青蒿素類藥物抗腫瘤作用機(jī)制研究概況

張曉紅

（鄭州市衛(wèi)生學(xué)校，鄭州 450005）

青蒿素類藥物抗腫瘤作用機(jī)制研究概況

張曉紅

（鄭州市衛(wèi)生學(xué)校，鄭州 450005）

青蒿素（artemisinin）是從中藥青篙中提取的有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。很多專家學(xué)者研究認(rèn)為，青蒿素類藥物除了是一種高效、低毒的抗瘧藥物外，還具有抗腫瘤、抗病毒、抗白血病和免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用和應(yīng)用價(jià)值。鄧安定等[1]報(bào)道了青蒿素類藥物對(duì)白血病P388細(xì)胞有選擇性殺傷活性。孫瑋辰等[2]認(rèn)為青蒿素衍生物一四種青蒿酸及青蒿口衍生物體外對(duì)人體肝癌和胃癌相關(guān)細(xì)胞具有抑制作用，但對(duì)癌細(xì)胞的抑制和殺傷作用是具有選擇性的。自此開始，青蒿素類藥物的抗癌作用研究逐漸成為抗癌藥物研究的新領(lǐng)域，很多學(xué)者為此進(jìn)行了大量的相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索研究，并取得了一定的成績(jī)。本研究對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者的實(shí)驗(yàn)研究及理論成果作一簡(jiǎn)述。

1 延長(zhǎng)細(xì)胞周期

很多學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞生長(zhǎng)速度的快慢與是否容易受到攻擊有一定的關(guān)系，生長(zhǎng)的越快越容易被攻擊。所以，如果能夠延長(zhǎng)細(xì)胞周期，就能減小細(xì)胞遭受攻擊癌變的風(fēng)險(xiǎn)。Dell’Eva等[3]證實(shí)，青蒿琥酯能降低內(nèi)皮細(xì)胞的活性和縮短細(xì)胞周期時(shí)間，同時(shí)通過(guò)對(duì)經(jīng)青蒿琥酯處理過(guò)的人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞和Kaposi’S肉瘤細(xì)胞的倍增時(shí)間進(jìn)行對(duì)比，得出在相同的青蒿琥酯濃度作用下，Kaposi’S肉瘤細(xì)胞周期時(shí)間要明顯比人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞周期時(shí)間縮短，也就是Kaposi’S肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度要明顯比人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)速度快。李天星等[4]認(rèn)為，青蒿素類藥物的抗腫瘤作用與阻滯、延遲細(xì)胞周期密切相關(guān)。

2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗腫瘤血管生成

李慶春等[5]認(rèn)為青蒿素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要通過(guò)上調(diào)促凋亡基因（Bax）、下調(diào)抗凋亡基因（Survivin、Bcl-2）、協(xié)調(diào)雙向調(diào)節(jié)基因（Bid、Bim）。郭燕等[6]通過(guò)實(shí)驗(yàn)探討抗瘧藥青蒿素對(duì)Lewis肺癌生長(zhǎng)和淋巴管生成的作用，青蒿素治療組小鼠存活率與對(duì)照組比較，明顯提高（P<0.01），從而證明，青蒿素通過(guò)抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移以及拮抗腫瘤淋巴管生成來(lái)提高荷瘤小鼠的存活率，起到抗癌的功效。青蒿素衍生物中的雙氫青蒿素，其抗腫瘤作用機(jī)制主要包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、過(guò)Fe2+介導(dǎo)的直接殺傷、放化療協(xié)同及逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥等，其中前兩項(xiàng)作用機(jī)制表現(xiàn)尤為突出。Chen等[7]通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為青蒿素的衍生物雙氫青蒿素，在體外可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管狀形成。

3 促使腫瘤細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生及氧化應(yīng)激

青蒿素類藥物主要是通過(guò)鐵裂解過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)產(chǎn)生大量的自由基而發(fā)揮抗瘧作用，氧化應(yīng)激在青蒿素類藥物抗腫瘤作用中也可能起到一定的作用。同時(shí)，由于鐵需要與腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的過(guò)氧橋發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生自由基，因此青蒿素類藥物中的過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)也被賦予了重要作用，若無(wú)此結(jié)構(gòu)，則其抗腫瘤活性明顯下降[8]。腫瘤細(xì)胞的核酸代謝要比正常細(xì)胞旺盛，腫瘤細(xì)胞表面有豐富的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)，轉(zhuǎn)鐵蛋白與受體結(jié)合后，通過(guò)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)攝作用，提高細(xì)胞內(nèi)鐵含量。陸金健[9]認(rèn)為青蒿素類藥物與鐵劑合用，促使腫瘤細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生，能夠更加有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，提高該類藥物的抗腫瘤作用。

4 改變致癌基因和腫瘤抑制基因表達(dá)

大多數(shù)致癌基因在發(fā)出使細(xì)胞增生的信號(hào)時(shí)基因的形態(tài)會(huì)發(fā)生改變，它們會(huì)重新編碼使蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)信息的傳遞。正常的、完整無(wú)缺的細(xì)胞基因被稱為原致腫瘤基因。這些致癌基因經(jīng)常改變（相對(duì)于它們的父輩原致腫瘤基因），在發(fā)生改變后，一些促使細(xì)胞增生的信號(hào)就會(huì)通過(guò)部分致癌基因所發(fā)出。Efferth等[10]通過(guò)對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)照分析后，認(rèn)為影響細(xì)胞增殖基因（細(xì)胞周期調(diào)控基因、生長(zhǎng)因子及其受體、原癌基因和腫瘤抑制基因）的變化可能在青蒿素類藥物的抗腫瘤作用機(jī)制中起著重要的作用，具體尚需進(jìn)一步研究。

5 重耐藥抗性

現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)對(duì)癌癥主要是綜合治療，其治療途徑包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌、生物靶向及中藥治療等，長(zhǎng)時(shí)間及多種藥物的治療可能使細(xì)胞具有一定的耐藥性。余和平等[11]采用MTT法觀察青蒿素聯(lián)合阿霉素（ADR）對(duì)乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的影響進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，探討青蒿素在乳腺癌多藥耐藥中的應(yīng)用，對(duì)其實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后可以得出：MCF-7/ADR耐藥細(xì)胞對(duì)ADR的敏感性與青蒿素有很大的關(guān)系，青蒿素的濃度越高，MCF-7/ADR耐藥細(xì)胞對(duì)ADR的敏感性就越強(qiáng)，由此可以得出在抗癌作用機(jī)制中青蒿素類藥物具有多重耐藥抗性。宮曉梅等[12]通過(guò)MTT法檢測(cè)青蒿素對(duì)正常人皮膚成纖維細(xì)胞GM0639、宮頸鱗癌SiHa細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，檢測(cè)結(jié)果顯示青蒿素對(duì)GM0639和SiHa細(xì)胞無(wú)放射增敏作用，對(duì)HeLa細(xì)胞有放射增敏作用。

目前，我國(guó)腫瘤發(fā)病率高，病例數(shù)相當(dāng)龐大，有資料顯示占全世界病例數(shù)的55%，所以對(duì)抗腫瘤藥物的研發(fā)是醫(yī)藥領(lǐng)域研究的集中點(diǎn)。趙飛等[13]通過(guò)研究提出惡性腫瘤的研究是一項(xiàng)長(zhǎng)期且艱巨的工作，但青蒿素類藥物抗腫瘤活性的發(fā)現(xiàn)，對(duì)以后惡性腫瘤治療方向的研究指出了新的方向。

青蒿素類藥物抗腫瘤機(jī)制尚未完全明確，目前只知道主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制新生血管形成及細(xì)胞毒作用來(lái)完成，還需要深入研究其獨(dú)特的作用機(jī)制，以便更為準(zhǔn)確地尋找藥物靶標(biāo)。

摘編自《中醫(yī)學(xué)報(bào)》2014年第1期：15～16頁(yè)，圖、表、參考文獻(xiàn)已省略。