維生素D在自身免疫性疾病中的作用

李金潺，衛(wèi)丹丹，李小峰，溫鴻雁

維生素D是一類脂溶性維生素，屬固醇類衍生物，是包括人類在內(nèi)的高等動(dòng)物生命必需的重要營(yíng)養(yǎng)素。其中，1，25二羥維生素D〔1，25(OH)2D3〕稱為活性維生素或激素型維生素D，是一種具有生物活性的類固醇激素。維生素D經(jīng)典的生理功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝水平，維持血漿鈣、磷水平穩(wěn)定。研究表明，維生素D被廣泛關(guān)注，正是由于其在一些慢性疾病中的重要作用，尤其是自身免疫性疾病［1］。本文就目前關(guān)于維生素D在自身免疫性疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 維生素D

維生素D不僅是一種與日曬有關(guān)的普通維生素，更是一種激素前體，屬于類固醇衍生物。維生素D的攝取有3個(gè)途徑:即食物攝入、額外維生素D補(bǔ)充、日光照射自身合成。植物性食物很少含有維生素D，通常很難從食物中獲得足量的維生素D。額外的維生素D補(bǔ)充劑常見的有2種:來(lái)自植物的維生素D2(麥角鈣化醇)和來(lái)自魚類等的維生素D3(膽鈣化醇)。其中1，25(OH)2D3(又稱骨化三醇)是維生素D3的主要活性代謝產(chǎn)物，是一種具有生物活性的類固醇激素，是維生素D最有效的狀態(tài)，其主要通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體(VDR)結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。維生素D的經(jīng)典生物學(xué)作用是維持機(jī)體鈣、磷平衡，通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物1，25(OH)2D3作用于腸、骨、腎等靶器官，調(diào)節(jié)鈣、磷水平，而其對(duì)免疫系統(tǒng)的作用也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。

2 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用

維生素D除調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝水平外，對(duì)免疫系統(tǒng)也有廣泛的作用，被認(rèn)為是一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌—免疫調(diào)節(jié)激素。維生素D能夠調(diào)節(jié)先天性免疫及適應(yīng)性免疫，加強(qiáng)了先天性免疫 (抗菌活性)，減低了適應(yīng)性免疫 (抗原表達(dá)，T、B淋巴細(xì)胞活性)［2］。絕大多數(shù)與免疫系統(tǒng)功能有關(guān)的細(xì)胞均含有VDR，如單核巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞 (DCs)、活化的T、B淋巴細(xì)胞等，維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是多方面的，包括調(diào)節(jié)抗原提呈細(xì)胞的分化、淋巴細(xì)胞的增殖及細(xì)胞因子的分泌。

2.1 對(duì)單核巨噬細(xì)胞的影響 單核巨噬細(xì)胞能夠刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖、分化和功能活性，維生素D對(duì)單核細(xì)胞有一定的激活作用。葛冬霞等［3］發(fā)現(xiàn)，維生素D能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞形成破骨細(xì)胞，而破骨細(xì)胞對(duì)骨吸收有直接的影響，破骨前體細(xì)胞的分化成熟及成熟破骨細(xì)胞的活化是骨吸收作用的前提。Chavez Valencia等［4］在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)人血單核細(xì)胞加入濃度為100 nmol/L的維生素D孵化120 h后，對(duì)全基因組進(jìn)行甲基化反應(yīng)檢測(cè)顯示，活性維生素D并不誘導(dǎo)基因組甲基化反應(yīng)。維生素D對(duì)單核巨噬細(xì)胞的作用表現(xiàn)在其能夠誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞對(duì)病原微生物以及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用;抑制單核細(xì)胞的黏附活性及其抗原提呈功能;還可加強(qiáng)對(duì)其轉(zhuǎn)錄后基因的調(diào)控，增加成熟中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的功能［5］。

2.2 對(duì)DCs的影響 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過(guò)其對(duì)抗原提呈細(xì)胞的作用完成的，其中，最主要的是DCs。DCs是一種高度專一的抗原提呈細(xì)胞，對(duì)于啟動(dòng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)必不可少。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DCs在體內(nèi)處于成熟過(guò)程的不同階段，未成熟DCs活化具有致免疫耐受性，成熟的DCs則誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，致T細(xì)胞增殖［6］，維生素 D是抑制胸腺基質(zhì)DCs分化成熟的主要因子［7］。離體實(shí)驗(yàn)表明，活性維生素D能夠抑制單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前炎性因子白介素 (IL)-1、腫瘤壞死因子 (TNF)及分化為DCs，通過(guò)影響核因子-κB及轉(zhuǎn)錄因子RelB調(diào)控單核細(xì)胞源性DCs，減少成熟誘導(dǎo)蛋白表達(dá)，最終抑制DCs的成熟及作為抗原提呈細(xì)胞激活免疫應(yīng)答的功能，誘導(dǎo)出具有免疫耐受表型和功能的DCs［8-10］。

2.3 對(duì)T、B淋巴細(xì)胞的影響 維生素D可抑制B淋巴細(xì)胞分化增殖、漿細(xì)胞成熟及免疫球蛋白的產(chǎn)生;抑制T淋巴細(xì)胞分化及分泌IL-12、TNF-α、IL-2、干擾素γ(IFN-γ)，增加IL-4、IL-5、IL-10的產(chǎn)生，從而抑制Th1細(xì)胞活化，使CD4+T細(xì)胞朝Th2方向分化，抑制活化T淋巴細(xì)胞表達(dá)凋亡相關(guān)因子配體 (Fas-L)，抑制IL-6、IL-23的產(chǎn)生，影響Th17的發(fā)育及功能，進(jìn)而抑制IL-17產(chǎn)生，可通過(guò)提高叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子3(FoxP3)表達(dá)誘導(dǎo)CD4+/CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)趨化因子CCL27的受體 (CCR10)表達(dá)，改變T淋巴細(xì)胞的回巢特性，發(fā)揮調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞作用。

3 維生素D與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指由機(jī)體自身產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞破壞、損傷自身的組織和細(xì)胞成分，進(jìn)而導(dǎo)致組織損害和器官功能障礙的原發(fā)性免疫性疾病。除了遺傳易患因素以外，據(jù)報(bào)道，由于維生素D攝取不夠和/或日照不足導(dǎo)致維生素D缺乏能夠引起多種自身免疫性疾病的發(fā)生，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、原發(fā)性干燥綜合征 (pSS)、貝赫切特綜合征 (BD)等。同時(shí)，由于免疫抑制劑的使用，可以加重自身免疫性疾病患者維生素D的缺乏。以上提示，維生素D與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系［11］。

3.1 維生素D與RA RA是一種高度致殘性的慢性炎癥性的自身免疫性疾病，其特征性病理改變是各種原因引起的免疫球蛋白、致炎性細(xì)胞因子等炎性遞質(zhì)產(chǎn)生增多，進(jìn)而引起血管炎、滑膜增生、軟骨及骨破壞。環(huán)境因素以及遺傳因素對(duì)RA的發(fā)生、發(fā)展均有至關(guān)重要的作用。研究表明，維生素D缺乏普遍存在于RA患者［12］，這除了與糖皮質(zhì)激素類藥物及一些免疫抑制劑的用量及療程等有關(guān)外，還可能與疾病本身對(duì)骨骼的代謝影響有關(guān)，提示維生素D缺乏與RA具有相關(guān)性［13］。研究指出，增加維生素D的攝入，可以延緩RA的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)RA的控制有積極的影響［14］。因此，使用維生素D預(yù)防或治療RA具有廣闊的空間。目前，關(guān)于維生素D與RA之間關(guān)系的研究有著多種不同的結(jié)果。

Hong等［15］采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA)檢測(cè)血清25-羥維生素D〔25(OH)D〕、IL-17及IL-23水平，并運(yùn)用影像學(xué)評(píng)估骨侵蝕之后提出，25(OH)D水平的減低與RA疾病活動(dòng)具有相關(guān)性，IL-17、IL-23在RA中與骨流失具有相關(guān)性，這說(shuō)明維生素D缺乏在RA的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色，而維生素D的補(bǔ)充對(duì)RA的控制有積極的影響。研究認(rèn)為，RA患者的骨質(zhì)改變與VDR Ff基因型相關(guān)，ApaⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ的基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致RA患者骨質(zhì)改變的易患因素，在TNF轉(zhuǎn)基因VDR缺陷小鼠的關(guān)節(jié)滑膜中，VDR缺陷的單核細(xì)胞表現(xiàn)出增加破骨細(xì)胞分化的潛力，使小鼠軟骨損害及滑膜骨侵蝕更加明顯，軟骨基質(zhì)丟失更多，對(duì)局部發(fā)生炎癥關(guān)節(jié)的損害比其他關(guān)節(jié)更嚴(yán)重［16-17］。

而另一項(xiàng)對(duì)RA患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，性別和類風(fēng)濕因子對(duì)RA的發(fā)展有重要的作用，但維生素D與RA的發(fā)生率并無(wú)相關(guān)性［18］。在對(duì)106例RA患者及健康志愿者進(jìn)行病例對(duì)照試驗(yàn)后顯示，VDR TaqⅠ和ApaⅠ多態(tài)性與RA的患病風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)，并不能認(rèn)為TaqⅠ和ApaⅠ是導(dǎo)致RA發(fā)病的原因［19］，雖然維生素D對(duì)RA致病有一定影響，但尚不明確其就是危險(xiǎn)因素［20］。同樣，Nielen等［21］通過(guò)對(duì)45名受試者進(jìn)行的血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度(DAS28)評(píng)分無(wú)相關(guān)性，而Welsh等［22］使用生物制劑治療的前瞻性研究提示，盡管治療前紅細(xì)胞沉降率 (ESR)、體質(zhì)指數(shù) (BMI)與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)，治療后DAS28評(píng)分下降，但25(OH)D水平治療前后無(wú)差異。

3.2 維生素D與SLE SLE是一種T淋巴細(xì)胞依賴的、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，與遺傳、環(huán)境、激素和免疫因素等有關(guān)，而維生素D缺乏又是其中一個(gè)重要的因素。多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，其在自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色［23-25］。SLE患者血清維生素D水平較低，這增加了維生素D缺乏和疾病發(fā)生、演化之間的聯(lián)系［26］。

對(duì)VDR BsmⅠ、FokⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ基因多態(tài)性與SLE易患性的數(shù)據(jù)報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后顯示，在亞洲，BsmⅠB等位基因及bb基因型、FokⅠf等位基因及ff基因型與SLE易患性有關(guān)。而在對(duì)歐洲人群的研究中發(fā)現(xiàn)，其并無(wú)差異，與其他風(fēng)濕性疾病和健康志愿者相比，SLE患者維生素D水平降低更明顯。在對(duì)幼年SLE患者研究之后發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)維生素D水平低于健康對(duì)照者［27-28］。對(duì)SLE患者每天補(bǔ)充維生素D連續(xù)12個(gè)月后，與安慰劑組相比，疾病活動(dòng)度及炎性指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于安慰劑組，尤其是在疾病活動(dòng)期更應(yīng)該注意補(bǔ)充維生素 D［29-30］。

3.3 維生素D與其他自身免疫性疾病 pSS的特點(diǎn)是對(duì)外分泌腺的淋巴細(xì)胞進(jìn)一步的浸潤(rùn)。與健康者相比，女性pSS患者維生素D的缺乏尤為明顯［31］。Liao等［32］對(duì)pSS患者進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，pSS患者維生素D缺乏時(shí)，易與遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、低鉀血癥及低磷血癥等疾病并發(fā)，且pSS和維生素D缺乏并發(fā)會(huì)增加周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，甚至多處骨折［33］，早期診斷能夠更快速啟動(dòng)正確的治療方案，包括維生素D的補(bǔ)充，改善患者的預(yù)后。

BD的基本病理改變是血管炎，目前病因不明，具有一定遺傳易患性，維生素D相關(guān)基因DHCR7可能也參與了BD的發(fā)病易患性［34］。Khabbazi等［35］對(duì) 48 例初診并且無(wú)用藥史的BD患者及47例健康對(duì)照者體內(nèi)維生素D水平進(jìn)行檢測(cè)后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，BD患者維生素D水平低于對(duì)照組，認(rèn)為維生素D的缺乏是引起B(yǎng)D的一個(gè)誘因，可適當(dāng)進(jìn)行維生素D的補(bǔ)充。

4 結(jié)論與展望

以上是維生素D的特性、免疫調(diào)節(jié)作用及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用。維生素D缺乏或不足在大多數(shù)自身免疫性疾病患者中存在，免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中維生素D主要誘導(dǎo)免疫耐受，大部分學(xué)者認(rèn)為在不引起高鈣血癥的情況下，運(yùn)用維生素D、VDR激動(dòng)劑及維生素D衍生物輔助治療有利于自身免疫性疾病的控制。維生素D不僅是一種營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充，還能達(dá)到預(yù)防的作用，更不會(huì)有免疫抑制劑所造成的毒副作用，對(duì)自身免疫性疾病的預(yù)防有重要意義。為不同疾病制定維生素D補(bǔ)充方案是今后的研究方向，常規(guī)補(bǔ)充維生素D應(yīng)成為治療策略的一部分，但仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)?？梢灶A(yù)見，維生素D的治療將具有更廣闊的應(yīng)用前景。

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