藥物后適應腦保護機制的研究進展

曾延源 姚聲濤 蒲舉563000遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院

藥物后適應腦保護機制的研究進展

曾延源 姚聲濤 蒲舉
563000遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院

藥物后適應是指以腦缺血后產(chǎn)生的適應機制，對腦缺血適應方法進行模擬，研究藥物對心肌的激發(fā)作用或內(nèi)源性保護物質(zhì)對腦保護的作用。此方法主要是為了減少再灌注對腦梗死患者所帶來的損傷，在大量的基礎(chǔ)醫(yī)學研究中得到良好的效果，但是缺乏相關(guān)的臨床試驗。本文對藥物后適應保護作用的作用機制加以總結(jié)論述，為相應臨床試驗的開展提供依據(jù)。

藥物后適應；保護機制；研究進展

再灌注治療腦梗死是最受認可的治療手段，此方法可以及時地疏通血管，及時挽救患者，可以使住院的死亡率顯著降低。但有研究顯示，腦缺血后實行再灌注會加重損傷程度，即腦缺血/再灌注 損 傷 （Myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI），細胞凋亡、氧自由基損傷、內(nèi)皮功能障礙等均會導致MI/RI的發(fā)生。所以，降低MI/RI有助于增強臨床灌注效果等有重要的作用。藥物后適應是指以腦缺血后產(chǎn)生的適應機制，對腦缺血適應方法進行模擬，研究藥物對腦的激發(fā)作用或?qū)?nèi)源性保護物質(zhì)對腦保護作用進行模擬，本文對此方法加以論述。

研究背景

在提及藥物后適應之前，先介紹缺血預適應（Ischemic preconditionin，IPC）和缺血后適應（Ischemic postconditioning，IPost）2種方法[1，2]，缺血預適應指對于進行灌注療法前先使腦預先承受短暫的缺血，IPost是指預先給予1次或多次的短暫性缺血再灌注在再灌注前，可以降低MI/RI的發(fā)生，從而對腦細胞起到保護的作用，但是，臨床上腦梗死的不可預測性限制了IPC的使用，IPost臨床上使用操作費時且容易對冠狀動脈造成損傷，這2種方法在臨床應用中均由其局限性[3]。在對IPC的基礎(chǔ)上，后發(fā)展了藥物對于MI/RI的保護作用，及藥物后適應[4]。

藥物后適應性保護機制的研究

再灌注損傷營救激酶途徑（Reperfusion injury salvagekinase，RISK）：RISK是一種通過激活酶級聯(lián)反應發(fā)揮作用的蛋白激酶，主要參與維持細胞存活，作用于腦再灌注的初期。在研究P13K-Akt途徑中，Akt是一種具有促進細胞生存、抗凋亡的蛋白激酶，P13K是其脂質(zhì)激酶型靶酶，eNOS是代謝途徑中下游靶點。Wolfrum等的研究中顯示[5]，在靜脈缺血60 min后，給予不同劑量的法舒地爾、Rho激酶抑制劑后15 min，Akt被激活，其磷酸化水平顯著升高，伴有NO升高。而給予P13K抑制劑則會使法舒地爾藥物發(fā)揮保護作用。研究表明了法舒地爾藥物后適應性與P13K/Akt信號通路之間的關(guān)系。

氧自由基作用：MI/RI發(fā)病機制中，會產(chǎn)生過多的氧自由基（ROS），臨床研究顯示，在灌注開始前，大量清除ROS，能夠?qū)毎拘該p傷起到減輕的效果，從而發(fā)揮MI/RI的減輕作用[6]。Tsutsumi等研究中，在大鼠腦缺血再灌注模型中，IPost、異氟烷類藥物可以使MI/RI減輕。

線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔道（Mitochondrial permeability transition pore，mPTP）：mPTP是非特異性跨線粒體膜孔道，導致線粒體通透性的升高，從而對MI/RI產(chǎn)生一定的影響[7]。細胞質(zhì)內(nèi)的溶質(zhì)依賴滲透載體，進入線粒體基質(zhì)，發(fā)生伴隨呼吸耦連的細胞器膨脹，組織持續(xù)產(chǎn)生ATP。mPTP持續(xù)性開放，導致大量ATP被消耗，離子穩(wěn)態(tài)失衡，細胞死亡。嚴重缺血、線粒體鈣離子超載、ROS的產(chǎn)生、腺苷酸的消耗及磷酸濃度升高等諸多因素會導致在關(guān)注期形成mPTP。有實驗研究顯示，再灌注早期給予mPTP抑制劑如環(huán)孢素等，會產(chǎn)生與IPost類似的作用。在對于基因敲除的小鼠研究中，親環(huán)素D在mPTP具有關(guān)鍵作用。在對于親環(huán)素D缺陷型和野生型小鼠的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，親環(huán)素D缺陷性小鼠有明顯的腦保護后適應性抵抗，而野生型小鼠則沒有響應腦保護后適應抵抗，此研究證明了mPTP對于藥物后適應及IPC和IP-ost的重要作用。在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)前注入mPTP抑制劑環(huán)孢素，在再灌注后72 h可以有效地減少梗死面積。

線粒體ATP敏感性鉀通道（Mitochon-

drial KATP channel，mitoKATP）：mito-KATP對MI/RI的減輕具有非常重要的意義。有相關(guān)文獻報道，在腦缺血后再灌注前，給予二氮嗪、尼可地爾等激活moto-KATP開放的藥物，可以使腦梗死的面積明顯減少[5]。Galkin等研究，在兔腦缺血再灌注中，給予非選擇mitoKATP通道抑制劑格列本脲和選擇性mitoKATP通道抑制劑5-hydroxydecanoate，對相應的后適應保護作用具有消除的作用。結(jié)果表明在藥物后適應性和IPost中，mitoKATP通道的開放起到了非常重要的作用。

腺苷及腺苷受體：Olafsson等研究，在灌注期將腺苷注入冠狀動脈，能夠顯著減低腦梗死的面積[7]。原因在于，內(nèi)源性的腺苷能夠?qū)χ行粤＜毎?、單核細胞和血小板的活化具有減少的作用，從而導致中性粒細胞對內(nèi)皮細胞的黏附被抑制，使在灌注期間相關(guān)的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生減少，以減輕再灌注造成的損傷。且腺苷還能減少腦細胞壞死，當使用非選擇性的腺苷阻斷劑（8-SPT）可以使這些效應發(fā)生逆轉(zhuǎn)，這再一次證明了腺苷對于腦細胞后適應的保護作用。

其他保護機制：對于藥物后適應性的機制研究及相關(guān)的藥物的研究在不斷的探索中。研究中發(fā)現(xiàn)，交替5個10 s的藥物灌注和5個10 s普通再灌注，模擬IPost，可以對腦有顯著的保護作用，也提供了藥物再灌注的新型給藥方式。Skychall在對于RISK通路研究中[6]，采用MEK1/2抑制劑和阻斷RISK通路，可以明顯降低腦梗死的面積，顯示藥物后適應性對腦保護有重要作用。

總結(jié)

在腦缺血后、再灌注前或再灌注同時應用藥物后適應，可以在腦介入治療中應用，具有極大的可操作性。目前研究表明，腺苷、促紅細胞生成素（EPO）、胰島素、阿托伐他汀、吡格列酮、心房鈉尿肽（ANP）、緩激肽等藥物都可以作用后適應性藥物[7]，對RISK途徑進行激活。Tissier在研究黃體酮時發(fā)現(xiàn)其可以對P13K-Akt途徑進行活化從而對腦細胞起到保護的作用[4]。有實驗研究顯示，外源性硫化氫具有依賴mitoKATP的開放發(fā)揮藥物后適應性作用；EPO也具有減輕腦缺血再灌注損傷的作用。

對IPost基礎(chǔ)研究證明，其臨床價值得到多方面證實，但對于藥物后適應的研究中，目前主要局限于基礎(chǔ)研究，相關(guān)的臨床研究還是缺乏的，對于相關(guān)的作用機制、治療窗、對腦保護的近、遠期效果及臨床實用價值等的研究還需進一步探討。

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Research progress of brain protection mechanism of pharmacologic postconditioning

Zeng Yanyuan，Yao Shengtao，Pu Ju
Affiliated Hospital of Zunyi Medical College 563000

Pharmacological postconditioning is the adaptation mechanism after cerebral ischemia.The cerebral ischemia adaptation method is simulated to study the priming action of drugs on excitation or the brain protection effect of endogenetic protective material.This method is mainly to reduce the injury caused by reperfusion in the patients with cerebral infarction，it obtaines good results in basic medical research，but it lacks relevant clinical trials.This paper summarizes and discusses the protective effect mechanism of pharmacologic postconditioning，provides the basis for the development of relevant clinical trials.

Pharmacologic postconditioning；Protection mechanism；Research progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.21.4