǒng)業(yè)務(wù)時就將該產(chǎn)品劃入其產(chǎn)品管線。

2014年3月，勃林格殷格翰的長效β2受體激動劑鹽酸奧達(dá)特羅（Striverdi?，4）在丹麥和荷蘭首次上市，同時也將在2015年晚些時候投放美國市場。該藥用于包括慢性支氣管炎和肺氣腫在內(nèi)的COPD患者氣流阻塞的長期維持治療。奧達(dá)特羅每日1次，通過Respimat?軟霧吸入器給藥。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者肺纖維化損傷的標(biāo)志就是多個信號通路參與了異常的傷口愈合過程。Nintedanib（5）是用于IPF治療的新藥，酪氨酸激酶抑制劑同時靶向多個信號通路和受體（VEGFR，F(xiàn)GFR和PdDGFR）。來自為期52周的隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗INPULSIS-1和INPULSIS-2的數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，nintedanib顯著降低了特發(fā)性肺纖維化患者用力肺活量(FVC)調(diào)整的年變化速度（ iMPULSiS-1：-114.7 mL vs-239.9 mL；iMPULSiS-2：-113.6 mL vs 207.3 mL），這與疾病進(jìn)程減慢相一致。在INPULSIS-2（而非INPULSIS-1）試驗中，就急性加重時間的治療效果而言，nintedanib治療組更為顯著。2014年10月，勃林格英格翰的ninedanib（Ofev?）獲批上市，成為世界上第2個用于IPF治療的藥物。FDA曾給予該藥快速通道、優(yōu)先審評、罕見病用藥和突破性治療藥物資格。

5 心血管系統(tǒng)藥物

基于良好的療效和安全性目標(biāo)，“日本高血壓學(xué)會”治療指南向高血壓患者推薦血管緊張素受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑聯(lián)合治療。2014年日本上市了2種復(fù)方藥物，就是分別結(jié)合了一種血管緊張受體阻滯劑和一種鈣通道阻滯劑，即武田制藥的復(fù)方阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平（Zacras?）和味之素公司與日本持田藥業(yè)共同開發(fā)的復(fù)方纈沙坦/西尼地平（Atedio?）。

韓國大熊公司的Olostar是一個固定劑量的復(fù)方制劑，用于同時治療高血壓和血脂異常。該藥被韓國認(rèn)定為復(fù)雜的改良型藥品，包含血管緊張素受體阻滯劑奧美沙坦和HMG-CoA還原酶抑制劑羅蘇伐他汀2種藥物。該藥于2014年4月上市，由韓國大雄公司和第一三共制藥共同銷售。

2014年5月，高血脂治療藥物ω-3-羧酸（EpanovaTM）獲FDA批準(zhǔn)，輔助飲食治療，用于降低嚴(yán)重高三酰甘油血癥（三酰甘油酯水平不低于5 000 mg·L-1）成年患者的三酰甘油酯水平。該藥的獲批意味著EpanovaTM是FDA批準(zhǔn)的首個ω-3游離脂肪酸的處方藥。該藥最初由Omthera制藥公司開發(fā)，2013年阿斯利康收購Omthera制藥公司之后，很快完成了新藥申請。

2014年4月，美國聯(lián)合治療公司將前列腺素類似物二乙醇胺曲前列尼爾（OrenitramTM，6）投放市場，用于肺動脈高壓（PAH）患者（世界衛(wèi)生組織分類組1）的治療以提高其運動能力。雖然另一個口服的前列腺素藥物（beraprost）已在日本上市10年之久，Orenitram卻是FDA批準(zhǔn)的首個口服的前列腺素類似物。Orenitram含有與曲前列尼爾注射液（Remodulin?）和曲前列尼爾吸入溶液（Tyvaso?）相同的活性成分。

6 腎-泌尿系統(tǒng)藥物

高磷酸血癥是慢性腎?。–KD）患者的一種常見并發(fā)癥，可影響骨礦化。美國Keryx公司的磷酸鹽結(jié)合復(fù)方檸檬酸鐵（Riona?，7）于2014年首次在日本獲得批準(zhǔn)，由日本煙草公司和鳥居制藥公司負(fù)責(zé)在日本上市銷售。該藥用于慢性腎透析患者的高磷酸鹽血癥或不透析的患有高磷酸血癥的慢性腎病患者。檸檬酸鐵在胃腸道內(nèi)與磷酸鹽結(jié)合，通過抑制磷酸鹽吸收進(jìn)入體內(nèi)，降低血清磷水平。

另一個磷酸鹽結(jié)合劑是Vifor制藥公司的sucroferric oxyhydroxide（Velphoro?），2014年在美國上市，由費森尤斯公司銷售，用于為透析的CKD患者控制血磷水平。臨床研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理藥物碳酸司維拉姆相比，Velphoro?以較少的藥片數(shù)量，成功地控制了患者的高磷血癥癥狀。

7 血液系統(tǒng)藥物

默沙東的抗血小板制劑vorapaxar（ZontivityTM，8）是首創(chuàng)的蛋白酶激活受體1（PAR-1）拮抗劑，于2014年5月獲FDA批準(zhǔn)，用于諸如有心肌梗死史或外周動脈病變之類的卒中和心肌梗死高危患者二級預(yù)防。蛋白酶激活受體1是人血小板凝血酶的主要受體，凝血酶對血小板表面的G蛋白偶聯(lián)的受體蛋白酶激活受體1的作用是導(dǎo)致血小板活化（見圖3）。蛋白酶激活受體-1在血管內(nèi)皮和平滑肌中與凝血酶相互作用致有絲分裂，同時也被表達(dá)出來。ZontivityTM于2014年第3季度在美國上市，11月經(jīng)歐洲人用藥品委員會推薦獲歐盟批準(zhǔn)。

一種阿司匹林和蘭索拉唑的復(fù)方藥物Takelda?于2014年在日本獲批上市。該藥由日本武田公司開發(fā)，用于有胃潰瘍史或十二指腸潰瘍史的患者減輕血栓和栓塞風(fēng)險。低劑量阿司匹林本身就是有風(fēng)險因素的患者預(yù)防血栓的老藥，然而由于它能促進(jìn)前列腺素的分泌，從而導(dǎo)致患胃潰瘍的風(fēng)險加大。因此，保護(hù)胃黏膜的藥物如質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑常與阿司匹林一起合開處方可以降低潰瘍風(fēng)險。

再生障礙性貧血亦稱之為骨髓衰竭，骨髓不再產(chǎn)生足量的血液細(xì)胞，如紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板，是一種嚴(yán)重且罕見的血液系統(tǒng)疾病。再生障礙性貧血可能是先天遺傳也可以后天獲得，其主要特點就是對機體啟動的骨髓里的造血干細(xì)胞自身免疫。美國每年新診斷出約300～600例重癥再生障礙性貧血。治療手段包括輸血和輸血小板，免疫抑制療法和造血干細(xì)胞移植。2014年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)葛蘭素史克的艾曲波帕（eltrombopag，Promacta?）用于對免疫抑制療法反應(yīng)不足的重癥再生障礙性貧血患者的治療。艾曲波帕是一種可口服的血小板生成素受體激動劑，它通過刺激可生成血小板的骨髓細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)血細(xì)胞的生成。該藥自2008年上市以來一直用于特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP），獲得治療重癥再生障礙性貧血罕見病用藥和突破性療法藥物資格，并給予優(yōu)先審評。該藥于2014年9月上市。

圖3 蛋白酶激活受體1拮抗作用機制Figure 3 Protease-activated receptor-1 antagonism

血友病是由凝血因子部分缺失或完全減少導(dǎo)致的罕見血液病，造成凝血（止血）正常過程中出血控制能力受損。據(jù)世界血友病聯(lián)合會統(tǒng)計，全球約有167 000名患者，其中75%左右來自凝血因子替代藥物可及性很差的發(fā)展中國家。2014年是血友病治療藥物空前繁榮的一年，涌現(xiàn)了大批新藥。

Turoctocog alfa (NovoEight?)是諾和諾德公司的一款重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品，繼2013年底獲得歐盟批準(zhǔn)后，于2014年1月在德國首次上市。歐洲藥品管理局人用藥品委員認(rèn)為其在控制和預(yù)防出血發(fā)作頻率上與其他凝血因子Ⅷ產(chǎn)品相當(dāng)。Guardian?臨床試驗項目證實了該藥的有效性，該試驗項目涉及210多名嚴(yán)重A型血友病患者。Guardian1和guardian3Ⅲ期臨床試驗納入之前用過其他藥物的成年和兒童重癥血友病患者，試驗顯示，turoctocog能有效預(yù)防和治療出血。另外，turoctocog對手術(shù)臨床試驗中的患者治療有效且未觀察到任何抑制劑（抗體）的產(chǎn)生。該藥在日本和美國均獲批準(zhǔn)。

2014年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個長效濃縮重組凝血因子ⅨFc融合蛋白——Biogen Idec 公司的AlprolixTM用于B型血友病患者的出血發(fā)作預(yù)防和治療及接受外科手術(shù)患者手術(shù)期的處理。注射1次至少間隔1周顯示該藥能有效減少出血發(fā)作。AlprolixTM因此獲得罕見病用藥資格，于2014年5月初在美國首次上市。此次獲批是基于其全球開展的Ⅲ期B-LONG臨床試驗數(shù)據(jù)和在兒童患者中進(jìn)行的Ⅲ期B-LONG研究獲得的中期藥動學(xué)和安全性數(shù)據(jù)。B-LONG研究表明，成人和青少年重癥血友病患者注射1次AlprolixTM至少間隔1周能有效預(yù)防或減少出血發(fā)作。該臨床試驗包括2個預(yù)防治療方案：每周給藥的預(yù)防治療組和每10天給藥1次的個性化間隔給藥的預(yù)防治療組。個性化間隔預(yù)防治療組總的中位治療期是12.5天，在試驗后期的6個月，這一數(shù)字便成為13.8天。單次注射就可以控制90%以上的出血發(fā)作。參加B-LONG試驗的患者無一產(chǎn)生抑制劑（抗體）。來自正在進(jìn)行的針對兒童患者的B-LONG研究的中期分析表明未檢測到抑制劑（抗體），且半衰期延長，這與成人患者和青少年患者試驗結(jié)果一致。2014年，AlprolixTM也在加拿大、澳大利亞和日本獲批。

2014年6月，Biogen Idec公司的抗血友病因子（重組）[Fc融合蛋白，EloctateTM]獲FDA批準(zhǔn)用于成年及兒童A型血友病患者，用于控制和預(yù)防出血事件、手術(shù)期管理和常規(guī)預(yù)防。這是EloctateTM首次在世界范圍內(nèi)獲得許可，同時它也是首個長效重組A型血友病藥物，每隔3～5天預(yù)防性輸注，能夠降低出血事件發(fā)生頻次，并延長預(yù)防性輸注的時間間隔。而傳統(tǒng)的凝血因子Ⅷ制劑必須每周注射3次或隔1天注射1次。Biogen Idec公司于2014年10月宣布ElocatateTM在美國上市，同時向歐盟遞交了上市許可申請，該公司計劃由瑞典的Swedish Orphan Biovitrum 公司以EloctaTM的商品名上市該藥。

歐盟委員會于2014年8月批準(zhǔn)Octapharma公司治療A型血友病的一種人源細(xì)胞重組凝血因子ⅧSimoctocog alfa（Nuwiq?），用于A型血友病的治療。與之前所有的凝血因子替代藥物不同，Simoctocog alfa由人源性細(xì)胞系中培養(yǎng)制得，完全不含人類或動物源性的添加物質(zhì)，也不含非人類蛋白的抗原表位。因此，有望能減少免疫原性，以及抑制劑或中和抗體的后續(xù)產(chǎn)生。該產(chǎn)品于2014年底在英國上市。

獲得性A型血友病是一種罕見的、可能危及生命的出血性疾病，它通常出現(xiàn)在年齡較大的成年人中且男性和女性患此病的概率相同，這一點不同于先天性血友病?；加蝎@得性A型血友病的病人通常會有皮下、深層組織以及手術(shù)后出血等癥狀，而這與通常出現(xiàn)在先天性血友病中的關(guān)節(jié)出血形成了對比，而且在此人群中的共病現(xiàn)象給治療嚴(yán)重出血發(fā)作帶來一定的挑戰(zhàn)。FDA于2014年10月批準(zhǔn)由Baxter開發(fā)的一種豬源抗血友病重組凝血因子Ⅷsusoctocog alfa（Obizur）用于獲得性A型血友病患者。新藥申請數(shù)據(jù)來自全球預(yù)期性多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，該試驗用來檢驗susoctocog alfa在目標(biāo)患者群中的安全性和有效性。有嚴(yán)重出血癥狀的受試者（n=18）接受抗血友病凝血因子初始劑量（200 U·kg-1）治療，隨后根據(jù)受試者的自身狀況，再增加劑量。該項研究的主要療效終點由臨床評估決定（有效或部分有效地控制出血以及開始治療后24小時內(nèi)凝血因子活性水平）。所有參與試驗的病人在最初的24小時反應(yīng)良好（14個有效，4個部分有效），且未出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。Obizur作為一種孤兒藥于2014年11月在美國上市。

血友病抑制物或凝血因子的同種免疫性抗體的形成是血友病治療中的一個重要難題。由于某種尚不明確的遺傳性與非遺傳性因素之間的反應(yīng)和免疫B細(xì)胞、T細(xì)胞調(diào)節(jié)的某個過程導(dǎo)致約30%的A型血友病患者體內(nèi)形成了抑制物，B型血友病患者卻僅占5%。這些體內(nèi)形成抑制物的血友病患者止血非常復(fù)雜，因為標(biāo)準(zhǔn)的凝血因子替代療法對他們無效，且需要給予旁路產(chǎn)品。標(biāo)準(zhǔn)的旁路產(chǎn)品包括活化的凝血酶原復(fù)合濃縮劑（FEIBA VH）以及活化的重組型凝血因子Ⅶ(NovoSeven)。2014年，Chemo-Sero-Therapeutic 研究機構(gòu)（Kaketsuken）研發(fā)的Byclot?上市，這是近20年來首個新旁路制劑。該產(chǎn)品是一種凝血因子Ⅶa和Ⅹ的凍干混和劑，從人混合血漿中制備得來。該產(chǎn)品在日本獲得批準(zhǔn)上市，用來控制體內(nèi)形成凝血因子Ⅷ和Ⅸ的抑制物的血友病患者的出血癥狀。

8 胃腸系統(tǒng)藥物

2014年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了奈妥吡坦和帕洛諾司瓊氫氯化物(Akynzeo?,9)。該藥是可口服使用的5-HT3受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑的固定劑量的復(fù)方制劑，用于預(yù)防癌癥病人由化療引起的惡心、嘔吐（CINV）。帕洛諾司瓊是一種速激肽受體拮抗劑，能預(yù)防化療后急性期24小時內(nèi)的CINV，而5- HT3受體拮抗劑奈妥吡坦能預(yù)防急性期和延遲期的CINV（即化療開始后的25～150 h內(nèi)）。新藥申請包括2項涉及1 720名癌癥化療患者臨床試驗的數(shù)據(jù)，第1項試驗中，在急性期、延遲期和整個治療階段分別有98.5%、90.4%和89.6%接受Akynzeo?治療的受試者未嘔吐或未補救性服用止吐藥。僅接受口服帕洛諾司瓊患者組中，在治療初期、后期和整個治療階段分別有89.7%、80.1%和76.5%的受試者未嘔吐或未補救性服用止吐藥。第2項試驗結(jié)果與第1項相似。Akynzeo?經(jīng)Helsinn授權(quán)由Eisai公司于第3季度在美國上市銷售。

Vedolizumab（EntyvioTM）是日本武田制藥研制的一種人源型抗α4β7型整合素單克隆抗體，2014年得到美國和歐洲的批準(zhǔn)，該藥用來治療兩種最常見的腸道炎癥，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。Vedolizumab與α4β7型整合素的整聯(lián)蛋白特異性結(jié)合，阻斷其與MadCAM-1反應(yīng)，從而抑制T淋巴細(xì)胞從內(nèi)皮遷移到有炎癥的胃腸道實質(zhì)組織。該藥分別于2014年6月和7月在美國和英國上市。

90%接受阿片類鎮(zhèn)痛藥治療慢性良性疼痛的病人會出現(xiàn)包括便秘等在內(nèi)的腸道功能失調(diào)[4]。阿片引起的便秘（OIC）是由阿片類鎮(zhèn)痛藥作用于腸壁的μ型阿片受體引起。阿片受體拮抗劑已經(jīng)被開發(fā)專門用來治療阿片引起的便秘。阿片受體拮抗劑的靶向機制以及無法穿透血腦屏障使其能在不引起阿片類戒斷綜合征的情況下，逆轉(zhuǎn)便秘的病理生理學(xué)機制。阿斯利康公司的naloegol，每日1次作用于外周的口服μ型阿片受體拮抗劑于2014年9月得到美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療患有慢性癌性疼痛成年患者服用阿片類藥物后引發(fā)的便秘。Naloegol在歐盟的商品名為Movantik，且已于2014年9月初獲得歐盟批準(zhǔn)。該藥由阿斯利康經(jīng)Nektar授權(quán)開發(fā)，將于2015年在美國上市。

9 內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物

2014年對糖尿病患者來說是具有里程碑意義的一年，這一年見證了大量新藥投放市場（其中有一部分是聯(lián)合療法）。糖尿病市場是業(yè)界盈利極其豐厚的一塊市場，原因是目前全球患有糖尿病的人口已達(dá)3億8 200萬，預(yù)計到2035年這一數(shù)字將達(dá)5億9 200萬[5]。

距離上一次嘗試將一種肺部胰島素產(chǎn)品投放市場的失敗已過去將近10年，MannKind公司的人胰島素（來源于rDNA，Afrezza?）是一種新型的超速餐時胰島素，于2014年獲得FDA的批準(zhǔn)，用于控制1型和2型糖尿病患者的血糖。該藥一吸入就能立即溶解并快速地將胰島素輸送到血液中。12～14分鐘后便能達(dá)到胰島素峰濃度，這是模擬了健康人體內(nèi)餐時胰島素釋放的過程。與Exubera?（2006年上市但第2年便因病人和醫(yī)生接受度低而撤市）相比而言，Afrezza?的優(yōu)勢在于使用一個更小的、方便使用的裝置給藥，且不需對患者進(jìn)行強化培訓(xùn)，也不需要特別的清潔程序。該藥釋放的胰島素生物利用度更高，清除率更快。 MannKind的營銷伙伴賽諾菲公司計劃于2015年第1季度推出Afrezza?。

諾和諾德公司選擇墨西哥作為首個推出Ryzodeg?的國家，該國有870萬糖尿病患者。Ryzodeg?是一種新型固定劑量的復(fù)方制劑，包含每日1次的基礎(chǔ)胰島素類似物和速效胰島素類似物，這2種成分密封在一個注射筆中。該藥在墨西哥被用于2型糖尿病成年患者。

該公司的另一聯(lián)合療法藥物Xultophy?也得到了歐盟批準(zhǔn)。該藥是首個包含每日1次的基礎(chǔ)胰島素和每日1次的人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物聯(lián)合療法用于2型糖尿病治療的藥物。Xultophy?于12月在其首要市場——英國上市。

葛蘭素史克的Albiglutide是一種重組融合蛋白，即把基因編碼的人白蛋白融合到基因編碼的GLP-1中，而后者是一種重要的幫助調(diào)節(jié)血糖的腸道降血糖素。在2型糖尿病患者中，GLP-1分泌較少或缺失，此時1周1次的albiglutide治療可用來補充GLP-1。該種新型生物藥于2014年3月獲歐盟批準(zhǔn)（商品名為Eperzan?)，4月在美國獲批(商品名為TanzeumTM)，并于7月首次在美國上市。

另一種GLP-1受體激動劑dulaglutide(禮來公司的TrulicityTM)隨后也在美國上市。該藥作為飲食添加劑用來加強2型成年糖尿病患者的血糖控制。FDA基于對該藥的一系列研究結(jié)果（包括單獨用藥或與常見的糖尿病藥物聯(lián)合用藥，如二甲雙胍、吡格列酮、格列美脲、賴脯胰島素）于2014年9月批準(zhǔn)該藥。Dulaglutide裝在帶有自動注射器的易于使用的注射筆中，每周用藥1次。

從2012年投放市場的首個鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑dapagliflozin開始，這種糖尿病治療藥物就以空前的速度開始發(fā)展。第2種此類藥物canagliflozin于2013年問世，另外4個SGLT2抑制劑于2014年投放首要市場。

禮來公司和勃林格英格翰協(xié)議開發(fā)的empagliflozin（Jardiance?，10）在德國和英國上市。由日本安斯泰來公司和Kotobuki公司共同開發(fā)的ipragliflozin L-proline（Suglat?,11）于2014年4月在日本獲批上市，該藥是投放日本市場的首個SGLT2抑制劑。僅1個月之后，另外2個SGLT2抑制劑luseogliflozin（日本大正制藥公司的Lusefi?，12）和tofogliflozin hydrate（賽諾菲的Apleway?,日本興和株式會社的Deberza?，13） 于5月也投放日本市場。

2 型糖尿病患者通常不止需要一種糖尿病藥物來控制血糖。對他們來說，固定劑量的復(fù)方藥物意義重大，由于給藥劑量易于掌握，故提高了患者依從性。除了以上提到的含有胰島素的組合藥物Xultophy，另外2種口服的固定劑量的復(fù)方藥物于2014年投放市場，均含有肝葡萄糖生成抑制劑metformin以及一種SGLT2抑制劑。

阿斯利康的XigduoTM包含SGLT2抑制劑dapagliflozin和metformin，于2014年1月獲得歐盟批準(zhǔn)，3月在英國首次投放市場，之后也在美國獲批。

中國臺灣JanssenCilag公司固定劑量的復(fù)方藥物Vokanamet?于2014年4月首次獲得歐盟批準(zhǔn)并于2014年10月投放英國市場。Vokanamet?包含SGLT2抑制劑canagliflozin和metformin。該復(fù)方藥物也于2014年在美國獲得批準(zhǔn)以InvokametTM的商品名上市。

新型睪酮制劑NatestoTM，于2014年5月在美國獲批，用來治療男性原發(fā)性性腺功能減退和低促性腺素性功能減退癥。NatestoTM是一種具有生物黏附性的鼻內(nèi)凝膠，該藥由病人自行使用，因此最大限度減少婦女和兒童接觸睪丸激素的風(fēng)險。Endo Pharmaceuticals已獲得該藥在美國和墨西哥的上市許可。

生長抑素類似物帕瑞肽(pasireotide)，是諾華公司的一種新型長效釋放劑型（商品名為Signifor?LAr），于2014年11月在歐盟獲批，12月在美國獲批，用于治療肢端肥大癥這種新適應(yīng)證。肢端肥大癥是由生長激素(GH)以及胰島素樣生長因子I(IGF-I)過度分泌導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病。大多數(shù)情況下，該病由腦垂體上的非癌性腫瘤引發(fā)。長期接觸GH及IGF-I可能會導(dǎo)致病人產(chǎn)生末端肢體變化，其中包括手、腳以及面部特征的增大。肢端肥大癥還與死亡率增加2～3倍以及嚴(yán)重影響身體健康的并發(fā)癥有關(guān)，其中包括心臟病、高血壓、糖尿病、關(guān)節(jié)炎以及結(jié)腸癌。肢端肥大癥是一種罕見病，預(yù)計全球患病率為每百萬人口60例，每年每百萬人口新增 3～4例。因此，治療肢端肥大癥的藥物在2個市場上都被視為罕見病用藥。Signifor LAr是一種每月1次的肌內(nèi)注射劑，該藥在美國獲得批準(zhǔn)用于治療手術(shù)無效以及（或者）無法接受手術(shù)治療的肢端肥大癥患者。歐盟委員會批準(zhǔn)Signifor LAr用于治療無法接受手術(shù)治療或未能通過手術(shù)治愈的以及接受第1代生長抑素類似物治療但病情并未有效控制的成年肢端肥大癥患者。Signifor LAr 將于2015年第1季度投放歐盟和美國市場。Pasireotide已于2012年以一種每日2次的皮下注射劑上市，用來治療另一種內(nèi)分泌失調(diào)癥——庫欣綜合征（皮質(zhì)醇增多癥）。

10 皮膚科用藥

牛皮癬性關(guān)節(jié)炎（PsA）是一種多基因遺傳自身免疫性疾病，癥狀表現(xiàn)為關(guān)節(jié)及周圍韌帶及肌腱的疼痛、僵硬及發(fā)炎，30%牛皮癬患者會出現(xiàn)這些癥狀。PsA治療藥物大多數(shù)是抗人腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單克隆抗體，包括非甾體抗炎藥（NSAiDs）以及改善病情的抗風(fēng)濕藥物(DMArDs) 。2014年FDA批準(zhǔn)Celgene公司的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑apremilast(Otezla?，14)用于PsA的成年患者。免疫活性細(xì)胞內(nèi)富含大量PDE4的同工酶，細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量增加會抑制細(xì)胞合成和釋放促炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)因子、促炎細(xì)胞因子以及活性氧分子。PDE4抑制劑也會影響人TNF-α的表達(dá)，該因子是炎癥疾病的主要調(diào)節(jié)因子。因此，通過恢復(fù)促炎癥信號因子和抗炎癥信號因子之間的平衡，PDE4抑制劑被視為治療諸如PsA等慢性炎癥的頗有前景的藥物。Apremilast于2014年3月投放于其首個市場——美國。

隨后，Apremilast在美國獲批并投放市場，用于另一適應(yīng)證，即中重度可接受光線療法或系統(tǒng)療法的斑塊性牛皮癬患者，雖然其他PDE4抑制劑已被用來治療呼吸性疾病，但apremilast是首個投放市場用來治療皮膚病的此類藥物。

羅氏公司的人抗IgE單克隆抗體omalizumab（Xolair?）從2003年投放市場以來用于過敏性哮喘的治療，2014年該藥獲歐盟和美國批準(zhǔn)用于治療對組胺H1拮抗劑應(yīng)答不佳的12歲及以上慢性自發(fā)性蕁麻疹患者（CIU）。在批準(zhǔn)omalizumab之前，抗組胺藥物是唯一被批準(zhǔn)用于治療CIU的藥物。然而，接近50%的病人對此類藥物應(yīng)答不佳。大約150萬美國人在人生某個階段患有CIU，其中女性患病率是男性的2倍。羅氏于2014年4月份開始將此藥投放英國市場，用來治療CIU這一新的適應(yīng)證。

紅細(xì)胞生成性原卟啉?。‥PP）是一種罕見的嚴(yán)重皮膚疾病，癥狀表現(xiàn)為紅細(xì)胞和血漿中原卟啉Ⅸ因子較正常水平增多，同時表現(xiàn)為對可見光極度敏感或不耐受。EPP通常出現(xiàn)在童年早期并且伴隨一生。Clinuvel公司的afamelanotide(Scenesse?)是一種合成性α-促黑素細(xì)胞激素類似物。該藥于2014年12月根據(jù)特殊情況審批獲歐盟批準(zhǔn)。Afamelanotide的適應(yīng)證為預(yù)防EPP患者的光毒反應(yīng)，歐盟此項批準(zhǔn)包括其28個成員國以及冰島、列支敦士登和挪威。Clinuvel公司稱他們將于2015年開始大量生產(chǎn)此藥，預(yù)計首批市場將會是那些曾做過臨床試驗的國家。由于特殊情況審批的要求，該公司將會設(shè)立上市后監(jiān)測活動，監(jiān)測藥物在病人中使用的安全性和有效性，同時還將對患者和疾病信息進(jìn)行登記。

11 抗感染藥物

細(xì)菌菌株中多藥耐藥性（MDR）的出現(xiàn)嚴(yán)重阻礙了對某些感染的有效控制，并且多藥耐藥的患者可選用的治療方式非常有限。2014年7月，受英國政府委托開展的一項報告表明目前抗菌藥物的耐藥性在全球范圍內(nèi)每年導(dǎo)致70萬人死亡[6]。耐甲氧西林金葡菌（MRSA）是目前最難治愈的感染，在美國每年導(dǎo)致11 000余人死亡。因此，2014年3種新型抗菌藥的首次上市值得慶賀。

由Durata Therapeutics生產(chǎn)的細(xì)胞壁合成抑制劑dalbavancin(Dalvance?，15)于2014年7月在美國上市，該藥用來治療敏感的革蘭陽性菌（包括MRSA）引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染（ABSSSI）。該公司同時還向歐盟申請用于治療敏感的革蘭陽性菌引起的復(fù)雜性皮膚及軟組織感染(cSSTI)。Dalbavancin是一種第2代半合成糖肽類抗生素。該藥和萬古霉素屬于同一類抗生素，但是專門設(shè)計用作替代萬古霉素的特效藥。這類抗生素通過抑制肽聚糖的合成來阻礙敏感微生物體內(nèi)細(xì)胞壁的合成。Dalbavancin的藥效、組織穿透性以及長半衰期可能使該藥較萬古霉素更具靈活性和實用性，該藥是被FDA批準(zhǔn)的首個獲得QIDP資格的藥物。

僅1個月之后，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了Medicine公司的oritavancin（Orbactiv?，16)，該藥是用于治療革蘭陽性菌[包括金葡菌（含MRSA在內(nèi)）、某種鏈球菌以及糞腸球菌]引起的ABSSSI的單次靜脈注射劑。新藥申請基于Ⅲ期臨床試驗SOLOⅠ和SOLO Ⅱ的數(shù)據(jù)，并于2014年2月遞交FDA。該藥亦被授予QIDP資格。Medicine公司于10月將此藥投放美國市場，同時等待2015年上半年歐洲藥品管理局(EMA)給出的審批結(jié)果。

第3個新型抗菌藥——Cubist公司的 唑烷酮類藥物磷酸鈉泰地唑胺(Sivextro?，17) 也于2014年獲得FDA批準(zhǔn)，用于革蘭陽性菌（包括MRSA）引起的ABSSSI。該藥有口服劑型和靜脈注射劑型，治療6天即可見效，同時也被FDA授予QIDP資格。

Cubist公司的Zerbaxa?于2014年12月9日獲得QIDP資格，該藥是第4個獲此資格的藥物，是由頭孢類抗生素ceftolozane和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑tazobactam組成的一種固定劑量復(fù)方藥物。Zerbaxa?的適應(yīng)證為成年患者中由特定的敏感革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性尿路感染以及腹腔內(nèi)感染。該藥是首個獲得QIDP資格的用來治療革蘭陰性菌感染的藥物，美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)稱該感染是目前威脅公眾健康最為最嚴(yán)重的疾病之一。就在Zerbaxa?獲得批準(zhǔn)后不久，默克公司宣布它將要收購Cubist公司，該收購預(yù)計于2015年第1季度完成。

2014年3月，臺灣省藥政管理部門首次批準(zhǔn)TaiGen公司的nemonoxacin(Taigexyn?)上市，該藥是一種新型光譜非含氟喹諾酮類藥物，能對抗革蘭陽性菌以及包括MRSA在內(nèi)的革蘭陰性菌和其他康喹諾酮類菌株。Nemonoxacin在臺灣省的適應(yīng)證為社區(qū)獲得性肺炎。該產(chǎn)品也在接受中國食品藥品監(jiān)督管理局的審查，并已在美國獲得QIDP資格以及快速審批通道。

在2014年12月中旬，美國FDA批準(zhǔn)Alcon公司的喹諾酮類抗生素finafloxacin作為急性外耳道炎的一種新療法。該病由綠膿桿菌或金葡菌引發(fā)，常稱作“游泳性耳炎”。Finafloxacin的安全性和有效性已通過2項臨床試驗驗證，其中1 234名6個月到85歲的受試者隨機接受該藥或賦形劑對照的治療，在確認(rèn)患有由綠膿桿菌或金葡菌引起的外耳道炎的病人中，70%在接受finafloxacin治療后痊愈；相比而言，接受賦形劑對照組治療的病人中該數(shù)字為37%。

多藥耐藥性結(jié)核病(MDR-TB)是一種極其危險的疾病，該疾病已對異煙肼（isoniazid）和利福平(rifampicin)這2種最強效的抗結(jié)核病藥物產(chǎn)生耐藥性。這種類型的結(jié)核病可以治愈，但是需經(jīng)過一個長期的、痛苦的治療過程（至少20個月），這些治療混合了結(jié)核病治療的二線藥物。與一線藥物相比，這些二線藥物價格更高但療效更差，而且可能還會引發(fā)更多嚴(yán)重的不良反應(yīng)。世界衛(wèi)生組織（WHO）報道稱2013年新診斷出48萬例MDR-TB，比2012年新增23%。因此，2014年出現(xiàn)的一種新型的抗分支桿菌類藥物——日本大冢制藥公司的delamanid(Deltyba?，18)，標(biāo)志著對抗MDR-TB的顯著進(jìn)步。該硝基咪唑化合物能阻礙分枝菌酸（一種結(jié)核分枝桿菌特有的細(xì)胞壁成分）的合成通路。2014年4月，歐盟批準(zhǔn)其用來治療成年患者的MDR-TB，該藥于6月投放于首個市場——英國。

由于許多藥物或復(fù)方藥物的批準(zhǔn)及上市，慢性丙型肝炎成為另一種擁有一系列新療法的疾病。WHO估計全球大約有1億3 000萬～1億5 000萬人患有慢性丙型肝炎。大多數(shù)患此病的病人會有肝硬化或原發(fā)性肝細(xì)胞癌。每年全球有35萬～50萬人因丙型肝炎相關(guān)的肝臟疾病去世[7]。

2014年7月，世界上首個不用干擾素或利巴韋林治療慢性丙型肝炎病毒(HCV)Ⅰ型感染的口服藥物獲日本厚生勞動省批準(zhǔn)，包括對代償性肝硬化的治療。該藥是由百時美施貴寶的2種新型抗丙型肝炎病毒藥物daclatasvir dihydrochloride(Daklinza?，19)（泛基因型NS5A抑制劑首創(chuàng)藥物(見圖4)及asunaprevir(Sunvepra?，20)（絲氨酸蛋白酶抑制劑）組成的復(fù)方藥物，為改善不適宜接受干擾素治療或?qū)Ω蓴_素治療沒有耐受性或應(yīng)答不佳的患者的病毒血癥。該藥的批準(zhǔn)基于一項在慢性HCVⅠb型的日本患者中開展的Ⅲ期臨床試驗。結(jié)果顯示，84.7%的患者在24周治療結(jié)束后有全面持續(xù)病毒應(yīng)答（SVR24）。在65歲及以上不適宜接受干擾素治療或者無耐受性的患者中，91.9%的患者獲得SVR24。另外，代償性肝硬化患者有90.9%獲得SVR24。百時美施貴寶公司于2014年9月在日本將daclatasvir 和asunaprevir 投放市場。

之后，另一個不用干擾素或無利巴韋林治療慢性丙型肝炎的口服藥物在美國獲批，即吉利德公司的Harvoni?，該藥是NS5A抑制劑ledipasvir（LDV，21）和核苷酸類似物聚合酶抑制劑sofosbuvir（SOF）的復(fù)方藥物。Harvoni 是首個每日1次治療成人慢性HCVⅠ型感染的單片劑療法。該產(chǎn)品獲得美國優(yōu)先審批以及突破性療法資格。FDA批準(zhǔn)基于3個涉及近2 000名患有慢性HCVⅠ型感染以及代償性肝臟疾病的患者的Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)，對受試者接受Harvoni?治療（包括用利巴韋林治療和不用利巴韋林治療）8、12以及24小時后進(jìn)行評估。臨床試驗既包括未接受過治療的無肝硬化患者(ION-3)、未接受過治療的肝硬化和無肝硬化患者(ION-1)、用過干擾素但治療效果不佳的肝硬化和無肝硬化患者(ION-2)以及用過丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑(ION-2)的患者。每項研究的主要療效終點為治療結(jié)束12周后的持續(xù)病毒應(yīng)答（SVR12）。首個試驗包含未接受過治療的受試者，其中94%接受為期8周的Harvoni治療的患者以及96%接受為期12周治療的患者出現(xiàn)持續(xù)病毒應(yīng)答（SVR）。第2個試驗顯示99%的患有以及無肝硬化的受試者12周后出現(xiàn)SVR。第3個試驗檢驗了Harvoni對曾經(jīng)接受過治療的患有以及無肝硬化的受試者的療效，其中94%接受為期12周治療的患者以及99%接受為期24周治療患者出現(xiàn)SVR。在所有試驗中，利巴韋林并未提高受試者的SVR率?；€丙肝病毒負(fù)荷在6×106IU·mL-1以下未接受過治療的無肝硬化的患者可以用Harvoni治療8周。5%或更多的患者接受Harvoni治療產(chǎn)生的最常見的不良反應(yīng)為疲勞、頭痛、惡心、腹瀉以及失眠。Gilead公司于2014年10月將此產(chǎn)品投放市場。

為了進(jìn)一步增加慢性丙型肝炎患者可選擇的治療方案，默克公司的慢性HCV NS3/NS4A蛋白酶抑制劑vaniprevir(vanihep?，22)于2014年9月在日本獲得批準(zhǔn)。Vaniprevir是一種新型的慢性HCV 1型蛋白酶抑制劑，1型在全世界流行，其中包括1b型占主導(dǎo)地位的日本。

Viekira Pak?是另一種無干擾素的抗慢性HCV的治療方案，該藥在2014年底獲得FDA的批準(zhǔn)。該產(chǎn)品為4種作用機制不同、作用于不同疾病周期的抗病毒藥物的復(fù)方制劑。該藥物裝置包含固定劑量復(fù)方片劑ombitasvir、paritaprevir、ritonavir及 dasabuvir。Ombitasvir是一種慢性HCV NS5A抑制劑，paritaprevir是一種慢性HCV NS3/NS4A 蛋白酶抑制劑，ritonavir則是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，dasabuvir是一種RNA介導(dǎo)的RNA聚合酶(NS5B)抑制劑。Viekira PakTM獲批用于治療慢性HCV-1型，包含同時感染HIV-1型的患者以及曾經(jīng)做過肝臟移植手術(shù)的患者。該復(fù)方藥物在美國具有突破性治療效果。

人類免疫缺陷病毒于1983年被發(fā)現(xiàn)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物齊多夫定（Retrovir?）于1987年上市。從那時起，大大提高了感染人類免疫缺陷病毒患者的治療前景，新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的成功開發(fā)使許多簡單的治療方案成為可能。2014年， ViiV Healthcare公司的Triumeq?在美國獲批上市，其組合了HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑dolutegravir sodium以及逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑abacavir和lamivudine，是首個含有dolutegravir的單一片劑，dolutegravir一年前被單獨引進(jìn)。Triumeq?的適應(yīng)證為1型人類免疫缺陷病毒感染（HIV-1）。根據(jù)CDC發(fā)布的數(shù)據(jù)，在美國有110萬人患有HIV感染，而這些患者中僅有33%的人在接受所需的藥物治療。

圖4 對丙型肝炎病毒非結(jié)構(gòu)5A蛋白復(fù)制復(fù)合物的抑制作用Figure 4 Hepatitis C NS5A replication complex inhibition

2014年，吉利德公司的細(xì)胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制劑cobicistat(Tybost?，23)首次作為單一制劑投放英國市場。Cobicistat是一種增強劑，雖然它沒有抗HIV的活性，但可提高HIV蛋白酶抑制劑的療效。較低的全身接觸量以及口服給藥后較短的半衰期限制了蛋白酶抑制劑的療效。這兩者都是由于腸內(nèi)和肝內(nèi)CYP3A酶的快速分解而導(dǎo)致。服用增強劑可以減少用藥量及給藥頻率。歐盟批準(zhǔn)cobicistat用作HIV蛋白酶抑制劑atazanavir（300 mg·d-1）和darunavir (800 mg·d-1)的一種增強劑，作為成人HIV患者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒組合療法的一部分。

2014年晚些時候，強生公司首次在加拿大推出含有cobicistat的固定劑量復(fù)方藥物，即darunavir/cobicistat( Prezcobix?)。Prezcobi是首個將增強劑與darunavir組合治療HIV的藥物，每日1次，適用于未接受過治療或正在接受治療的成人HIV感染且沒有darunavir耐受性相關(guān)變異的患者。

Toyama公司的favipiravir(Avigan?)是一種RNA病毒聚合酶(NS5B)抑制劑，于2014年3月在日本獲得有條件批準(zhǔn)，該藥口服用于治療A型流感（包括禽流感和H1N1感染）以及B型流感。作為批準(zhǔn)條件之一，該產(chǎn)品只有在厚生勞動省提出需要時才能生產(chǎn)和銷售。后來，實驗性模型以及案例研究表明favipiravir可能對埃博拉病毒有效。埃博拉病毒在2014年大規(guī)模爆發(fā)且在西非國家?guī)變?nèi)亞、塞拉利昂以及黎巴嫩持續(xù)肆虐。作為Toyama公司的母公司，F(xiàn)ujifilm于2014年10月宣布該公司將大規(guī)模生產(chǎn)favipiravir從而滿足WHO和無國界醫(yī)生組織開展的臨床試驗的需求。 據(jù)稱試驗于12月開始。日本政府已經(jīng)投入資金支持favipiravir的生產(chǎn)，同時其他日本制藥公司也在生產(chǎn)藥物以防埃博拉病毒擴散。

抗病毒藥物阿昔洛韋是一種DNA螺旋酶抑制劑，該藥自1981年上市起就作為一種治療單純性皰疹病毒（HSV）感染的藥物。阿昔洛韋是首個被證實能夠有效對抗HSV的抗病毒藥物，并且一直作為治療及預(yù)防皮膚黏膜及內(nèi)臟感染的首選藥物。2014年7月，Onxeo公司的一種新型皮膚黏性的口腔含片阿昔洛韋(Sitavig?)首次在美國上市，該藥用于復(fù)發(fā)性唇皰疹（通常每年復(fù)發(fā)超過4次）的免疫活性患者。該片劑應(yīng)于前兆癥狀出現(xiàn)后1小時內(nèi)以及任何皰疹破損出現(xiàn)之前施用一片于上牙齦區(qū)域。Sitavig?由Innocutis公司銷售。

指甲真菌感染被稱為甲癬，該病極難根治。口服療法受限于藥物之間的相互作用以及許多用藥安全（其中包括潛在的急性肝損傷以及藥物作用區(qū)域供血量不足）。激光療法只能改善指甲的外觀。因此，Valeant公司于2014年在加拿大、美國以及日本（Kaken公司以商品名Clenafin?銷售）推出的局部溶液劑efinaconazole (Jublia?，24)被認(rèn)為是一個非常有前景的進(jìn)步。Efinaconazole 的適應(yīng)證為中重度甲癬。

2014年，美國批準(zhǔn)上市了首個氧硼戊環(huán)(oxaborole)類抗真菌藥物tavaborole (Kerydin?，25)，該藥用于局部治療由須毛癬菌引起的腳趾甲的甲癬。Tavaborole有獨特的作用機制來對抗真菌類生物（leucyl-tRNA合成酶抑制作用），且當(dāng)存在角蛋白時保留抗真菌的特性。Tavaborole的安全性和有效性是基于2項共招募1 194名患者的多中心、雙盲、隨機、對照試驗數(shù)據(jù)。每天給受試者（20%～60%的腳趾甲患有甲蘚）施用1次tavaborole或其空白對照物。主要療效終點為完全治愈，即52周后是徹底透明的指甲（0%的臨床病變）以及真菌學(xué)上的痊愈。第1項和第2項試驗表明，接受tavaborole治療的患者分別有31.1%和35.9%實現(xiàn)了真菌學(xué)上的治愈；相比之下，對照組僅7.2%和12.2%的患者痊愈。山德士公司獲批在美國上市銷售tavaborole。

12 骨骼肌肉組織及結(jié)締組織疾病治療藥物

肌營養(yǎng)不良癥（MD）是一類罕見的先天性神經(jīng)肌肉疾病，其臨床表現(xiàn)、遺傳及生化特點方面差異明顯，主要特征為漸進(jìn)性的肌肉萎縮及無力。Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）為MD中最常見的一種，是由缺乏功能性抗肌萎縮蛋白所致?？辜∥s蛋白在維持骨骼肌、膈肌及心肌結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性方面發(fā)揮著重要作用。DMD患者在3～5歲開始出現(xiàn)癥狀，10歲時會喪失行走能力并在20歲左右時出現(xiàn)危及生命的肺部及心臟并發(fā)癥。到目前為止還沒有相應(yīng)的治療藥物。

2014年 8月，PTC Therapeutics公 司 的 ataluren (Translarna?，26)獲得了歐盟委員會有條件審批。該藥為全新靶點藥物，靶向轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制，用于治療由抗肌萎縮蛋白無意義突變（nmDMD）導(dǎo)致的DMD。轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制是指信使RNA分子（mRNA）由DNA復(fù)制后（即轉(zhuǎn)錄）所發(fā)生的所有調(diào)控過程。這些機制包括：mRNA分子解碼及蛋白質(zhì)合成、利用mRNA合成蛋白質(zhì)的效率測定、mRNA在細(xì)胞中的持續(xù)時間，所有調(diào)控作用都影響到每個mRNA分子所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的量。mRNA利用率的精確調(diào)控和諸多重要功能密切相關(guān)，包括細(xì)胞分裂周期、免疫應(yīng)答及組織的生長和修復(fù)。Ataluren屬于小分子藥物，可調(diào)控發(fā)生無意義突變患者體內(nèi)的抗肌萎縮蛋白水平（見圖5）。該藥物的有條件審批是基于一項為期48周、有174名nmDMD患者參加的研究所獲得的結(jié)果。此項研究顯示，該藥可以減緩患者行走能力喪失的速度（主要研究終點）?；仡櫺苑治霰砻?，接受治療的患者在次要終點方面也有好轉(zhuǎn)，例如上下臺階時間測試。該藥于2014年12月首次在德國上市。無意義突變患者約占所有DMD患者的13%，在美國和歐盟約有2 000名和2 500名患者。由于該原因，ataluren在歐盟和美國都獲得了罕見病藥物資格。

圖5 靶向轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的藥物作用機制Figure 5 Drugs targeting posttranscriptional control mechanisms

（待續(xù)）

原文來源：Drugs of Today,2015,51(1)：1-51

A Report of New Drugs Research and Development in
2014——Part I:New Drugs & Biologics (I)

Graul A I, Cruces E, Stringer M

A year-end wrap-up of new drug approvals and launches reveals that activity in the pharmaceutical industry continues at a high level, with 55 new drugs and biologics introduced on their frst markets in 2014 (as of December 23,2014).Additionally, 29 important new line extensions (new formulations, new combinations or new indications for previously marketed products) also reached their frst markets during the year.The most active therapeutic group in terms of new launches was anti-infective therapies, with 11 new drugs and biologics launched, most for the treatment of multidrug-resistant bacterial infections or hepatitis C.The most active market for new launches was again the U.S., site of more than half of all new launches in 2014.However new launch activity increased considerably last year in Japan, which actually pulled ahead of the E.U.For the frst time in many years.In another important new development,15 of the new drugs and biologics launched last year had orphan drug status, 5 had breakthrough therapy designation and 3 had Qualifed Infectious Disease Product (QIDP) status.Another 19 products were approved for the frst time during the year but not yet launched by close of this article, most are slated for launch in the frst months of the new year.

new drug launch; new drug approval; line extension; frst-in-class drug

R97

A

1001-5094（2015）02-0126-17