新蝶呤與動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性

趙東明　程秋實(shí)　賀彩霞

·綜述·

新蝶呤與動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性

趙東明程秋實(shí)賀彩霞

新蝶呤是單核-巨噬細(xì)胞活化時釋放的一種炎性標(biāo)志物，是單核-巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)的特異性標(biāo)志物。動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)存在于動脈粥樣硬化發(fā)展的各個階段，而新蝶呤能夠反映動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。本文對新蝶呤與動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系進(jìn)行闡述。

新蝶呤；動脈粥樣硬化；不穩(wěn)定性斑塊

隨著社會的老齡化、經(jīng)濟(jì)的快速增長及人民生活水平的不斷提高，動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）性疾病如冠心病、腦梗塞的發(fā)病率正逐年升高，嚴(yán)重威脅著人類的健康。AS斑塊的穩(wěn)定性在AS性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用，而炎癥反應(yīng)又與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，新蝶呤（Neopterin，Npt）作為一種新的炎性標(biāo)志物，對于評估斑塊的穩(wěn)定性有重要的臨床意義。

1　Npt的來源

Npt的化學(xué)名為2-氨基-4-羰基-6-（D-赤蘚糖基-1，2，3-三羥基丙基）蝶呤，它是一種從三磷酸鳥嘌呤核苷（Guanosine Triphosphate，GTP）代謝中衍生出來的蝶呤混合物，是四氫生物蝶呤生物合成途徑的中間產(chǎn)物，是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)酶羥化過程的輔酶[1]。Npt是一種相對分子量為253的低分子量蝶啶類物質(zhì)，目前僅在人類及靈長類中檢測到。Npt生物穩(wěn)定性較好，分子量低，不同于其他化學(xué)性質(zhì)活躍或分子量較大物質(zhì)，Npt更易滲透入血液循環(huán)，可于靜脈血中檢測到。

Npt在體內(nèi)主要是由被活化T細(xì)胞所分泌的γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）刺激外周血單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)所產(chǎn)生[2]。體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)均證明單核-巨噬細(xì)胞一旦被IFN-γ刺激，活性增強(qiáng)，即能合成Npt，另外單核-巨噬細(xì)胞也能刺激活化T細(xì)胞，兩者相互影響，所以Npt是單核-巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)的一個特定標(biāo)志[3]。T細(xì)胞作用于單核-巨噬細(xì)胞有以下兩種方式：（1）增加GTP：通過IFN-γ直接提高環(huán)水解酶I的活力，使合成Npt的前物質(zhì)（GTP）增加。（2）增加三磷酸二氫Npt：由于單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)缺乏將三磷酸二氫Npt轉(zhuǎn)化成四氫Npt的6-丙酮-4-氫蝶呤合成酶，造成三磷酸二氫Npt在體內(nèi)堆積，而三磷酸二氫Npt可以在磷脂酶水解的作用下變成二氫Npt或Npt，導(dǎo)致Npt的合成和分泌增加。此外，如脂多糖、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-2和白細(xì)胞介素-2受體等也可以刺激Npt的生成：脂多糖、腫瘤壞死因子α可以增強(qiáng)IFN-γ刺激Npt釋放的作用；白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-2可誘導(dǎo)T細(xì)胞釋放IFN-γ，刺激Npt的生成；單核-巨噬細(xì)胞集落刺激因子可以提高單核-巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加Npt的生成。因此，Npt作為IFN-γ誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)的一個特異性標(biāo)志物[4]，是細(xì)胞介導(dǎo)免疫激活的象征，其濃度增加見于細(xì)胞介導(dǎo)免疫激活有關(guān)的疾病[5]。

2　AS斑塊

AS是一種由多種危險(xiǎn)因素引起的，以單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤、激活和多種細(xì)胞因子釋放為特征的慢性炎癥過程。血脂異常是AS最主要的危險(xiǎn)因素，其次如高血壓、吸煙、糖尿病、超重和肥胖、不平衡膳食、缺乏體力活動、年齡、性別、遺傳等。AS主要累及體循環(huán)的大動脈（如主動脈、頸動脈和髂動脈）和中動脈（以冠狀動脈和腦動脈最多）。動脈的分支、分叉或彎曲處是最易形成AS的部位，由于血流湍流增加和切應(yīng)力降低，這些部位的內(nèi)皮常有生理性的慢性輕微損傷[6]。由于內(nèi)皮的損傷，引起內(nèi)皮對脂蛋白和其他血漿成分的通透性增加，脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜層積聚，導(dǎo)致發(fā)生動脈壁的慢性炎癥，逐漸形成粥樣斑塊。

目前對AS的關(guān)注點(diǎn)已經(jīng)從狹窄程度上逐漸轉(zhuǎn)移到斑塊的生物學(xué)特性上[7]。根據(jù)粥樣斑塊的生物學(xué)特性不同，可分為穩(wěn)定性斑塊和不穩(wěn)定性斑塊兩種類型：（1）穩(wěn)定性斑塊：多為向心性斑塊，脂質(zhì)核心小，纖維帽厚，炎性反應(yīng)較弱，不易破裂。（2）不穩(wěn)定性斑塊：多為偏心性斑塊，脂質(zhì)核心大，纖維帽薄，斑塊內(nèi)有大量炎癥細(xì)胞（激活的單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、肥大細(xì)胞）聚集，容易破裂。決定斑塊穩(wěn)定性的主要因素有脂質(zhì)核心大小、纖維帽厚度、炎癥反應(yīng)活躍程度及管腔狹窄程度，其他因素還有血壓、心率、湍急血流、斑塊切應(yīng)力、血管張力等。不穩(wěn)定性斑塊的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)有下列五項(xiàng)[8]：（1）活躍的炎癥反應(yīng)。（2）擁有＜100 μm薄纖維帽和＞40%的大量脂核。（3）內(nèi)皮裸露合并表面血小板聚集。（4）有裂縫或已受損斑塊。（5）嚴(yán)重的血管狹窄（＞90%）。不穩(wěn)定性斑塊和穩(wěn)定性斑塊相比，含有更多激活的單核-巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，而且不穩(wěn)定性斑塊的脂質(zhì)表面纖維帽最薄的區(qū)域位于邊緣和肩背區(qū)，炎性細(xì)胞多由此區(qū)域侵入斑塊，因此最易破裂，一旦破裂易于發(fā)生血栓，進(jìn)展迅速。

斑塊破裂后，斑塊下膠原和組織因子暴露在血液中，激活凝血酶原，啟動生理性凝血反應(yīng)，并可誘發(fā)血管痙攣[9]，同時斑塊表面出現(xiàn)糜爛和粗糙，血小板黏附，易繼發(fā)血栓形成，引起血管狹窄或閉塞，導(dǎo)致急性冠脈綜合征、腦血管病等的發(fā)生，如果不能得到及時治療，將影響患者的生活質(zhì)量甚至危及生命。因此，對斑塊穩(wěn)定性的評估有助于對上述疾病的早期的診斷和治療，可以有效地改善患者的預(yù)后，

3　新蝶呤與動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性

近年來的研究結(jié)果顯示[10]，在不穩(wěn)定性斑塊中富含活化的單核-巨噬細(xì)胞和激活的淋巴細(xì)胞，為參與炎癥的發(fā)生及AS的進(jìn)程提供理論依據(jù)。在急性冠脈綜合癥死亡的患者尸檢中發(fā)現(xiàn)，動脈斑塊中存在泡沫細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞，其中單核-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是破裂斑塊中細(xì)胞的主要成分[11]。單核-巨噬細(xì)胞進(jìn)入動脈壁后分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS），MMPS可以降解斑塊纖維帽，使纖維帽變薄，穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)變，隨著進(jìn)入纖維帽中的單核-巨噬細(xì)胞越多，斑塊就越來越不穩(wěn)定，越易破裂。單核-巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在斑塊的破裂過程中可分泌多種炎癥細(xì)胞因子：白介素1、6、8，腫瘤壞死因子α，IFN-γ等，其中IFN-γ可抑制平滑肌細(xì)胞增生和膠原合成，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡。纖維帽的膠原修復(fù)出現(xiàn)障礙，使斑塊不穩(wěn)定，加速了斑塊破裂；同時其他細(xì)胞因子還可以激活白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，刺激細(xì)胞間粘附因子的分泌，加強(qiáng)此粘附作用。激活凝血系統(tǒng)，減少一氧化氮的產(chǎn)生，收縮血管，導(dǎo)致動脈痙攣，促使斑塊破裂和血栓形成。由于炎癥與AS斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，可以通過測定血中炎癥因子的水平來識別不穩(wěn)定性斑塊。

近年來，Npt作為一種新的炎性標(biāo)志物，越來越受到廣泛關(guān)注，對其與不穩(wěn)定性斑塊之間關(guān)系的研究也越來越多。Avanzas 等[12]選取58例經(jīng)過冠脈造影證實(shí)冠脈狹窄而且伴有高血壓的胸痛患者，以發(fā)生急性心梗、不穩(wěn)定心絞痛再入院和心源性猝死作為隨訪終點(diǎn)，隨訪一年，發(fā)生上述終點(diǎn)事件患者的血清Npt水平要高于未發(fā)生上述終點(diǎn)事件患者的血清Npt水平，提示Npt的作用在AS早期就已存在并對預(yù)后產(chǎn)生重要影響[13]。李岳群等[14]對72例急性腦梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，血清Npt與高敏C反應(yīng)蛋白在急性腦梗死患者中升高，認(rèn)為在炎癥反應(yīng)中Npt的作用與高敏C反應(yīng)蛋白具有相似性，對于腦梗死的診斷具有重要臨床意義。姜霞等[15]觀察90例冠心病患者血清Npt水平，并研究其與冠脈狹窄支數(shù)及狹窄程度的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清Npt水平與狹窄程度無關(guān)，與冠脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)。Takayuki Tanaka等[16]研究70例冠心病患者冠狀動脈血液中單核-巨噬細(xì)胞趨化因子及Npt水平與AS之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛患者因斑塊穩(wěn)定，單核-巨噬細(xì)胞激活不顯著，而不穩(wěn)定型心絞痛患者因斑塊不穩(wěn)定，斑塊內(nèi)單-核巨噬細(xì)胞激活，炎癥反應(yīng)活躍，前者檢測到Npt水平高于后者。諸多實(shí)驗(yàn)證明，Npt作為單核-巨噬細(xì)胞激活的標(biāo)志，參與了AS的發(fā)生和發(fā)展，尤其是其血清水平的變化與粥樣斑塊穩(wěn)定性及數(shù)量密切相關(guān)[17]。

在AS中，激活的單核-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量與斑塊的穩(wěn)定性呈正相關(guān)，細(xì)胞數(shù)量越多、越活躍，斑塊越不穩(wěn)定，越容易發(fā)生粥樣斑塊的破裂，導(dǎo)致急性冠脈事件及急性腦血管病的發(fā)生。Npt是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[18]，Npt水平的升高既是免疫反應(yīng)活躍的標(biāo)志，也是斑塊破裂的前兆，因此Npt的檢測可以考慮作為預(yù)測斑塊穩(wěn)定性的無創(chuàng)性檢查方法之一。通過測定血清中的Npt水平可以早期篩選出存在不穩(wěn)定斑塊的高?；颊?，為早期的干預(yù)和治療措施提供參考，避免急性冠脈事件及急性腦血管病的發(fā)生。

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Discusses the Stability of Neopterin and Atherosclerotic Plaques

ZHAO Dongming CHENG Qiushi HE Caixia, Department of Health Care, Qingdao Municipal Hospital East Area, Qingdao 266071, China

Neopterin is an inflammatory marker that activated activation monocyte-macrophages release, it is a specific marker of enhanced monocyte-macrophage activity. The inflammation of atherosclerotic plaque exists in the development of atherosclerosis, and Neopterin may reflect the stability of atherosclerotic plaque. This review discusses the relationship between neopterin and the stability of atherosclerotic plaques.

Neopterin, Atherosclerosis, Unstable atherosclerotic plaques

A446

A

1674-9308（2015）31-0051-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.31.034

266071青島市市立醫(yī)院東院區(qū)干部保健科

青島市科技局公共支撐（人口與健康），項(xiàng)目編號：2012-1-3-（5）-nsh

賀彩霞，E-mail：13792876313@163.com