空間流行病學中的疾病制圖常用方法

徐 麗方 亞

空間流行病學中的疾病制圖常用方法

徐 麗1方 亞2，△

隨著空間分析方法的日益豐富以及局部地理數(shù)據(jù)可獲得性的增加，空間流行病學在對傳統(tǒng)流行病學進行拓展的基礎上成為系統(tǒng)的流行病學分支［1］。疾病制圖（disease mapping）是空間流行病學研究的基本任務，其主要目的在于將疾病危險的空間變異或時空變異在地圖上呈現(xiàn)出來［2］，使人們獲得直觀、感性的認識，為進一步病因?qū)W研究或其他研究提供線索。

傳統(tǒng)的疾病地圖如標點地圖、等值區(qū)域圖（choropleth mapping）［3］等通?；谛姓吔纾缛丝谄詹楹瓦x舉病區(qū)（electoral wards）在空間上離散地繪制估計的粗率，而研究者普遍認為，疾病相對風險以空間連續(xù)的方式度量更為合適［4］；同時，為避免粗率估計不穩(wěn)定，傳統(tǒng)上對于某些沒有病例的小區(qū)域通常直接進行數(shù)據(jù)加總，這可能掩蓋疾病的真實情況；另外，許多傳統(tǒng)地圖容易受到各小區(qū)域形狀與規(guī)模不均勻的影響，從而帶來視覺偏倚等問題［5］。

近年來，利用空間統(tǒng)計方法繪制疾病地圖逐漸成為研究熱點之一，其中以地統(tǒng)計和貝葉斯統(tǒng)計為基礎的方法占據(jù)了研究的主體。這些方法的基本思想是利用“內(nèi)插”或“平滑”等方法對粗率估計進行處理，以形成易于解釋的空間上連續(xù)平滑的疾病地圖。本文旨在對空間流行病學中的疾病制圖常用方法及其應用進行綜述，為相關研究提供參考。

“內(nèi)插”制圖法

目前應用較為廣泛的“內(nèi)插”制圖法大多基于地統(tǒng)計的基本原理，如距離反比加權、克里格插值、序列指示模擬等。

1.距離反比加權（inverse distance-weighted，IDW）

IDW的原則是給予距離近的點的權重大于距離遠的點，權重函數(shù)是影響繪圖結果的關鍵因素，常用的為距離倒數(shù)或距離倒數(shù)平方。陸應昶［6］利用IDW內(nèi)插建立江蘇省高血壓病及其相關區(qū)域危險因素的空間分布圖，結果發(fā)現(xiàn)江蘇省35歲以上高血壓病的分布具有一定的地域性，且與小區(qū)域整體的吸煙比率、經(jīng)濟發(fā)展水平、受教育程度等變量有一定關聯(lián)性［6］。

IDW內(nèi)插法的優(yōu)點是簡便易行，但其對權重函數(shù)的選擇十分敏感，且受非均勻分布數(shù)據(jù)影響大。另外，IDW假設不同空間位置的病例之間相互獨立，且具有相同的概率分布。事實上，不同空間位置的病例之間通常會相互作用，存在著空間相關性。因此，在實際應用中，通常會預先對數(shù)據(jù)的過離散特征進行處理，然后再利用IDW內(nèi)插法繪制疾病地圖，如張志杰［7］利用貝葉斯泊松伽瑪混合模型估計中國貴池血吸蟲病相對風險（RR），對過離散形成的虛假衰減變化進行平滑估計，克服了IDW容易受非均勻分布數(shù)據(jù)影響的不足，然后基于獲得的貝葉斯RR估計值進行IDW內(nèi)插，形成了易于解釋的連續(xù)平滑的疾病地圖。

2.克里格插值（Kriging interpolation，KI）

KI也稱為空間局部估計或空間局部插值，其最大優(yōu)點是能夠充分利用變量在空間上的自相關特征［8］，是地統(tǒng)計中最為經(jīng)典的研究方法。該方法建立在變異函數(shù)理論基礎上，在估計某個待估樣本點的數(shù)值時不僅考慮落在該樣本點的數(shù)據(jù)，還考慮到鄰近樣本點的數(shù)據(jù)以及各鄰近樣本點與待估樣本點的空間相關性與空間異質(zhì)性，已成為疾病制圖的常用方法之一［5，8-12］。

KI可以理解為廣義最小二乘估計，不同的是，它最大限度地利用了樣本的空間信息，因此其估計量也滿足最佳、線性、無偏的優(yōu)良性質(zhì)。它是一種參數(shù)估計方法，因此能夠?qū)^(qū)域計數(shù)數(shù)據(jù)進行解釋，如半方差函數(shù)的“變程”使得人們能夠推斷給定時間內(nèi)某種疾病的傳播范圍。另外，該方法除了能夠給出疾病患病率等變量預測值的平滑曲面，還能夠生成預測值的方差圖［11］，直觀地顯示估計的不確定性。但該方法在變異函數(shù)估計過程中假定數(shù)據(jù)同質(zhì)，這在基于變化的樣本容量的情形中不成立。為此，Olaf Berke（2005）［5］提出在應用克里格法之前將經(jīng)驗貝葉斯作為方差穩(wěn)定變換的方法估計區(qū)域風險。另外，該方法還假定空間變量滿足二階平穩(wěn)性。事實上，疾病變量的空間變異不一定符合這個要求，但Gotway（2003）［13］已經(jīng)證明該方法對于非平穩(wěn)變量的估計效果也很好。

3.序列指示模擬（sequential indicator simulation，SIS）

Armstrong［14］提出將克里格與蒙特卡羅模擬相結合對空間變量進行插值的方法，即SIS。SIS是一種非參數(shù)模擬方法，它對變量的分布未做任何假定。理論上，對于每個未被抽樣的地點，SIS估計值合并了鄰域內(nèi)可用的所有數(shù)據(jù)，包括原始數(shù)據(jù)和所有之前模擬的數(shù)值。但在實際應用中，為了簡化計算通常僅用鄰近的若干個點計算新的模擬值。SIS的目的是要在研究區(qū)域生成許多等概率的實現(xiàn)，從而可以有效地反映異質(zhì)性造成的不確定性。SIS被頻繁用于描述地下水和土壤中污染物分布的空間格局，描述污染物對人類健康的概率風險［15］。

“平滑”制圖法

1.核估計與等密度投影

核估計（kernel density estimation，KDE）通過從近鄰小區(qū)域“借力”的方式對變量修勻，從而避免了小區(qū)域數(shù)據(jù)的不穩(wěn)定性。因此，核估計法能夠真實地反映疾病的地理分布，為病因探討提供重要的線索［16］。

KDE的主要內(nèi)容是選擇核函數(shù)類型與確定最優(yōu)帶寬。常用的核函數(shù)類型為均勻核（uniform）、高斯核（Gaussian）、Epanechnikov核。實際中常用的帶寬選擇方法為“拇指法則”（rule of thumb）、內(nèi)插法（plug-in methods）、交叉驗證法（cross validation，CV）。其中，Gaussian與CV分別為最常用的核函數(shù)與帶寬選擇方法。通常而言，給定帶寬時，核函數(shù)類型的不同并不會影響核估計的結果，而帶寬的選擇則較為關鍵［8，11］。

通過選擇高斯核函數(shù)與正態(tài)最優(yōu)化帶寬，等密度投影（density equalizing map projections，DEMP）在對基礎人口密度異質(zhì)性調(diào)整的基礎上對疾病發(fā)病率等變量進行平滑，其最終結果是基于地理數(shù)據(jù)（如人口規(guī)模）而不是基于行政邊界的地圖，從而可以作為協(xié)變量進行后續(xù)的回歸分析。DEMP能夠消除人口密度異質(zhì)性帶來的混雜效應，避免了人為強加的與病因無關的地理邊界造成的虛假影響，并且它們提供了風險的連續(xù)測量從而避免因小區(qū)域病例過少計算出的發(fā)病率不穩(wěn)定問題。另外，基于DEMP地圖進行的空間分析僅需利用簡單靈活的非參數(shù)Kolmogorov檢驗，而不用依賴參數(shù)的方法評估是否存在空間格局，從而能夠更為靈活地分析傳染源［17］。有研究者分別依據(jù)傳統(tǒng)的行政地圖與DEMP顯示舊金山隱孢子蟲病例的空間分布，結果發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的行政地圖表現(xiàn)出明顯的病例聚集性，而DEMP地圖由于考慮到艾滋病與隱孢子蟲病的相關性對艾滋病人群分布的異質(zhì)性進行了調(diào)整，從而病例呈現(xiàn)等密度分布［17］。

2.空間移動平均（spatially moving average，SMA）

SMA的目的在于對數(shù)據(jù)進行空間平滑，將其轉換成空間上連續(xù)的形式，即計算出變量的空間移動平均比率（spatially moving average rate，SMAR），其在疾病分布的探索性空間分析中很受偏好?？臻g移動平均法通常采用標化死亡率，如根據(jù)普查邊界確定的死亡率，來繪制（mapping）健康數(shù)據(jù)。與標化死亡率不同的是，通過空間平滑，SMAR不僅去除了個體觀測值偏差的影響還消除了特定地點的空間依賴效應，因此，借助該方法繪制的疾病地圖對于觀察地區(qū)的健康狀態(tài)與提出疾病的病因假說很有用［18］。

SMA通常與地理信息系統(tǒng)（GIS）結合，可用于消除記錄不準確或病例定位錯誤帶來的隨機噪音。用于空間流行病學分析的健康與環(huán)境數(shù)據(jù)集通常有多種來源，且不同數(shù)據(jù)集之間的數(shù)據(jù)尺度可能不同，因此通常需要對不同數(shù)據(jù)尺度的數(shù)據(jù)集進行轉換，GIS提供了解決此類問題的一種途徑。但Mohammad Ali［19］認為旨在探討健康與環(huán)境的關系、調(diào)查疾病空間變異性等研究的方法學過于復雜，阻礙了GIS在衛(wèi)生部門的運用。他認為光柵地理信息系統(tǒng)（raster GIS）是一個可用于空間參照數(shù)據(jù)簡單而實用的工具，能夠有效管理和整合多樣化數(shù)據(jù)集，包括衛(wèi)星圖像數(shù)據(jù)，還可用于創(chuàng)建健康數(shù)據(jù)的平滑地圖。為此，他利用SMAR與raster GIS對孟加拉國霍亂流行區(qū)霍亂發(fā)病率［20］與環(huán)境危險因素［21］的空間分布特征進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)當研究環(huán)境引起的疾病時，該方法能夠降低個體效應的影響，且相較于使用行政邊界的方法，創(chuàng)建一個空間平滑的疾病地圖更為合理，因為疾病的致病過程通常不與地緣邊界相關聯(lián)。

3.多項式趨勢面模型（trend polynomial surfaces，TPSM）

趨勢面模型是指將疾病發(fā)病率等變量的空間變異分解為“趨勢值”和“剩余值”兩部分。其中，“趨勢值”用于描述研究區(qū)域的系統(tǒng)變異，即可能由環(huán)境或人群變化引起的變異，而“剩余值”則用于刻畫研究區(qū)域內(nèi)的局部變化。通常采用回歸分析的方法擬合趨勢面，回歸方程的類型很多，但最簡單且常用的是多項式回歸方程，因此又稱為多項式趨勢面模型。

趨勢面模型階次的確定是TPSM的關鍵問題。李德云等認為模型階次的選擇取決于趨勢面模型檢驗結果、擬合優(yōu)度和標準誤差的大小等［22］，這也是諸多研究中的常用方法。而薛付忠［23］則認為這是一個復雜的問題，許多方法如直接判定法、擬合優(yōu)度判定法、剩余均方判定法等都存在一定的優(yōu)越性和局限性，且它們的結論有時不一致。他認為，應當在遵循地理流行病學原理的前提下，根據(jù)疾病空間分布特點，將多種方法綜合應用來確定模型的階次。

TPSM最初主要用于構建二維曲面，預測變量的空間趨勢。薛付忠［24］在二維自回歸趨勢面模型的基礎上加入時間變量，構造三維自回歸趨勢面模型，不僅可分析腎綜合征出血熱的空間趨勢，而且可預測其空間趨勢的時間變化特征。因此，三維趨勢面模型是分析預測疾病及其相關因素數(shù)據(jù)的大范圍特征的有用工具，但其不能用于小范圍的細節(jié)分析和預測。

TPSM通常與GIS相結合來構造等值線圖和二維（或三維）曲面圖，最早被用于分析生態(tài)數(shù)據(jù)［25］，現(xiàn)如今已成為疾病空間分析的主要工具之一［22，24，26-31］。另外，王琳娜［32］還嘗試將二階趨勢面模型應用于山西省綜合醫(yī)療服務水平的綜合評價。

需要指出的是，由于許多因素的影響，如隨機噪聲、樣本選擇偏倚、混雜偏倚等，趨勢面分析的結果與疾病空間分布的真實情況往往存在差異，有時甚至會嚴重歪曲疾病空間分布的真實面目［30］。薛付忠等人研究了邊緣效應、調(diào)查點不足與共線性等偏倚對趨勢面分析結果的影響及相應的控制方法［30，33－34］。

4.貝葉斯平滑

與核估計類似，貝葉斯方法也能夠從鄰域“借力”，在保持地理分辨率（resolution）的同時又能夠獲得穩(wěn)健估計，成為近年來疾病制圖最常用的方法之一。貝葉斯方法在考慮變量的空間自相關性基礎上將全局或局部的風險估計作為先驗信息，局部估計向全局或鄰域的平均水平平滑，由此獲得患病率等變量的穩(wěn)健估計，避免了小群體或小區(qū)域極端值的出現(xiàn)［35］。

貝葉斯平滑主要包括經(jīng)驗貝葉斯（EB）與分層貝葉斯（HB）兩大類。EB方法在給定數(shù)據(jù)情形下首先假定模型參數(shù)已知由此獲得感興趣的參數(shù)的后驗分布，然后據(jù)此估計參數(shù)。EB在疾病制圖中較為常用［2，5，36-38］，但它存在以下問題：（1）采用迭代估計，收斂速度可能很慢；（2）估計后驗方差時沒有考慮到由于模型參數(shù)估計造成的額外變異，從而無法衡量參數(shù)估計的不確定性［39］。

HB對EB進行了改進，其利用后驗均值估計參數(shù)，后驗方差衡量估計的誤差，克服了EB無法衡量參數(shù)估計不確定性的局限。HB方法容易理解，且其通過分層建模的方式，具有更大的靈活性，在近年來的應用逐漸增多［7，10，39－42］。但該方法通常會涉及高維積分，計算量大。因此，在實際應用中通常采用馬爾科夫鏈蒙特卡羅模擬（MCMC）的方法估計參數(shù)，從而避免了計算一個具有高維積分形式的完全聯(lián)合后驗概率公布，而代之以計算每個估計參數(shù)的單變量條件概率分布。許多研究者認為，參數(shù)先驗分布的選擇是關鍵，若使用不恰當?shù)臒o先驗信息分布（如均勻分布），可能導致不合理的后驗分布［43－44］，為此，在參數(shù)估計之后通常需要進行敏感性分析，以確保估計結果的穩(wěn)定性。常用的先驗分布為高斯分布、均勻分布、伽瑪分布等，近年來也有研究者認為，當研究區(qū)域或研究的組數(shù)較少時，非中心t分布或半柯西分布（half-cauchy）可能是更好的選擇［45－46］。

事實上，疾病之間可能有共同的病因，因此，通常需要制作疾病的聯(lián)合地圖以初步驗證假設是否成立，貝葉斯共同成分模型［47］提供了很好的方法，其結果不僅直觀展示了多疾病共同的相對風險，還可以展示每一種疾病特有的相對風險，成為病因探索性分析的有用工具［48］，為多疾病聯(lián)合干預策略的制定提供指導。

小 結

疾病制圖是空間流行病學研究的基本任務，其主要目的在于說明疾病風險的空間或時空變化，為進一步調(diào)查提供線索。傳統(tǒng)上通?；诠烙嫷拇致蔬M行作圖，這在許多情形下不太可靠。因為粗率估計通常是基于小樣本，從而標準誤差和變異系數(shù)都比較大，這在罕見疾病中成為一個尤為明顯的問題。因此，通常會使用“內(nèi)插”或“平滑”技術去除多余的噪聲或離群值，從而獲得率的穩(wěn)健估計。

許多“內(nèi)插和平滑”作圖方法，如IDW、TPSM等仍然存在著一些缺陷，如基于獨立性假設，不能給出估計值的方差，且容易產(chǎn)生過度平滑問題。SMA法能夠消除個體效應與變量的空間自相關性的影響，但無法給出估計值的方差。KI的最大優(yōu)點是能夠充分利用變量的空間自相關特征且能夠給出估計值的方差，但只能獲得唯一的“最優(yōu)”估計。近年來貝葉斯“平滑”方法得到了重大發(fā)展，如HB法不僅考慮了變量的空間自相關性，還能夠給出估計值的方差，而貝葉斯共同成分模型可用于多疾病的聯(lián)合制圖，成為探討多疾病共同病因的重要方法。需要指出的是，貝葉斯方法也存在“過度平滑”問題，為此，Lawson和Clark建議在貝葉斯動態(tài)模型中加入跳躍結構［49］。因此，疾病制圖的許多方法各有優(yōu)劣，在實際應用中通常需要結合使用，如貝葉斯與地統(tǒng)計法相結合用于復雜數(shù)據(jù)情形下的疾病制圖［5，7］。隨著流行病學家、醫(yī)學地理學家等相關研究者對某些疾病地理分布的興趣越來越大以及計算機技術的進步，空間流行病學中的疾病制圖方法將會不斷完善。

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（責任編輯：郭海強）

1.廈門大學經(jīng)濟學院統(tǒng)計系（361005）

2.廈門大學公共衛(wèi)生學院，福建省衛(wèi)生技術評估重點實驗室

△通信作者：方亞，Email：fangya＠xmu.edu.cn