常見兒童淺部真菌病病原學(xué)特征及診療現(xiàn)況

李麗 劉進(jìn)先（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科，荊州434000）

常見兒童淺部真菌病病原學(xué)特征及診療現(xiàn)況

李麗 劉進(jìn)先
（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科，荊州434000）

【摘要】?jī)和瘻\部真菌病是皮膚科臨床中非常常見的疾病，且在很多方面具有不同于成人的特點(diǎn)。該文綜述了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外常見兒童淺部真菌病，包括頭癬、皮膚念珠菌病、甲真菌病、花斑糠疹的發(fā)病特點(diǎn)及病原學(xué)、診斷及治療方面的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】?jī)和?；病原菌；抗真菌藥物；光?dòng)力學(xué)療法

真菌是自然界中一種進(jìn)化比較高等的真核生物，引起人類致病的真菌病原種類目前已發(fā)現(xiàn)600多種，全球每年感染真菌人類達(dá)數(shù)以億計(jì)［1］。兒童由于皮膚菲薄、皮脂腺發(fā)育不完善、免疫機(jī)制差以及抵抗力低下等原因，容易患淺部真菌病，且感染種類繁多，隨著氣候變化、人口遷移及生活方式的改變，該病流行病學(xué)也不斷變化。此外，兒童感染淺部真菌病在病原學(xué)、臨床表現(xiàn)及治療上均與成人有所區(qū)別，本文就常見兒童淺部真菌病病原學(xué)、診斷方式與治療方面的研究進(jìn)展及預(yù)防進(jìn)行綜述。

1　頭 癬

頭癬是許多國(guó)家［2?3］及我國(guó)大部分地區(qū)［4］最常見的兒童淺部真菌病，常見類型有白癬、黑點(diǎn)癬和膿癬等。頭癬在兒童中發(fā)病主要集中在5～15歲，而青春期后則發(fā)病率相對(duì)較低［3］。由于地理位置、社會(huì)階層、樣本采集方式、抗真菌藥物使用情況等多方面影響，各國(guó)病原菌種類各有差異。在美國(guó)，兒童頭癬最主要是由斷發(fā)毛癬菌引起［5］。非洲坦桑尼亞［2］及我國(guó)大部分地區(qū)［4，6］研究表明，最常見的頭癬致病菌為犬小孢子菌，印度［3］及我國(guó)部分地區(qū)［4，7］研究顯示，兒童頭癬最主要致病菌為紫色毛癬菌。

頭癬致病菌深入毛干，引起斷發(fā)、脫發(fā)，因此需要與斑禿、脂溢性皮炎等相鑒別?；純浩p、病發(fā)真菌鏡檢陽(yáng)性，通常就可以證實(shí)真菌感染，但有時(shí)候也會(huì)出現(xiàn)假陰性。伍德燈可以識(shí)別小孢子菌，而毛癬菌在伍德燈下不發(fā)出熒光，需要通過(guò)真菌培養(yǎng)以明確診斷及識(shí)別菌種［8］。

頭癬一般采用綜合性治療，強(qiáng)調(diào)“服、搽、洗、剃、煮”五字方案，即服（藥）、搽（外用藥）、洗（頭）、剃（病發(fā)）、煮（患者用具）。根據(jù)2010年歐洲小兒皮膚病學(xué)會(huì)頭癬治療指南，外用抗真菌藥物無(wú)法滲透到毛囊，需系統(tǒng)口服抗真菌藥物，如灰黃霉素、伊曲康唑、氟康唑、特比萘芬等［9］。對(duì)于兒童膿癬急性期可以聯(lián)合使用小劑量、短期糖皮質(zhì)激素，療程也相對(duì)延長(zhǎng)1～2周，合并細(xì)菌感染時(shí)可選用敏感抗生素［8］。

灰黃霉素是美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于兒童頭癬且有長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)的藥物的口服抗真菌藥物，曾是治療兒童頭癬的首選藥物，但灰黃霉素的有效劑量為20 mg?kg?1?d?1，治療周期長(zhǎng)達(dá)6～12周，肝毒性等副反應(yīng)明顯，目前國(guó)內(nèi)大部分地區(qū)和歐洲部分國(guó)家已較少使用［9］。伊曲康唑分為膠囊和口服液兩種類型，對(duì)于小孢子菌和毛癬菌引起的頭癬療效和安全性均較好，治療用量為3～5 mg?kg?1?d?1，治療方案分為連續(xù)使用和間歇沖擊法，連續(xù)使用法療程為4～6周，間歇沖擊法為沖擊1周，停藥后隨訪3周，療程根據(jù)輕重約1～3療程［8?9］。國(guó)內(nèi)采用連續(xù)使用法較多，但亦有研究表明，伊曲康唑間歇沖擊法較連續(xù)使用法而言，依從性好，安全有效，不良反應(yīng)更少［10］。氟康唑國(guó)內(nèi)推薦用量多為3～5 mg?kg?1?d?1，療程為4～6周以上，國(guó)外為5～6 mg ?kg?1?d?1，連續(xù)3～6周，或8 mg?kg?1?周?1，連續(xù)8～12周，一般不推薦為一線用藥［8?9］。特比萘芬可以應(yīng)用于2歲以上兒童，其劑量與患兒的體重相關(guān)（＜20 kg，62．5 mg?d?1；20～40 kg，125 mg?d?1；＞40 kg，250 mg?d?1），特比萘芬對(duì)毛癬菌所致頭癬效果更佳，毛癬菌和小孢子菌感染真菌病，治療周期分別為2～4周、8～12周［9］?？拐婢幬镏饕?jīng)肝腎代謝，最主要不良反應(yīng)為肝毒性，因此用藥過(guò)程中要注意監(jiān)測(cè)肝功能［8］。

2　皮膚念珠菌病

皮膚念珠菌病是由念珠菌屬引起的皮膚淺表念珠菌感染，白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌等，這5種菌種致病占念珠菌病中92%，我國(guó)皮膚念珠菌病最主要致病菌為白念珠菌，而北歐與美國(guó)則多由光滑念珠菌，西班牙、巴西等多為近平滑念珠菌，目前，全球范圍內(nèi)白念珠菌感染率有所下降，其感染人群主要為18歲內(nèi)青少年［11?12］。

兒童皮膚念珠菌病以念珠菌性間擦疹、尿布皮炎和扁平苔蘚樣皮膚念珠菌病最為常見，其發(fā)病以新生兒、嬰幼兒為主，隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率降低，臨床中容易被誤診為嬰兒濕疹或痱子等，其發(fā)病與環(huán)境潮濕、悶熱及護(hù)理不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)，夏秋季高發(fā)。此外，研究顯示，兒童皮膚念珠菌病可能與白介素?12受體β1（IL?12R β1）缺失相關(guān)，體內(nèi)缺乏IL?12R β1者易患皮膚、黏膜念珠菌病，具有頑固性且復(fù)發(fā)性更高［13］。

真菌鏡檢和培養(yǎng)是淺部念珠菌病臨床上常用的檢查方法，鑒于念珠菌為人體定植菌，顯微鏡下觀察到念珠菌特有的假菌絲和芽孢，即為陽(yáng)性，只能說(shuō)明念珠菌存在，只有鏡檢看到大量出芽孢子或假菌絲，才具有診斷意義，同理，單純培養(yǎng)陽(yáng)性并不能確定有念珠菌感染［14］。

皮膚念珠菌病治療應(yīng)積極去除致病誘因，輕者無(wú)需藥物治療，即可自愈，多數(shù)情況下局部外用制霉素制劑等抗真菌藥物治療就足以治愈，對(duì)于尿布皮炎的嬰幼兒患者，應(yīng)使用含有抗真菌藥物、低中效糖皮質(zhì)激素甚至抗細(xì)菌藥物的復(fù)方制劑，如曲安奈德益康唑乳膏等，對(duì)于面積廣泛、單純外用藥物治療困難的皮膚念珠菌病，也可選擇系統(tǒng)口服抗真菌藥物，如伊曲康唑、氟康唑、兩性霉素B等［14］。

3　甲真菌病

甲真菌病是皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌等真菌侵犯甲板或甲下引起的真菌性疾病，該病在兒童中發(fā)病率較低。土耳其［15］、美國(guó)［16］及我國(guó)部分地區(qū)［17］流行病學(xué)調(diào)查顯示最常見致病菌為紅色毛癬菌，部分國(guó)家和地區(qū)［18］則以須發(fā)毛癬菌為主。

甲真菌病病診斷上需要其他疾病引起的甲損害相鑒別，為避免誤診，需進(jìn)行真菌學(xué)檢查，真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)通?？梢悦鞔_診斷，其中，真菌培養(yǎng)是明確診斷最可靠的方法，但在檢出念珠菌或非皮膚癬菌性霉菌時(shí)，應(yīng)注意辨別是否為致病菌，部分疑難病例可以行組織病理學(xué)檢查或過(guò)碘酸雪夫染色（PAS染色）［19］。

兒童甲真菌病的治療根據(jù)患甲受損的程度及甲基質(zhì)累積情況而定，當(dāng)僅累及甲板且程度較輕時(shí)，可以僅選用外用藥物治療，如5%阿莫羅芬和8%環(huán)吡酮，一般1～2次／d，連續(xù)使用6～12個(gè)月［20］。2014年，美國(guó)FDA新批準(zhǔn)兩種治療腳趾甲真菌病新型外用抗真菌藥物：10%艾氟康唑和5% tavaborole，為甲真菌病病治療提供了新的選擇，但該藥物在兒童甲真菌病的使用還缺乏相應(yīng)的臨床資料，有待進(jìn)一步研究［21］。

對(duì)于重度或累及甲基質(zhì)時(shí)，需采用口服抗真菌藥物。特比萘芬對(duì)于2歲以上兒童甲真菌病治療安全有效，用藥量參考兒童頭癬，指甲、趾甲療程分別為6～9周、9～12周［19］。對(duì)于皮膚癬菌引起的甲真菌病，特比萘芬相對(duì)其他抗真菌藥物效果更佳，而對(duì)于由非皮膚癬菌、酵母菌或混合感染引起的甲真菌病推薦使用伊曲康唑［20］。伊曲康唑治療分為連續(xù)使用和間歇沖擊治療，連續(xù)使用療法推薦兒童使用劑量為每天5 mg／kg，指甲、趾甲的甲真菌病療程分別為6周、12周，而沖擊療法通常指甲、趾甲則分別需要2、3個(gè)沖擊，大多數(shù)研究更傾向于間歇沖擊療法治療［10］。當(dāng)特比萘芬、伊曲康唑等治療甲癬無(wú)效，或者有明確使用禁忌癥時(shí)，可以考慮使用氟康唑，但相關(guān)研究少，在美國(guó)、加拿大、澳大利亞等國(guó)家，氟康唑至今未獲批應(yīng)用于甲癬，在國(guó)內(nèi)相關(guān)使用也多為個(gè)案報(bào)道［20］。

1990年，kenedy［22］將5?氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（5?aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA?PDT）應(yīng)用于皮膚科治療，后光動(dòng)力學(xué)療法廣泛應(yīng)用皮膚腫瘤、感染性疾病等。近年來(lái)光動(dòng)力學(xué)以其高度選擇性等優(yōu)勢(shì)，也開始應(yīng)用于甲真菌病的治療，但以毛癬菌所致甲真菌病為主，2013年，Marinez E等［23］成功應(yīng)用光動(dòng)力學(xué)療法治愈2例犬小孢子菌甲真菌病，為我們治療甲真菌病提供了新的思路。

4　花斑糠疹

花斑糠疹，俗稱為汗斑，是球形／糠秕馬拉色菌引起的一種常見的皮膚淺部真菌感染。馬拉色菌為人體正常菌群，主要位于皮脂腺豐富的部位，其發(fā)病機(jī)制目前多認(rèn)為是多因素綜合作用的結(jié)果，包括遺傳易感性、皮脂腺分泌過(guò)剩、免疫抑制、多汗、環(huán)境溫度及濕度等，馬拉色菌由孢子相轉(zhuǎn)變成菌絲相，侵入皮膚角質(zhì)層，從而引起疾?。?4］。

花斑糠疹通常好發(fā)于成年人，兒童少見，然而，兒童花斑糠疹發(fā)病與成年人有很大區(qū)別，成人花斑糠疹常泛發(fā)于軀干及上臂，初為褐色斑，表面常覆以糠狀鱗屑，而兒童花斑糠疹皮損較為局限，其發(fā)病與多汗相關(guān)，常好發(fā)于面部，尤其是額、眉部最為多見，典型皮損為綠豆至黃豆大小的圓形色素減退斑，邊緣清楚，表面覆以少量細(xì)薄鱗屑［25］。此外，成人花斑糠疹復(fù)發(fā)率較高，而兒童感染常表現(xiàn)為一過(guò)性感染，經(jīng)規(guī)范治療后即可痊愈［26］。

兒童花斑糠疹極易與面部的其他色素性疾病混淆而導(dǎo)致誤診，其診斷主要依據(jù)真菌學(xué)檢查，包括鏡檢和培養(yǎng)，此外還可以借助濾過(guò)紫外線燈（伍德燈）進(jìn)行檢測(cè)，燈下皮損或皮屑可顯示淡黃色和淡褐色熒光。

兒童花斑糠疹局部治療效果較好，常見藥物包括硫化硒香波、丙二醇軟膏、復(fù)方苯甲酸軟膏、硫磺水楊酸軟膏、唑類藥物、丙烯胺類藥物、環(huán)吡酮胺、阿莫羅芬等，而兒童皮膚菲薄，主要選用刺激性小的外用藥物，如聯(lián)苯芐唑等唑類衍生物抗菌譜廣，很少發(fā)生耐藥，對(duì)兒童花斑糠疹安全有效，局部治療無(wú)效或者并且嚴(yán)重時(shí)也可以口服抗真菌藥物，但由于副反應(yīng)大，一般較少使用［24，26］。

5　總結(jié)與展望

兒童淺部真菌病種類繁多，以頭癬、皮膚念珠菌病最為常見，近年來(lái)發(fā)病率有所升高，針對(duì)兒童淺部真菌病環(huán)境中致病菌的調(diào)查及流行病學(xué)研究，對(duì)該病的臨床診療及防治十分重要。

頭癬及甲真菌病局部治療療效欠佳，需系統(tǒng)口服抗真菌藥物，目前各種抗真菌藥物在臨床中廣泛應(yīng)用，一些藥物抗菌活性強(qiáng)，但是較多的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用及推廣，因此，研發(fā)新型、高效和安全的抗真菌藥物是我們今后研究的重要方向之一。2014年，艾氟康唑和tavaborole等新型外用抗真菌藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)并投入使用，但目前還缺乏具體有效的藥物臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)及預(yù)后評(píng)價(jià)，仍有待我們進(jìn)一步完善和補(bǔ)充。

近年來(lái)，光動(dòng)力學(xué)療法等治療方式在皮膚科得以應(yīng)用，擺脫了傳統(tǒng)口服藥物包括肝腎毒性、治療周期長(zhǎng)、費(fèi)用高及耐藥性等問(wèn)題，為皮膚真菌病的治療提供了新思路，但由于各國(guó)真菌病研究水平、光敏劑配比濃度、激光照射光源、時(shí)間、能量等各方面的差異，目前相關(guān)研究及預(yù)后評(píng)價(jià)還缺乏精確性、有效性，在兒童淺部真菌病的應(yīng)用缺乏相應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)性等也有待進(jìn)一步研究。

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［本文編輯］ 衛(wèi)鳳蓮

·綜述·

［收稿日期］2015?04?28

通訊作者：劉進(jìn)先，E?mail：727545325＠qq．com

作者簡(jiǎn)介：李麗，女（漢族），碩士研究生在讀．E?mail：709372900＠qq．com

【中圖分類號(hào)】R 756

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1673?3827（2015）10?0249?03