多樣性導(dǎo)向合成類天然小分子化合物在卵巢癌治療中的探索及應(yīng)用

梁杰　 秦風(fēng)　堯良清

多樣性導(dǎo)向合成類天然小分子化合物在卵巢癌治療中的探索及應(yīng)用

梁杰 秦風(fēng)堯良清

【摘要】卵巢癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，雖然臨床對(duì)早期診斷和綜合治療進(jìn)行了大量的研究，但患者5年生存率仍長期徘徊在30%左右，且近10余年，卵巢癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害女性健康。本文從多樣性導(dǎo)向合成的概念出發(fā)，探索類天然小分子化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用，為后期研究天然化合物在抗腫瘤方面的特性提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】多樣性導(dǎo)向合成；類天然小分子化合物；卵巢癌

To Explore and Application of Diversity Oriented Type of Compound Natural Micromolecule Compound in Treatment of Ovarian Cancer

LIANG Jie QIN Feng YAO Liangqing The Affiliated Obstetrical and Gynecological Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China

[Abstract]Ovarian cancer is one of the three major malignant tumors of female genital tract, although the clinical diagnosis and treatment of early stage of a large number of studies, but the 5 year survival rate is still hovering around 30%, and nearly 10 years, the incidence of ovarian cancer is increasing year by year, serious harm to women's health. In this paper, the concept of diversity oriented synthesis is set out to explore the application of natural small molecule compounds in anti-tumor, and to provide theoretical basis for the study of the characteristics of natural compounds in anti-tumor.

[Key words]Diversity oriented synthesis, Natural small molecular compounds, Ovarian carcinoma

卵巢癌（Ovarian Carcinoma）是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，在婦科癌腫中死亡率居第一位。其主要原因在于卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的抗腫瘤效應(yīng)產(chǎn)生抗性，因此不能產(chǎn)生有效的綜合治療。目前卵巢癌細(xì)胞對(duì)許多一線化療藥，尤其是順鉑等產(chǎn)生較為強(qiáng)烈的耐藥性，這也是卵巢癌死亡率一直居高不下的主導(dǎo)因素。近年來，尋求新的靶點(diǎn)，篩選新的藥物對(duì)卵巢癌進(jìn)行個(gè)體化的治療成為改善該類腫瘤預(yù)后研究的新方向。通過發(fā)掘天然產(chǎn)物，研究出對(duì)于卵巢癌細(xì)胞生長具有抑制作用的類天然小分子化合物，最終作用于臨床，對(duì)于提高卵巢癌患者生存率具有重要意義。

1　多樣性導(dǎo)向合成的相關(guān)概念

1.1多樣性導(dǎo)向合成的相關(guān)概念

多樣性導(dǎo)向合成（Diversity Oriented Synthesis ，DOS）是以簡便易行的方法合成構(gòu)造復(fù)雜且結(jié)構(gòu)多樣的化合物集合體，一般合成前的起始原料較為單一，然后對(duì)合成的化合物集合體再進(jìn)行生物學(xué)篩選。多樣性導(dǎo)向合成的最終目的是期望所建立的小分子化合物庫盡可能多的涵蓋化學(xué)多樣性，在合成的過程當(dāng)中以盡量引入多樣化的官能團(tuán)為途徑，而達(dá)到構(gòu)建不同分子骨架的效果，最終完成構(gòu)建種類繁多的化學(xué)多樣性小分子化合物庫的目的。

1.2分子多樣性導(dǎo)向合成簡介

多樣性導(dǎo)向合成（DOS）是有機(jī)化學(xué)合成思維的一次里程碑，是由哈佛大學(xué)Schreiber教授[1]在2000年提出。與傳統(tǒng)的逆合成分析方法不同，DOS是遵循正向合成分析法以“高通量”方式合成“類天然產(chǎn)物”化合物庫的一種合成策略。其目的在于合成具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜和分子多樣性，且涵蓋多種化學(xué)特性的化合物庫。從反應(yīng)物到目標(biāo)產(chǎn)物，從簡單起始原料到復(fù)雜和多樣性化合物庫，DOS通過對(duì)官能團(tuán)、立體化學(xué)和分子骨架這兩個(gè)層次的多樣性要素進(jìn)行研究與整合，最終達(dá)到合成多樣性化合物庫的目的。

2　對(duì)類天然小分子化合物的探索

類天然化合物以天然藥物分子為導(dǎo)向，釆用多樣性導(dǎo)向合成方式，以綠色環(huán)保、簡捷高效的有機(jī)合成方法和手段，設(shè)計(jì)出的具有分子多樣性的類天然化合物庫。天然產(chǎn)物是自然界中的有機(jī)分子，大多數(shù)來自于藥用植物，許多有效藥物或其母體的發(fā)現(xiàn)基本上源于天然產(chǎn)物，其提供的活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)新穎、療效高、毒副作用小。天然產(chǎn)物的母體結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，其中以含有氮原子的天然產(chǎn)物數(shù)目居多，它們所表現(xiàn)出的生物活性也最為閃耀。譬如，生物堿是自然界中具有復(fù)雜環(huán)狀結(jié)構(gòu)的含氮堿性有機(jī)化合物，環(huán)內(nèi)是氮素的主要集聚地，生物堿的光學(xué)活性與生物活性都較為強(qiáng)烈。同時(shí)，自然界中還有一些具有明顯生物活性但不含堿性的含氮有機(jī)化合物，其堿主要來源于植物。代表類型包括：吡咯烷類、有機(jī)胺類、異唆琳類、啦啶類、咪唑類、剛哚類、喹唑酮類、留體類、噪呤類等[2]。從龍膽科、桑科、藤黃科、志遠(yuǎn)科、百合科、馬錢科、千屈菜科、金絲桃屬等科屬植物以及一些真菌的代謝產(chǎn)物中分離得到的酚性化合物是自然界中咕噸酮衍生物的主要來源，其顏色以黃色或白色為主，主要分布于我國的西南地區(qū)。酚性化合物的主要代表如尾葉遠(yuǎn)志，可用來治療類風(fēng)濕、肝炎、挫傷、肺結(jié)核、神經(jīng)痛、哮喘等，同時(shí)還具有一定的抗真菌及利尿作用。

3　類天然小分子化合物在抗腫瘤方面的研究及應(yīng)用

3.1類天然小分子化合物在抗腫瘤方面的研究及應(yīng)用

從Cudrania Eoehinehinensis根中分離得到的化合物Xan-1 和Xan-2有抗腫瘤活性，結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)疏水基團(tuán)是抗腫瘤活性所必須的。研究表明[3]，Xan-3、Dulxanthone B（Xan-4）和Latisxanthone C（Xan-5）等對(duì)由TPA誘導(dǎo)的EB病毒早期抗原有較好的抑制作用，而藤黃科植物中富含Xan-3、Xan-4 以及Xan-5，因此可作為抗腫瘤的增效劑之一。咕噸酮化合物Xan-6比絲裂霉素C有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，能夠選擇性下調(diào)Ha-ras癌基因的RNA水平。從Phompsis中得到的Xan-1和Xan-2對(duì)癌細(xì)胞KB的Ic值分別為0.99和4.1-lg／ml，而對(duì)BC-l的Ic值分別為0.5l和0.701-lg／ml。一些化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如5，6-二甲基-4-乙酸基咕噸酮Xan-7（DMXAA），因?yàn)榫哂泻芎玫难茏钄嘧饔煤涂鼓[瘤活性，現(xiàn)已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。

3.2紫杉醇在抗腫瘤方面的應(yīng)用

紫杉醇（Palitaxel，商品名Taxol，PTX）是一種具有高效抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，最初是從紫杉（紅豆杉）樹皮中分離并提取出來的。目前紫杉醇類化合物可通過細(xì)胞培養(yǎng)、合成、基因工程以及真菌發(fā)酵等途徑獲得，是國際公認(rèn)的抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌等，且療效已被相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)[3]。

3.3紫杉醇作用機(jī)制

（1）阻滯腫瘤細(xì)胞有絲分裂。紫杉醇結(jié)合到p·微管蛋白的N-端第31位氨基酸和217-231位氨基酸位點(diǎn)，能夠穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)微管聚合。紫杉醇能夠阻止腫瘤細(xì)胞解聚成亞單位，靠對(duì)微管聚合與解聚的動(dòng)態(tài)平衡進(jìn)行影響，從而阻礙紡綞絲的形成，使得細(xì)胞周期于G 2／M期停滯不動(dòng)，進(jìn)而抑制快速分裂的腫瘤細(xì)胞生長，最終達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。紫杉醇不僅能致使細(xì)胞染色體斷裂，而且對(duì)于細(xì)胞的移行與復(fù)制也有一定的抑制作用，其作用機(jī)理是通過抑制有絲分裂所必需的微管網(wǎng)的正常動(dòng)態(tài)再生，阻止正常有絲分裂紡錘體的形成而達(dá)到抑制的作用。（2）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。紫杉醇存在于細(xì)胞內(nèi)是以非激活的酶原形式存在，與半胱氨酸蛋白酶家族同狀態(tài)存在共同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，兩者一旦被激活，將有序地參與一系列蛋白水解的連鎖反應(yīng)，最終引起細(xì)胞凋亡。由于C 2 Mos是p 39原癌基因的重要抑制因子， 有研究顯示[4]紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能是由C：Mos基因的表達(dá)所介導(dǎo)。該研究表明人卵巢癌SKOV 3細(xì)胞使用50 g／ml（IC 50）的紫杉醇處理后，有細(xì)胞分裂阻滯、cdc 2／cychnBl激酶的活化以及cyclinBl表達(dá)增多的現(xiàn)象產(chǎn)生，觀察到細(xì)胞于24 h后出現(xiàn)凋亡，且在48 h后細(xì)胞凋亡最為厲害。此研究顯示C 2 Mos基因的表達(dá)及活化與細(xì)胞的凋亡是同步的，同時(shí)出現(xiàn)在24 h之后。

4　小結(jié)

雖然目前通過各種技術(shù)能夠篩選出幾十萬種的各種天然、合成化合物，但是天然的微管穩(wěn)定劑數(shù)量仍然非常少，只要少數(shù)近十種，所以說真正的天然微管穩(wěn)定劑仍然相當(dāng)緊缺。雖然新化合物的藥用價(jià)值高、療效好，但是產(chǎn)量普遍較低。所以說，天然產(chǎn)物的高產(chǎn)是微管穩(wěn)定劑抗癌藥物應(yīng)用的關(guān)鍵所在。目前對(duì)于天然化合物的研究重點(diǎn)應(yīng)該放在抗腫瘤活性，增強(qiáng)其療效及副作用，減輕痛苦，為患者康復(fù)提供幫助。

參考文獻(xiàn)

[1] 李越中，胡瑋，周璐. 具有促微管聚合活性的抗腫瘤天然化合物[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，36（2）：155-160.

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[3] 桑彤，韋家福，唐秀玲,等. 蛞蝓藥材的生藥鑒定[J]. 中國藥師，2010，13（10）：1525-1526.

[4] 楊震. 活性天然產(chǎn)物和結(jié)構(gòu)多樣性類天然產(chǎn)物的合成[J]. 化學(xué)進(jìn)展，2009，21（1）：47-54.

通訊作者：作者單位：200011 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院堯良清，E-mail：99573591@qq.com

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.26 .047

【文章編號(hào)】1674-9308（2015）26-0066-02

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【中圖分類號(hào)】R737.31