青蒿素類藥物新制劑研究進(jìn)展

張東，王滿元，楊嵐

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700；2.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京100069）

青蒿素類藥物新制劑研究進(jìn)展

張東1，王滿元2，楊嵐1

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700；2.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京100069）

青蒿素是從傳統(tǒng)中藥青蒿中分離得到的具有抗瘧活性的化合物，具有獨(dú)特的含過氧基團(tuán)倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，對各型瘧疾特別是抗性瘧表現(xiàn)出很好的療效。以青蒿素為母體衍生的化合物——雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯均已開發(fā)為瘧疾治療藥物，以下統(tǒng)稱為青蒿素類藥物。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物除抗瘧作用外，在抗多種寄生蟲（血吸蟲和弓形蟲等）、抗腫瘤、免疫抑制和細(xì)胞免疫促進(jìn)、治療皮膚病、抗心律失常、抗病毒等方面，具有藥理活性和潛在的開發(fā)價(jià)值。目前該類藥物上市的劑型主要為普通的片劑、栓劑、注射劑（表1），存在體內(nèi)代謝迅速、消除半衰期短、生物利用度低、瘧原蟲復(fù)燃率高等缺點(diǎn)。因此，研發(fā)青蒿素類藥物新劑型以降低復(fù)燃率、增加溶解度、提高生物利用度、增強(qiáng)緩釋和靶向作用成為研究熱點(diǎn)之一。筆者通過文獻(xiàn)檢索對國內(nèi)外青蒿素類藥物劑型的研究進(jìn)展做一綜述。

1 脂質(zhì)體制劑

當(dāng)兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)封閉囊泡，稱為脂質(zhì)體（liposome）。作為藥物傳遞系統(tǒng)，脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型囊泡體。脂質(zhì)體藥物具有生物相容性、靶向性和緩釋作用。

Gabriels等[1]報(bào)告了一種實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備青蒿琥酯的無菌脂質(zhì)體混懸液的方法?；鞈乙褐忻? mL含總脂質(zhì)300 mg（卵磷脂-膽固醇的物質(zhì)的量比為4︰3），青蒿琥酯的最大載藥量為1.5 mg·mL-1，在pH5的磷酸緩沖溶液中最穩(wěn)定。由于在水中穩(wěn)定性差，混懸液中藥物的最佳載藥量為1 mg·mL-1，包封率達(dá)100%。在25℃條件下放置10 d，脂質(zhì)體混懸液能保持物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。同一研究組Chimanuka等[2]同法制備了蒿甲醚脂質(zhì)體混懸液，經(jīng)長期穩(wěn)定性考察（4℃，3個月）未見藥物滲漏。鼠瘧藥效實(shí)驗(yàn)顯示，所制備脂質(zhì)體不僅對瘧原蟲抑制率可達(dá)到 100%，還可以降低瘧原蟲復(fù)燃率。Al-Angary等[3]分別用二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC），二棕櫚酰卵磷脂（dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC），卵磷脂（eggphosphatidylcholine，EPC），二（二十二?；┞蚜字╠ibenhenoylphosphatidylcholine，DBPC）與膽固醇（cholesterol，CHOL）制備了不同的蒿甲醚脂質(zhì)體，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)不同的磷脂隨?；滈L度的增加，藥物包封率增加、釋放率下降、脂質(zhì)體粒徑減小，同時(shí)膽固醇可增加包封率、降低釋放率，但對脂質(zhì)體粒徑?jīng)]有影響。同一研究組Bayomi等[4]制備了DPPC-DBPCCHOL-蒿乙醚組成的物質(zhì)的量比為1︰1︰2︰1的脂質(zhì)體，包封率為67.56%、粒徑為3.21 μm。用新西蘭鼠進(jìn)行藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示口服給藥，蒿乙醚脂質(zhì)體比普通蒿乙醚混懸液的最大峰濃度高、達(dá)峰時(shí)間短、時(shí)藥曲線下面積大，兩者的相對生物利用度分別為 97.91% 和31.83%；靜脈注射給藥，蒿乙醚脂質(zhì)體比其他青蒿素類藥物的半衰期長，可作為治療兇險(xiǎn)性瘧疾的長效制劑。

2 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體制劑

納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體（nanostructured liposome carrier，NLC）是以一定比例的液態(tài)油或其他不同的脂質(zhì)（如卵磷脂、甘油三酯等）為載體，將藥物包裹于類脂核中，經(jīng)不同方法制成的粒徑在50～1000 nm之間的固態(tài)膠粒給藥體系。

張曉云等[5]采用響應(yīng)曲面法的旋轉(zhuǎn)中心組合設(shè)計(jì)模型，以包封率、載藥量和粒徑為指標(biāo)，對雙氫青蒿素納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體（DHA-NLC）處方進(jìn)行優(yōu)化，確定最佳處方為雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）質(zhì)量濃度1 g·L-1、脂質(zhì)濃度1%和液體油與脂質(zhì)比例0.1︰1。所制備的DHA-NLC包封率98.97%、載藥量15.61%、平均粒徑198 nm。體外實(shí)驗(yàn)顯示，DHA-NLC 中DHA在48 h內(nèi)持續(xù)釋放[5]。比較大鼠靜脈給藥DHA混懸溶液和DHA-NLC的藥動學(xué)參數(shù)和體內(nèi)分布，結(jié)果顯示，DHA-NLC的平均駐留時(shí)間長于DHA混懸溶液；DHA-NLC的AUC值，在肝臟、肺、脾、腦和肌肉中大于DHA溶液，在心臟和腎臟中小于DHA溶液[6]。采用小鼠H22肝癌移植瘤模型，經(jīng)腹腔注射給藥DHA-NLC與DHA混懸液，結(jié)果顯示，DHA-NLC和DHA 普通混懸液大、中、小劑量明顯抑制小鼠肝癌生長，并呈劑量依賴性，相同劑量的DHA-NLC的抑瘤率大于DHA普通混懸液。四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）法檢測結(jié)果顯示，同濃度的DHA-NLC對人白血病細(xì)胞K562、人白血病多藥耐藥細(xì)胞株K562/ADM（KA）及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87的增殖抑制作用明顯高于DHA混懸液[7]。在荷S180瘤小鼠經(jīng)腹腔給藥DHA-NLC后，在20，40 和80 mg·kg-1時(shí)腫瘤抑制率分別為71.24%，79.20%和85.74%，高于相同劑量的DHA混懸液。在荷S180小鼠體內(nèi)靜脈給藥后，藥動學(xué)參數(shù)顯示，雙氫青蒿素的納米脂質(zhì)體（DHA-NLC）的生物利用度明顯優(yōu)于DHA混懸液，DHA-NLC在腫瘤、肝臟、肺、脾、腦和肌肉中的藥物濃度大于DHA混懸液，在心臟和腎臟中小于DHA混懸液[8]。由于DHA-NLC制劑較常規(guī)制劑生物利用度明顯提高，且顯示緩釋和對多種腫瘤的靶向作用特性，DHA-NLC可望開發(fā)成為緩釋的靶向抗腫瘤藥物。

Aditya等[9]采用改良的薄膜水合法，用甘油三肉豆蔻酸酯和大豆油制備蒿甲醚納米脂質(zhì)體（artemether-lipid nanoparticles，ARM-LNP）。所制備ARM-LNP 中蒿甲醚（ARM）的含量為10%，平均粒徑為120 nm（PI<0.250），Zeta 電位為－38 mV，包封率為97%。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，ARM-LNP對肝腎的組織學(xué)沒有改變，ARM-LNP體內(nèi)抗瘧活性強(qiáng)于上市的普通ARM制劑。沈雪松等[10]采用薄膜分散法制備雙氫青蒿素和青蒿琥酯納米脂質(zhì)體，冷凍干燥法制成凍干脂質(zhì)體。采用透析法測定其包封率和體外釋放曲線，結(jié)果顯示，藥物的平均包封率為 74.4%，有明顯的延緩藥物釋放的特性。與原料藥相比，大鼠灌胃給藥青蒿琥酯脂質(zhì)體后，具有較長的消除半衰期，納米脂質(zhì)體制劑組曲線下面積（AUC）是青蒿素組的3.89倍以上，較低的總體消除率和較小的表觀分布容積，說明脂質(zhì)體制劑具有長效和緩釋的特點(diǎn)。Joshi等[11]用微乳法制備了一種用于靜脈給藥的蒿甲醚納米脂質(zhì)體制劑，稱為Nanoject。Nanoject的平均粒徑為63 nm、包封率為30%，體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示為緩釋作用。Nanoject比上市的油溶蒿甲醚注射劑的抗瘧作用強(qiáng)、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長、毒性低。Kuna等[12]采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)法，優(yōu)化微乳法制備蒿甲醚納米脂質(zhì)體（artemether-nanostructured liposome carriers，ARMNLC）鼻給藥系統(tǒng)。所制備的ARM-NLC粒徑為123.4 nm，Zeta電位為－34.4 mV。用SVG p12細(xì)胞系和羊鼻黏膜病理組織進(jìn)行體外細(xì)胞毒性分析，結(jié)果顯示，ARM-NLC無毒性，可用于鼻腔給藥。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示，ARM-NLC 的持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)到96 h。Wistar大鼠藥動學(xué)和腦吸收研究結(jié)果顯示，ARM-NLC鼻腔給藥（in）腦的藥物濃度明顯增高，ARMNLC（in），ARM-SOL（in）和ARM-SOL（iv）給藥0.5 h后，腦和血中藥物量的比值分別為2.619，1.642，0.260，說明ARM直接從鼻腔轉(zhuǎn)運(yùn)到腦，脂質(zhì)體表現(xiàn)出較強(qiáng)的腦靶向性。

3 納米粒制劑

納米粒是由粒徑為1～1000 nm 的粒子組成的體系。納米粒具有提高藥物水溶性、延長藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間及改變藥物在體內(nèi)的分布等特性。PLGA和mPEG是通過美國食品藥品管理局可用于人體的2種可降解生物材料，目前常用于載藥納米粒制備，兩者通過共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵的作用組成了聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-乙醇酸兩親性嵌段共聚物（mPEG-PLGA），可有效地改善納米粒的親水性和降解性，延長納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。

許娜等[13]選用生物相容性好且可生物降解的 mPEGPLGA為載體，采用改良的自乳化法制備青蒿琥酯 mPEG-PLGA納米粒（Art-Nps）。所制備Art-Nps為類球形實(shí)體粒子，表面光滑，平均粒徑為156.70 nm，Zeta電位為－26.23 mV，平均載藥量為14.51%，平均包封率為86.51%，體外釋放規(guī)律符合Higuchi方程。MTT法顯示，Art-Nps抑制K562細(xì)胞增殖呈時(shí)間-劑量依賴性；經(jīng)不同濃度Art-Nps培養(yǎng)k562細(xì)胞48 h后可見細(xì)胞數(shù)量明顯減少，細(xì)胞大小不一，形態(tài)不規(guī)則，高倍鏡可見細(xì)胞核固縮、凝集，并有凋亡小體，且隨著濃度增加凋亡小體增多。說明所制備的Art-Nps具有粒徑小、高載藥量和高包封率的特點(diǎn)，體外實(shí)驗(yàn)證明其可誘導(dǎo)人白血病K562細(xì)胞凋亡，且具有緩釋作用，延長了藥物對白血病細(xì)胞的作用時(shí)間。

4 固體分散制劑

固體分散體系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物體外溶出度有效的方法之一，以提高藥物生物利用度為目的。

李國棟等[14]采用溶劑法，以Ⅲ號丙烯酸樹脂作為載體，制備青蒿素緩釋固體分散物，先將載體和藥物分別按一定比例溶于無水乙醇，待完全溶解后，將藥物溶液與載體溶液在不斷攪拌下充分混合均勻。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去部分溶劑，待混合物呈黏稠狀態(tài)后，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)真空干燥24 h，溫度50℃，壓力<0.01 Pa，取出粉碎過篩后，再放入真空干燥箱內(nèi)過夜，取出放干燥器內(nèi)保存。所制備固體分散物體外溶出速率隨著溶出介質(zhì) pH值的增大而明顯加快，體外溶出時(shí)間明顯延長，體外溶出度顯著增加，達(dá)到原藥的5倍以上。固體分散物X-射線衍射圖譜表明，青蒿素以非晶體狀態(tài)存在；在RH75% 40℃條件下放置3個月后，固體分散物 X-射線衍射圖譜和體外溶出速率均無明顯變化。說明所制備的青蒿素緩釋固體分散物具有較好的生物利用度和穩(wěn)定性。Muhammad等[15]制備了雙氫青蒿素與聚乙烯吡咯烷酮固態(tài)分散體DHA-PVP。在乙腈、乙醇、甲醇和四氫呋喃中制備的DHA-PVP（1︰9）的理化性質(zhì)不同，說明溶劑的介電常數(shù)、偶極矩和結(jié)構(gòu)會影響雙氫青蒿素形成非晶體的量和有關(guān)性質(zhì)。X-射線衍射測定顯示隨DHA-PVP中載體PVP比例的增加，DHA變得非晶體化。傅里葉紅外光譜提示，DHA和PVP分子間存在氫鍵，OH峰的消失表明固體分散體中的DHA呈無定形態(tài)。差示掃描量熱法分析顯示，雙氫青蒿素?zé)嵝阅鼙憩F(xiàn)異常，呈現(xiàn)融化升溫。DHA的平衡溶解度因PVP 的作用增加了60倍。

5 自乳化制劑

自乳化系統(tǒng)是包含油相、表面活性劑和助表面活性劑的固體或液體劑型，在胃腸道內(nèi)能自發(fā)形成水包油乳劑，增加溶解度的同時(shí)能將藥物快速分散在水相中，增加水不溶性藥物的溶出，從而提高藥物的生物利用度。

殷玉娟等[16]針對青蒿素屬脂溶性藥物生物利用度低，制備了青蒿素口服自乳化制劑，并進(jìn)行了家兔體內(nèi)藥動學(xué)考察。通過繪制相圖并結(jié)合溶出度實(shí)驗(yàn)，以形成乳劑的乳化程度和乳化時(shí)間為指標(biāo)，用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選最佳處方為青蒿素-聚山梨酯-80-油酸乙酯-乙醇（20︰112︰61︰20）。體外溶出結(jié)果顯示，青蒿素自乳化制劑在人工胃液的溶出度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原料藥。以青蒿素原料藥作對照，比較家兔體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示，青蒿素自乳化制劑的血藥峰濃度明顯高于口服青蒿素，自乳化制劑組藥-時(shí)曲線下面積（AUC）是青蒿素組的 3倍以上。表明青蒿素自乳化制劑可以顯著提高青蒿素的體外溶出和體內(nèi)生物利用度。Mandawgade等[17]制備了蒿甲醚（BAM）自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)（self-microemulsifyingdrug delivery systems，SMEDDS）BAM-SMEDDS，并與上市藥品Larither（油溶蒿甲醚注射劑）進(jìn)行比較。結(jié)果BAM-SMEDDS顯示出很高的自乳化效率，乳化后乳滴的平均粒徑<100 nm；15 min內(nèi)藥物的體外溶出>98%，而Larither 在1 h藥物溶出只有46%。鼠瘧實(shí)驗(yàn)顯示，BAM-SMEDDS與Larither和蒿甲醚的油溶或混懸液比較，抗瘧活性明顯增強(qiáng)。張小梅等[18]通過測定青蒿素在不同油、表面活性劑、助表面活性劑中的溶解度，選擇輔料。在三元相圖確定自乳化區(qū)域的基礎(chǔ)上，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)法以粒徑小于250 nm，多分散系數(shù)小于0.3，乳化時(shí)間小于60 s，載藥量規(guī)定>65 g·L-1為條件，優(yōu)化青蒿素自乳化處方，最佳處方為中鏈甘油三酸酯-聚山梨酯-80-無水乙醇質(zhì)量比為31︰37︰20。所制備的青蒿素自乳化制劑外觀透明均一，粒徑234.7 nm，多分散系數(shù)0.235，溶解度2.775 g·L-1，乳化時(shí)間25 s。結(jié)果顯示，青蒿素素自乳化制劑乳化速度快、質(zhì)量穩(wěn)定，能有效提高青蒿素的溶解度。

6 經(jīng)皮給藥制劑

經(jīng)皮給藥制劑可避免肝臟的首過效應(yīng)和對胃腸道的破壞、維持較長的作用時(shí)間、減少給藥次數(shù)、維持恒定的有效血藥濃度、降低藥物毒性和不良反應(yīng)、提高療效等。

楊華生等[19]采用聚丙烯酸酯壓敏膠作為基質(zhì)材料，配以高效的復(fù)合透皮吸收促進(jìn)劑，制備出體外具有零級動力學(xué)特征的蒿甲醚貼劑。按平行設(shè)計(jì)方法，小鼠隨機(jī)分為2組（經(jīng)皮給藥組和口服給藥組），測定給藥后血漿中蒿甲醚及代謝產(chǎn)物雙氫青蒿素的濃度，比較蒿甲醚口服與經(jīng)皮給藥主要藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，蒿甲醚貼劑的ρmax，tmax，AUC0-t，MRT與口服制劑存在顯著性差異（P<0.05）。表明所制備的蒿甲醚貼劑有達(dá)峰時(shí)間長和體內(nèi)維持時(shí)間長的特點(diǎn)，具有長效緩釋的作用。王乃婕等[20]采用TK-6A型透度擴(kuò)散儀，以SD大鼠腹部皮膚為透皮屏障，以透皮速率為考察指標(biāo)，篩選壓敏膠、結(jié)晶抑制劑、促滲劑。結(jié)果青蒿素在淀粉壓敏膠中透皮速率最高；PVP K30對抑制青蒿素結(jié)晶效果較好，最佳加入量為 10%；丙二醇（PG）對青蒿素促滲作用大于氮酮（azone），兩者配伍使用有協(xié)同作用，貼片厚度對透皮速率沒有影響。所制備的貼劑青蒿素載藥量為6%，其體外透皮速率可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。侯海霞等[21]采用較厚的聚乙烯塑料膜作背襯層，將EVA膜與背襯層以熱壓法制備密封袋，將貯庫液（IPA-水-IPM = 6︰4︰0.05 為溶劑，調(diào)pH為4，青蒿琥酯質(zhì)量濃度為15 mg·mL-1，4% HPMC作增稠劑）用移液管加入，排出氣泡，密封，在EVA膜層均勻涂布一層壓敏膠，以鋁箔覆蓋，制得面積約為10 cm2的橢圓形貼片。對青蒿琥酯透皮吸收制劑進(jìn)行的釋放行為研究結(jié)果顯示，隨著時(shí)間的增加，釋放速率增加，但釋放速率達(dá)一定值以后，慢慢趨于恒定，可以維持較穩(wěn)定的血藥濃度。累積滲透率隨時(shí)間呈遞增過程，其釋放符合Higuchi方程，釋藥速率基本穩(wěn)定，說明本制劑可維持恒速釋藥，可達(dá)到持效性制劑的要求。

7 β-環(huán)糊精包合物

包合物是藥物借分子間力進(jìn)入包合材料分子空穴中，常作為制劑中間體。常用的包和材料是環(huán)糊精（CD）及其衍生物。水溶性環(huán)糊精衍生物能增大難溶性藥物的溶解度和穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與不良反應(yīng)。

Wong等[22-23]用青蒿素和α-，β-，γ-環(huán)糊精制備了物質(zhì)的量比均為1︰1的包合物。Van't Hoff方程得出的熱力學(xué)參數(shù)顯示，包合物的形成過程與負(fù)焓變有關(guān)且是自發(fā)的。3種環(huán)糊精的絡(luò)合能力取決于青蒿素分子大小與空腔直徑的相容性，表現(xiàn)為α-<γ-<β -環(huán)糊精。3種包合物的溶解度和溶出度均高于常規(guī)青蒿素制劑。青蒿素的 γ-，β-，α-環(huán)糊精包合物的載藥量依次為 85%，40%和12%。采用三方交叉設(shè)計(jì)方法，以藥-時(shí)曲線下面積（AUC0-infinity），峰濃度（ρmax）和達(dá)峰時(shí)間（tmax）為考察參數(shù)，對 12位男性健康志愿者進(jìn)行青蒿素β-，γ-環(huán)糊精包合物和Artemisinin 250生物利用度比較研究，結(jié)果顯示，2種包合物的生物利用度參數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)沒有顯著差異，但與Artemisinin 250有顯著差異，青蒿素α-，β-環(huán)糊精包合物的生物利用度明顯高于Artemisinin 250。陳方偉等[24]采用正交設(shè)計(jì)法，以DHA和羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）的物質(zhì)的量比、包合溫度和包合時(shí)間為考察因素，以包合物中DHA 的包封率和載藥量為評價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選確定最佳包合條件為DHA 與HP-β-CD的投料物質(zhì)的量比為1︰5，包合溫度為50℃，包合時(shí)間為1 h。紅外光譜法、差示掃描量熱法和粉末X-射線衍射分析均表明DHA與HP-β-CD形成了包合物，分子模擬中AutoDock軟件可以將DHA成功對接到HP-β-CD的內(nèi)部，進(jìn)而從分子水平證明了二者包合的可行性。HP-β-CD水溶性極好，DHA 被HP-β-CD包合后，可顯著改善其水溶性，從而提高其生物利用度。Zhang等[25]對2-羥丙基-β-環(huán)糊精的濃度、水溶液pH值和包合溫度對DHA溶解度和穩(wěn)定性的影響進(jìn)行研究，并制備了DHA2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，結(jié)果顯示，2-羥丙基-β-環(huán)糊精可有效抑制DHA的水解，其濃度越高DHA的溶解度和穩(wěn)定性越好；溫度越高DHA 的穩(wěn)定性越差。Muhammad等[26]制備了DHA2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物（DHA-HP-β-CD），采用光譜法、差示掃描量熱法和粉末X-射線衍射分析對其性質(zhì)進(jìn)行了表征。相溶解度法表明，隨著β-CD濃度的增加，DHA溶解度隨之增加；DHA-HP-β-CD比DHA的溶解度增加了89倍，在含有275.1 mmol·L-1HP-β-CD的水、乙酸緩沖溶液（pH3.0）和磷酸緩沖溶液（pH3.0和7.4）中，DHA的溶解度分別為10.04，7.96，6.30和11.61 mg·mL-1。DHA-HP-β-CD與DHA比較，在50℃穩(wěn)定性提高了40%，水解率降低了29倍。說明環(huán)糊精包合可增加DHA的溶解度和穩(wěn)定性。

8 磷脂復(fù)合物

磷脂復(fù)合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物，它可改變母體藥物的理化性質(zhì)，改善原藥物溶解性進(jìn)而提高其體內(nèi)吸收特性，并可增強(qiáng)原藥物的藥理作用，延長作用時(shí)間，降低不良反應(yīng)，提高生物利用度。

張曉云等[27]以DHA 磷脂復(fù)合物的復(fù)合率為評估標(biāo)準(zhǔn)，在單因素考察的基礎(chǔ)上，選擇藥物與磷脂的投料比例、藥物濃度及反應(yīng)溫度3個影響因素的3個水平進(jìn)行正交設(shè)計(jì)，對測定結(jié)果進(jìn)行方差分析，優(yōu)選制備工藝。最優(yōu)制備條件為55℃制備溫度下，以氯仿為反應(yīng)溶劑，DHA與磷脂的投料比為1︰3，藥物濃度為5%，反應(yīng)時(shí)間為3 h。對DHA和DHA磷脂復(fù)合物前后的表觀油/水分配系數(shù)研究結(jié)果表明，磷脂復(fù)合物使DHA在正辛醇中及水中的溶解度都相應(yīng)地提高，K值提高了1.7倍，說明磷脂復(fù)合物能夠有效地提高DHA的表觀油/水分配系數(shù)。Wang等[28]為改善DHA水溶性和穩(wěn)定性，制備DHA的三元給藥系統(tǒng)。以溶解度、相溶解度和DHA的穩(wěn)定性為指標(biāo)，篩選和評價(jià)對DHA-羥丙基-β-環(huán)糊精（DHA-HP-β-CD）有增溶作用的第三相輔料，結(jié)果顯示，大豆磷脂為最佳的助溶輔料。制備了 DHA-HP-β-CD、DHA-磷脂（DHA-lecithin）和 DHA-羥丙基-β-環(huán)糊精-磷脂（DHA-HP-β-CD-lecithin），并用紅外光譜法、差示掃描量熱法和粉末X-射線衍射法確證分散體的形成。DHA-HP-β-CD-lecithin的水溶性、溶液中DHA 穩(wěn)定性和溶出速率均優(yōu)于DHA-HP-β-CD 和DHA-lecithin。分子嵌合模擬結(jié)果顯示，磷脂覆蓋了環(huán)糊精的外緣并包裹了DHA的過氧基團(tuán)，進(jìn)一步證明三相體系的形成。CD包合和磷脂復(fù)合方法結(jié)合制備的DHA三元給藥系統(tǒng)，在增加藥物溶解度和穩(wěn)定性方面顯示出明顯的優(yōu)勢。

9 小結(jié)

青蒿素類藥物應(yīng)用于臨床瘧疾治療已有30多年。近年來，有關(guān)瘧原蟲對青蒿素類藥物的敏感性下降甚至產(chǎn)生抗藥性已有報(bào)道，同時(shí)該類藥物用于抗癌、治療自身免疫性等的潛在價(jià)值也不斷被發(fā)現(xiàn)。為使青蒿素類藥物發(fā)揮更好的臨床療效，新制劑的研究主要針對改善藥物溶解性、提高藥物生物利用度、增加藥物的緩釋和靶向性展開，以上綜述顯示，脂質(zhì)體、納米粒、固體分散、環(huán)糊精包合等技術(shù)的應(yīng)用能顯著改善青蒿素類藥物的藥劑學(xué)性質(zhì)和療效，但迄今還只限于實(shí)驗(yàn)室階段。這些新劑型研究的產(chǎn)業(yè)化，特別是開發(fā)用于癌癥等新適應(yīng)證的控緩釋、靶向制劑，將具有極好的市場前景。

摘編自《中國藥學(xué)雜志》2015年3期：189～193頁，圖、表、參考文獻(xiàn)已省略。