雙重差分模型在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用*

沈敏學(xué) 胡 明△ 曾 娜,2 孫振球

·方法介紹·

雙重差分模型在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用*

沈敏學(xué)1胡 明1△曾 娜1,2孫振球1

雙重差分模型(difference-in-differences,DD)由Ashenfelter和Card于1985年對一項(xiàng)干預(yù)研究進(jìn)行評價(jià)時(shí)提出[1]，其后該模型在計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[2-4]。DD模型提出的背景是：一項(xiàng)公共政策的實(shí)施無法保障干預(yù)組與對照組的隨機(jī)化，反應(yīng)變量在基線水平上未必可比，因此如果只通過自身前后對照或兩組在橫斷面上的對比，難以得到政策實(shí)施效果的無偏估計(jì)。此外，大規(guī)模的人群調(diào)查難以對個體進(jìn)行隨訪，因此二次抽樣也限制了統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇。DD模型適用于醫(yī)學(xué)研究，尤其是公共衛(wèi)生研究[5-10]。本文在介紹DD模型基本原理和形式推廣的基礎(chǔ)上，將其與重復(fù)測量的方差分析和混合模型進(jìn)行比較，并以實(shí)例說明幾種模型的適用條件與區(qū)別。

基本原理

DD的核心是模型構(gòu)造雙重差分估計(jì)量(DD estimator)。設(shè)分組變量Gi∈{0,1} ，時(shí)間變量Ti∈{0,1} ，DD的基本模型可表示如下式：

Yi=β0+β1Gi+β2Ti+β3(Gi·Ti)+ei

其中，分組和時(shí)間均為啞變量，Gi·Ti是二者的交互項(xiàng)，ei為殘差。

值得注意的是，分組變量并不等同干預(yù)，因?yàn)樵诨€水平(即Ti=0時(shí))，兩組均未接受干預(yù)。當(dāng)Gi=1且Ti=1，即啞變量Gi·Ti=1時(shí)才指代干預(yù)。不難得出，干預(yù)組和對照組在干預(yù)實(shí)施前后應(yīng)變量的數(shù)學(xué)期望(均數(shù))分別如下:

E[Y|G=1,T=0]=β0+β1

E[Y|G=1,T=1]=β0+β1+β2+β3

E[Y|G=0,T=0]=β0

E[Y|G=0,T=1]=β0+β2

一般線性模型須滿足Gauss-Markov假設(shè)，即殘差的均數(shù)為零且獨(dú)立于解釋變量，因而無殘差項(xiàng)。

雙重差分估計(jì)量是橫向和縱向比較的結(jié)合，即干預(yù)組前后差異與對照組前后差異之差，實(shí)際上是時(shí)間和分組交互項(xiàng)的偏回歸系數(shù)β3。在資料滿足線性回歸條件的基礎(chǔ)上，采用最小二乘法(OLS)即可得到β3的無偏估計(jì)[11]。

應(yīng)用DD模型評估干預(yù)效果時(shí)，除應(yīng)符合線性回歸的前提外，還應(yīng)滿足3個假設(shè)：干預(yù)措施對對照組不產(chǎn)生影響；干預(yù)之外的因素對干預(yù)組和對照組影響相同；干預(yù)組和對照組中觀察單位的某些特征分布穩(wěn)定，不隨時(shí)間變化[12]。

形式推廣

1.DDD模型

自然實(shí)驗(yàn)中，對照組的選取可能影響效應(yīng)估計(jì)的穩(wěn)健性。此處以Gruber給出的例子來說明[13]：某地政府強(qiáng)制要求企業(yè)雇主為其20～40歲的已婚女性員工購買覆蓋生育費(fèi)用的醫(yī)療保險(xiǎn)，分析政策對該年齡段已婚女性的工資是否有影響。Gruber選取了3組對照：本地20～40歲未婚男性及40歲以上男性；非政策實(shí)施地20～40歲的已婚女性；非政策實(shí)施地20～40歲未婚男性及40歲以上男性。該例中，如果僅以非政策實(shí)施地的人群為對照，則可能因各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r不同而對工資造成不等量的影響，對政策效應(yīng)的估計(jì)是有偏的；如果僅以本地男性為對照，則可能存在其他宏觀因素(如國家層面的政策)對男女工資水平有不等量的影響。以T表示時(shí)間變量，G表示分組變量(政策實(shí)施)，S表示性別變量，則回歸模型可表示為下式：

Yi=β0+β1Gi+β2Ti+β3(Gi·Ti)+β4Si+β5(Gi·Si)+β6(Ti·Si)+β7(Gi·Ti·Si)+ei

DDD估計(jì)量為干預(yù)組和對照組DD估計(jì)量之差，在滿足線性回歸條件的基礎(chǔ)上，由OLS估計(jì)的DDD統(tǒng)計(jì)量為各變量交互項(xiàng)的偏回歸系數(shù)β7，如下式：

-(E[Y|G=0,T=1,S=1]+E[Y|G=0,T=0,S=1])}

-{(E[Y|G=1,T=1,S=0]+E[Y|G=1,T=0,S=0]

+(E[Y|G=0,T=1,S=0]-E[Y|G=0,T=0,S=0])}=(β3+β7)-β3=β7

2.一般化模型

當(dāng)分組和時(shí)間變量的水平數(shù)超過2時(shí)，基本DD或DDD模型可推廣為一般化模型。此外，在自然試驗(yàn)中，干預(yù)組和對照組的非隨機(jī)化分配將導(dǎo)致觀察單位特質(zhì)分布的不均衡，因此在一般化模型中，通常會考慮分組和時(shí)間之外的解釋變量。下式中，向量λT和αG分別為分組和時(shí)間啞變量的偏回歸系數(shù)，向量γ為觀察單位變量(如人口學(xué)特征)ZGT的偏回歸系數(shù)，向量β為交互項(xiàng)的偏回歸系數(shù)，即DD估計(jì)量。

Yi=λΤ·Τ+αG·G+β·XTG+γ·ΖTG+eι

考慮到個體觀測值可能存在非獨(dú)立性[14]，一般化模型還可推廣為多水平模型，如下式。

Yi=λΤ·Τ+αG·G+β·XTG+γ·ΖTG+vgι+uigt

其中，vgt為群組水平隨機(jī)誤差，uigt為個體水平隨機(jī)誤差。

3.廣義線性模型

當(dāng)應(yīng)變量不服從正態(tài)分布時(shí)，則應(yīng)對其進(jìn)行數(shù)學(xué)變換，或采用廣義線性模型，如Probit模型、Logit模型等[15]。Ai和Norton指出，有學(xué)者誤將廣義線性模型中交互項(xiàng)的偏回歸系數(shù)等同于干預(yù)效果[16]。實(shí)際上，因連接函數(shù)的存在，DD估計(jì)量已演變?yōu)橄率?Φ為Probit函數(shù))：

Yi=Φ(α·G+β·T+γ·G·T)

含義是：“接受了干預(yù)”的干預(yù)組和(G=1,T=1,G×T=1)“假定沒有接受干預(yù)”的干預(yù)組(G=1,T=1,G×T=0)在第2個時(shí)間點(diǎn)上數(shù)學(xué)期望的差值。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的比較

將雙重差分模型(此處指線性模型)與醫(yī)學(xué)研究中常用的重復(fù)測量方差分析及混合模型進(jìn)行比較，見表1。

實(shí) 例

此處列舉兩個例子，第一例為重復(fù)測量數(shù)據(jù)，第二例為混合橫斷面數(shù)據(jù)(二次抽樣)，分別用雙重差分模型、重復(fù)測量資料的方差分析和混合模型進(jìn)行估計(jì)和結(jié)果的比較。

例1 將20名高血壓病患者隨機(jī)分為兩組，對處理組予以某種治療，對照組不予處理，在治療前后分別測定血壓。以舒張壓為結(jié)局變量，試評價(jià)治療的效果(摘自研究生規(guī)劃教材《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》第四版第12章[11])。

本例是簡單的重復(fù)測量設(shè)計(jì)資料，現(xiàn)用雙重差分模型和重復(fù)測量方差分析分別對其治療效果進(jìn)行估計(jì)，結(jié)果見表2和表3。經(jīng)Mauchly檢驗(yàn)，該資料滿足“球?qū)ΨQ”假設(shè)，即重復(fù)測量誤差的協(xié)方差矩陣為球?qū)ΨQ結(jié)構(gòu)，因此兩個模型的估計(jì)都是有效的。重復(fù)測量資料的方差分析顯示，分組和時(shí)間存在交互作用，處理組的降壓效果優(yōu)于對照組，兩組血壓的前后差值分別為-16.0和-4.2，二者之差也剛好等于DD估計(jì)量-11.8，因此兩個模型的結(jié)論一致。二者的區(qū)別在于：重復(fù)測量方差分析中，時(shí)間和分組變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)是對其主效應(yīng)的檢驗(yàn)(盡管當(dāng)交互作用存在時(shí)，分析主效應(yīng)意義不大)；而在DD模型中，“分組”并不等同于“處理”，因?yàn)樵诨€上兩組都未接受治療，其偏回歸系數(shù)是基線時(shí)兩組舒張壓均數(shù)之差。

需注意的是，在實(shí)際研究中，干預(yù)組和對照組并不總是均衡可比的；重復(fù)測量值之間往往具有相關(guān)性，擬合線性模型可能虛增檢驗(yàn)效能，增加I類錯誤的概率；隨機(jī)誤差可能與協(xié)變量有相關(guān)關(guān)系，使用最小二乘法將導(dǎo)致模型的錯誤估計(jì)。因此需要充分考察數(shù)據(jù)的特征和模型的使用前提，并適時(shí)采用加權(quán)最小二乘法、廣義最小二乘法等進(jìn)行參數(shù)估計(jì)。

例2 研究者對西部地區(qū)12所小學(xué)4～6年級學(xué)生進(jìn)行營養(yǎng)知識的健康教育，以學(xué)校為單位進(jìn)行隨機(jī)化分組。干預(yù)實(shí)施前，從干預(yù)組和對照組中共抽取了378名學(xué)生進(jìn)行營養(yǎng)知識測試；干預(yù)一年后，再次隨機(jī)抽取了478名學(xué)生進(jìn)行測試[18]。現(xiàn)以測試總分為評價(jià)指標(biāo)，試估計(jì)健康教育的效應(yīng)。

該例沒有對樣本進(jìn)行隨訪，進(jìn)行了二次抽樣，因此無法使用重復(fù)測量資料的方差分析?，F(xiàn)以雙重差分模型和混合模型分別對干預(yù)效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)[19-20]。由表4可知，DD模型的雙重差分估計(jì)量為2.90，混合模型估計(jì)的交互項(xiàng)固定效應(yīng)為4.04，高于DD模型的估計(jì)值。實(shí)際上，引入交互項(xiàng)后，混合模型是多水平的DD模型。由隨機(jī)效應(yīng)可知，該數(shù)據(jù)具有層次結(jié)構(gòu)，測試分?jǐn)?shù)在學(xué)校水平上存在一定聚集性。盡管兩種方法估計(jì)所得的干預(yù)效果較接近，但由于學(xué)校水平殘差不為零，因此個體水平殘差的分布不再滿足OLS估計(jì)的前提，單水平DD模型可能導(dǎo)致錯誤的推論。

小 結(jié)

在醫(yī)學(xué)研究尤其是公共衛(wèi)生研究中，未必總能通過隨機(jī)化分配或匹配來保證干預(yù)組和對照組的可比性。雙重差分模型通過構(gòu)造雙重差分估計(jì)量來控制和消除其他協(xié)變量對干預(yù)效果的影響，且不要求個體水平的重復(fù)測量，簡單易行，是評價(jià)自然實(shí)驗(yàn)的良好方法。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，應(yīng)充分考慮模型協(xié)變量的選取，消除不匹配的因素，以保證效應(yīng)的正確估計(jì)；應(yīng)考察模型估計(jì)方法的前提條件和適用性，選取適當(dāng)?shù)膮?shù)、半?yún)?shù)或非參數(shù)估計(jì)；當(dāng)資料存在層次結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)考慮誤差在不同水平上的分布以及變量之間的協(xié)方差和相關(guān)關(guān)系，并可將雙重差分模型與多水平模型結(jié)合應(yīng)用；當(dāng)應(yīng)變量不滿足正態(tài)分布時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，或采用廣義線性模型來擬合資料。

[1]Ashenfelter O,Card D.Using the longitudinal structure of earnings to estimate the effect of training programs.The Review of Economics and Statistics,1985,67(4):648-660.

[2]Meyer BD.Natural and quasi-experiments in economics.Journal of Business and Economic Statistics,1995,13(2):151-161.

[3]Bertrand M,Duflo E,Mullainathan S.How much should we trust differences-in-differences estimates.The Quarterly Journal of Economics,2004,119(1):249-275.

[4]Athey S,Imbens GW.Identification and inference in nonlinear difference-in-differences models.Econometrica,2006,74(2):431-497.

[5]Stuart EA,Huskamp HA,Duckworth K,et al.Using propensity scores in difference-in-differences models to estimate the effects of a policy change.Health Serv Outcomes Res Methodol,2014,114(4):166-182.

[6]Zhang X,Wu Q,Liu G,et al.The effect of the National Essential Medicines Policy on health expenditures and service delivery in Chinese township health centres:evidence from a longitudinal study.BMJ Open,2014,4(12):e006471.

[7]Morris S,Hunter RM,Ramsay AI,et al.Impact of centralising acute stroke services in English metropolitan areas on mortality and length of hospital stay:difference-in-differences analysis.BMJ,2014,349:g4757.

[8]Fillmore H,DuBard CA,Ritter GA,et al.Health care savings with the patient-centered medical home:Community Care of North Carolina′s experience.Popul Health Manag,2014,17(3):141-148.

[9]Nolan A.An extension in eligibility for free primary care and avoidable hospitalisations:a natural experiment.Soc Sci Med,2011,73(7):978-985.

[10]Alderman H,Ndiaye B,Linnemayr S,et al.Effectiveness of a community-based intervention to improve nutrition in young children in Senegal:a difference in difference analysis.Public Health Nutr,2009,12(5):667-673.

[11]孫振球,徐勇勇.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué).第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014.

[12]葉芳,王燕.雙重差分模型介紹及其應(yīng)用.中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2013,30(1):131-134.

[13]Gruber J.The incidence of mandated maternity benefits.Am Econ Rev,1994,84(3):622-641.

[14]Hansen LP,Sargent TJ.Recursive robust estimation and control without commitment.Journal of Economic Theory,2007,136(1):1-27.

[15]Karaca-Mandic P,Norton EC,Dowd B.Interaction terms in nonlinear models.Health Serv Res,2012,47(1 Pt 1):255-274.

[16]Ai C,Norton EC.Interaction terms in logit and probit models.Economics Letters,2003,80(1):123-129.

[17]Puhani PA.The treatment effect,the cross difference,and the interaction term in nonlinear “difference-in-differences” models.Economics Letters,2012,115(1):85-87.

[18]沈敏學(xué),彭真,胡婧璇,等.中國西部地區(qū)小學(xué)生營養(yǎng)與食品安全教育的整群隨機(jī)試驗(yàn)效果評價(jià).中華流行病學(xué)雜志,2013,34(9):879-883.

[19]張巖波,何大衛(wèi),劉桂芬,等.重復(fù)測量數(shù)據(jù)的混合模型及其MIXED過程實(shí)現(xiàn)——混合線性模型及其SAS軟件實(shí)現(xiàn)(二).中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2001,18(5):272-275.

[20]高萌,張強(qiáng),鄧紅,等.方差分析和混合線性模型在重復(fù)測量數(shù)據(jù)中的應(yīng)用探討.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008,35(7):1221-1223.

(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

附錄：例題SAS程序

例1

/*例1:重復(fù)測量方差分析*/

data example1a;input t1 t2 group @@;

cards;/*每例患者一條記錄*/

130 114 1

……

134 128 2;

proc glm;class group;model t1 t2=group;repeated time 2

contrast(1)/summary;

run;

/*例1:DD模型*/

data example1b;input BP time group @@;

cards;/*每次測定一條記錄，同一患者可有多條記錄*/

130 1 1

114 2 1

……

134 1 2

128 2 2;

data example1b;set example1b;interact=time * group;

run;

proc reg;model BP=time group interact/std;

run;

例2

/*例2:混合模型*/

data example2;input school time group score @@;

cards;/*每次測定一條記錄*/

1 1 1 14

1 1 1 13

……

12 2 2 18

12 2 2 21;

data example2;set example2;interact=time * group;

run;

proc mixed;class school;model score=time group interact/s;random intercept/sub=school type=vc;

run;

/*例2:DD模型，數(shù)據(jù)格式同上*/

proc reg;model score=time group interact/std;

run;

國家自然科學(xué)基金(81402770)

1.中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(410078)

2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院臨床營養(yǎng)科(410013)

△通信作者：胡明，E-mail:huming0129@126.com