柳胺酚及其新型衍生物YZ51通過(guò)靶向RRM2抑制HBV復(fù)制的作用及機(jī)制

劉　霞，邵吉民(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與病理生理學(xué)教研室，浙江杭州310058)

柳胺酚及其新型衍生物YZ51通過(guò)靶向RRM2抑制HBV復(fù)制的作用及機(jī)制

劉霞，邵吉民△
(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與病理生理學(xué)教研室，浙江杭州310058)

目的:研究核糖核苷酸還原酶(RR)作為抗HBV及其相關(guān)肝癌藥物靶點(diǎn)的可能性以及其抑制劑抗HBV的作用和機(jī)制。方法:免疫印跡檢測(cè)RR表達(dá)，RR assay檢測(cè)其活性;虛擬篩選得到老藥柳胺酚，并檢測(cè)其對(duì)RR活性的抑制; PCR檢測(cè)柳胺酚單獨(dú)或與拉米夫定(3TC)聯(lián)合用藥對(duì)野生型及3TC耐藥型HBV DNA和cccDNA的抑制，并進(jìn)行體內(nèi)評(píng)價(jià);評(píng)價(jià)柳胺酚衍生物YZ51藥效。結(jié)果: RR是HBV DNA復(fù)制所必需;柳胺酚能夠抑制RR活性，從而抑制HBV DNA復(fù)制及cccDNA的合成，并與3TC聯(lián)合有協(xié)同作用且能克服3TC耐藥性;衍生物YZ51具有更高的藥效;柳胺酚在小鼠體內(nèi)抗HBV效果明顯并且體內(nèi)毒性低。結(jié)論:發(fā)現(xiàn)了一種與現(xiàn)有抗HBV藥物不同的新機(jī)制。證明了新型RR酶抑制劑具有抑制RR和HBV復(fù)制活性，為進(jìn)一步研發(fā)具有抗HBV及其相關(guān)肝癌的藥物奠定了基礎(chǔ)。

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