中藥天然成分抗非霍奇金淋巴瘤的協(xié)同機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

朱偉嶸， 沈小珩， 王 潔

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科，上海200025）

[綜述]

中藥天然成分抗非霍奇金淋巴瘤的協(xié)同機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

朱偉嶸1， 沈小珩2*， 王 潔2

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科，上海200025）

惡性淋巴瘤是一類原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外部位淋巴組織和器官的免疫細(xì)胞腫瘤。在我國，非霍奇金淋巴瘤（NHL）約占其中的90%。NHL是一組在細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫表型和臨床特征方面均存在很大異質(zhì)性的腫瘤?；熓悄壳爸饕闹委熓侄危觌m然單克隆分子靶向藥物的應(yīng)用顯著提高了總體療效，但仍有部分患者耐藥或復(fù)發(fā)。在我國中醫(yī)藥用于治療惡性腫瘤性疾病有著悠久的歷史。近年大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，許多中藥天然成分具有抗淋巴瘤增殖活性和誘導(dǎo)凋亡等廣泛的調(diào)節(jié)機(jī)制，與化療藥物聯(lián)合治療具有明顯的協(xié)同作用?，F(xiàn)就實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)的協(xié)同作用的機(jī)制進(jìn)行歸納分析，為中醫(yī)藥更好地應(yīng)用于臨床淋巴瘤治療提供理論依據(jù)。

非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；中醫(yī)藥；化療；協(xié)同機(jī)制

惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一類原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外部位淋巴組織和器官的免疫細(xì)胞腫瘤。在我國，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）約占惡性淋巴瘤中的90%，是一組在細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫表型和臨床特征方面均存在很大異質(zhì)性的腫瘤?；熓悄壳爸饕闹委熓侄?，近年來雖然單克隆分子靶向藥物的應(yīng)用顯著提高了總體療效，但仍有部分患者耐藥或復(fù)發(fā)。

在我國，中醫(yī)藥用于治療惡性腫瘤性疾病有著悠久的歷史。近年大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，許多中藥天然成分具有抗淋巴瘤增殖活性和誘導(dǎo)其凋亡等廣泛的調(diào)節(jié)機(jī)制，與化療藥物聯(lián)合治療具有明顯的協(xié)同作用?，F(xiàn)就實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)的協(xié)同作用機(jī)制進(jìn)行歸納分析，為中醫(yī)藥更好地應(yīng)用于臨床淋巴瘤治療提供理論依據(jù)。

1 中藥天然成分與化療聯(lián)合的協(xié)同作用及機(jī)制

1.1 阻滯細(xì)胞周期及相關(guān)因子 三氧化二砷（As2O3，arsenic trioxide，ATO）是一種廣泛應(yīng)用的針對急性早幼粒細(xì)胞白血病 （APL）的藥物，近年來研究發(fā)現(xiàn)，它有顯著的抗淋巴瘤作用。Duan等［1］利用周塔拉雷分析（Chou-Talalay analysis）評價ATO和抗微管藥物紫杉醇（Paclitaxel，PTX）聯(lián)合作用于惡性淋巴細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，ATO和PTX在低濃度下能協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂阻滯，促進(jìn)周期蛋白依賴性激酶1（CDK1）失活以及增強(qiáng)紡錘體檢查點(diǎn)。黃然欣等［2］報(bào)道，ATO和阿霉素（adriamycin，ADM）單藥及兩種藥物聯(lián)合在體外均可抑制淋巴瘤細(xì)胞增殖，ATO 1、2 μmol/L與ADM 0.5 mg/L聯(lián)合作用48 h后，對Raji細(xì)胞生長的抑制率分別為 （57.9±2.1）%、（69.7±2.3）%，與單藥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），并表現(xiàn)出藥物濃度與作用時間的正相關(guān)性。聯(lián)合用藥組較ATO和ADM在同一濃度下單藥組相比，細(xì)胞凋亡率顯著增加，分別為37.53%和50.72% （P＜0.05）。而且，聯(lián)合組還能顯著下調(diào)突變型p53 mRNA的表達(dá)水平，表明協(xié)同抗淋巴瘤作用機(jī)制可能與下調(diào)突變型p53的表達(dá)有關(guān)。張紅娟［3］發(fā)現(xiàn)，ATO和吉西他濱（gemcitabine，GEM）單藥以及聯(lián)合作用均可促進(jìn)荷鼠源性T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株EL-4細(xì)胞的凋亡，且低濃度下兩藥聯(lián)合時，細(xì)胞凋亡率明顯增加。

1.2 通過線粒體途徑誘導(dǎo)凋亡 復(fù)方黃黛片是以雄黃為君藥，青黛和太子參為臣藥而組成的中藥復(fù)方制劑，已證實(shí)其有顯著的治療APL效果。雄黃和青黛的有效活性成分分別是硫化砷（arsenic disulfide，As2S2或As4S4）和靛玉紅（indirubin）。王玲［4］報(bào)道，靛玉紅本身對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）細(xì)胞株LY1和LY8無抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡作用，但可增強(qiáng)As2S2對該細(xì)胞株的促凋亡作用，因此As2S2是作為君藥，而靛玉紅是作為臣藥來發(fā)揮抗腫瘤活性的。靛玉紅增強(qiáng)As2S2對DLBCL細(xì)胞株的促凋亡作用可能是通過線粒體凋亡途徑，并伴隨著Bax斷裂。

1.3 抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2基因（即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一種原癌基因，主要通過線粒體途徑來抑制凋亡，而抑制凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的表達(dá)參與了治療作用。

青蒿琥酯（Artesunate，ART）能明顯抑制DLBCL細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其機(jī)制與下調(diào)Myc和抗凋亡的Bcl-2家族蛋白有關(guān)。Holien等［5］發(fā)現(xiàn)，抗瘧疾等同劑量約10 μmol/L的青蒿琥酯即能達(dá)到明顯的抗淋巴瘤效果。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)［6］，ART能顯著抑制Raji、Jurkat細(xì)胞的增殖，低質(zhì)量濃度ART（0.1μg/m L和0.05μg/mL）與長春新堿（vincristine，VCR，0.01μg/mL和0.005μg/mL）和阿糖胞苷（arabinocytidine，Ara-C，0.1μg/mL和0.01μg/m L）聯(lián)合，能分別增加VCR、Ara-C對Raji、Jurkat細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。另外，ART還顯示出誘導(dǎo)凋亡和降低線粒體跨膜電位的作用機(jī)制。

棉酚（gossypol）是從錦葵科植物棉花中分離得到的一種黃色多酚類化合物，是一種天然的抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-XL的小分子抑制劑，能阻斷其與促凋亡蛋白Bax、Bak、Bad等形成異二聚體，抑制Bcl-2/Bcl-XL的抗凋亡作用，下調(diào)Cyclin D1，阻止細(xì)胞周期的進(jìn)程，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。李志銘［7］發(fā)現(xiàn)，棉酚與常規(guī)化療藥物 ADM、VCR、依托泊苷（etoposide，VP16）、PTX對非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞具有協(xié)同作用。Paoluzzi等［8］報(bào)道，左旋棉酚（1-10μmol/L）可增加過表達(dá)Bcl-2、Mcl-1的B細(xì)胞淋巴瘤對化療藥物來那度胺（carfilzomib）、VP16、ADM和4-羥基環(huán)磷酰胺（4-hydroxycyclophosphamide，4-HC）的療效。程瑋［9］發(fā)現(xiàn)，醋酸棉酚 （10μmol/L）與地塞米松聯(lián)合使用可增強(qiáng)地塞米松誘導(dǎo)凋亡的效應(yīng)。

張明宛等［10］發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚 （honokiol，HNK）聯(lián)合吉西他濱具有協(xié)同抑制Raji細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡的作用。GEM在2 nmol/L濃度下處理24 h時的抑制率為（7.3±1.5）%，而HNK在60μmol/L濃度下的抑制率為（31.1±0.6）%，兩者聯(lián)合使用時，抑制率可達(dá) （54.2± 1.2）%。其協(xié)同機(jī)制可能與兩藥聯(lián)合后更多細(xì)胞發(fā)生G0/ G1期阻滯，并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活化有關(guān)。

Survivin蛋白是凋亡抑制蛋白家族的新成員，具有腫瘤特異性，只表達(dá)于腫瘤和胚胎組織，且與腫瘤細(xì)胞的分化增殖及浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［11］。錢敏飛等［12］報(bào)道，Survivin在鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的基因表達(dá)上調(diào)，并與p53高表達(dá)密切相關(guān)，但與Bcl-2蛋白無明顯關(guān)聯(lián)。

張明智等［13-14］觀察經(jīng)醇煎法制成的夏枯草提取物（Prunella vulgaris extract，PVE）聯(lián)合紫杉醇、阿霉素、順鉑（cisplatin，DDP）、甲氨喋呤（methotrexate，MTX）、長春新堿、阿糖胞苷6種化療藥物對人淋巴瘤Raji細(xì)胞株增殖和細(xì)胞周期的影響。結(jié)果表明，夏枯草提取物在10 μg/mL質(zhì)量濃度下能明顯增強(qiáng)PTX和DDP對Raji細(xì)胞的抑制作用；對ADM的增敏作用在低濃度時表現(xiàn)明顯，而對Ara-c的增效作用則表現(xiàn)在較高濃度；但PVE對MTX和VCR均無明顯的增強(qiáng)抑制作用。劉新奎等［15］報(bào)道，PTX及與PVE聯(lián)合作用于Raji細(xì)胞48 h后，均可見典型的亞二倍體凋亡峰。PVE能加強(qiáng)PTX對Raji細(xì)胞的作用，與PTX單用比較，PVE與PTX聯(lián)合組中的S期細(xì)胞數(shù)下降，G2～M期細(xì)胞數(shù)升高。PVE作用于Raji細(xì)胞后，Survivin蛋白表達(dá)減弱，Caspase-3蛋白表達(dá)增強(qiáng)，并通過激活JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制Akt通路激活。

1.4 下調(diào)PI3K/Akt/mTOR信號通路 黃芩（Scutellaria baicalensis）的主要黃酮成分黃芩苷（baicalin）與一些化療藥物，如VP16、ADM和柔紅霉素（daunorubicin，DNR）聯(lián)用時，具有體外協(xié)同抗人Burkitts淋巴瘤CA46細(xì)胞的作用，而且與VP16聯(lián)用時，還具有協(xié)同CA46細(xì)胞裸鼠異種移植瘤的作用。另外，30 mg/kg黃芩苷和2 mg/kg VP16聯(lián)合使用時，對CA46細(xì)胞裸鼠異種移植瘤的抑制率為60.4%，高于單用4 mg/kg VP16陽性對照組的51.1%和單用60 mg/kg黃芩苷組的46.7%，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)凋亡與下調(diào)PI3K/Akt/m TOR信號通路有關(guān)［16-17］。

1.5 抗耐藥作用 腫瘤細(xì)胞存在復(fù)雜的耐藥機(jī)制，如多藥耐藥基因1編碼的P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、谷胱甘肽氧化還原解毒作用、肝細(xì)胞色素P450活性上調(diào)、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ突變等。

黃芩另一主要成分漢黃芩素（wogonin）能與VP16協(xié)同誘導(dǎo)Jurkat和HL-60細(xì)胞凋亡［18］。Enomoto等［19］發(fā)現(xiàn)，Wogonin協(xié)同VP16介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡作用與典型的P-糖蛋白抑制劑維拉帕米和環(huán)孢素A相同，其他P-gp底物，如ADM和VCR則無此協(xié)同作用。Lee等［20］報(bào)道，它能抑制P-gp底物鈣黃綠素（Calcein）的排泄，減少細(xì)胞內(nèi)放射性標(biāo)記VP16的排泄，表明Wogonin可能抑制P-gp和增加VP16在細(xì)胞內(nèi)的蓄積。

范可尼貧血（faneoni anemia，F(xiàn)A）是一種具有腫瘤傾向的罕見遺傳性疾病，由調(diào)節(jié)DNA損傷的FA（FA/ BRCA）通路蛋白系列基因突變引起。姜黃素 （curcum in）是中藥姜黃的主要成分，能選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。它通過抑制FA/BRCA途徑中的FANCD2單泛素化，從而逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對化療藥物的耐藥性。肖暉等［21］發(fā)現(xiàn)，姜黃素與環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）協(xié)同作用時，其介導(dǎo)的FA/BRCA途徑受到抑制，5μmol/L濃度下的姜黃素與10μmol/L濃度下的CTX聯(lián)合使用時，對耐藥細(xì)胞株HT/CTX的誘導(dǎo)凋亡作用增強(qiáng)，而CTX單藥則無此效應(yīng)，F(xiàn)A/BRCA途徑也不受到抑制。

另外，吳秋玲等［22］報(bào)道，F(xiàn)N/β1整合素參與調(diào)節(jié)Raji細(xì)胞對阿霉素的敏感性，而姜黃素可能通過下調(diào)整合素的表達(dá)來抑制FN/β1整合素途徑的激活，從而增加Raji細(xì)胞株對化療藥物的敏感性。

2 與靶向藥物聯(lián)合的協(xié)同機(jī)制

單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）是特異性靶向CD20抗原及對B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)抗癌藥物。利妥昔單抗能增加惡性B細(xì)胞淋巴瘤對青蒿琥酯誘導(dǎo)凋亡的敏感性，它和青蒿琥酯都通過外源性和線粒體途徑誘導(dǎo)Ramos細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)Fas/CD95和活性氧（ROS）的表達(dá)，下調(diào)凋亡調(diào)節(jié)基因的上游調(diào)控因子YY1和SP1。Sieber等［23］發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可下調(diào)抗氧化基因表達(dá)，從而增強(qiáng)青蒿琥酯的ROS的誘導(dǎo)凋亡作用。

蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib，BTZ）被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的一線治療和套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）的二線治療。青蒿琥酯與BTZ均能明顯抑制Jurkat細(xì)胞增殖，表現(xiàn)為凋亡形態(tài)學(xué)改變。陳均法等［24］報(bào)道，青蒿琥酯與BTZ聯(lián)合組的抑制率顯著高于硼替佐米單藥組 （P＜0.01），而且藥物聯(lián)合作用均呈協(xié)同方式。

章馨允［25］研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2（G-Rh2）單藥作用于T-NHL細(xì)胞系HUT-78時，其抑制細(xì)胞增殖作用不明顯，BTZ和氟達(dá)拉濱（Fludarabine，F(xiàn)LU）聯(lián)合使用時亦然，但兩者與G-Rh2（40μmol/L）聯(lián)合使用時，能明顯提高腫瘤細(xì)胞對化療藥的敏感性，而且三藥聯(lián)合后，抑制細(xì)胞核因子NF-kB通路作用最強(qiáng)。

何毅等［26］報(bào)道，小劑量亞砷酸聯(lián)合BTZ能更有效地誘導(dǎo)Raji細(xì)胞凋亡，并呈現(xiàn)出協(xié)同作用，表現(xiàn)為Caspase-3、BAX和IκB-α表達(dá)增加，而Bcl-2和JNK2表達(dá)量下降。由此推測，該作用可能是通過抑制NF-κB和JNK2通路實(shí)現(xiàn)的。

套細(xì)胞淋巴瘤是B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中預(yù)后較差的一個亞型，對大多數(shù)化療藥物有抗藥性。ATO可減少M(fèi)CL細(xì)胞Cyclin D1和NF-kB的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并能顯著提高BTZ對MCL細(xì)胞增殖的抑制作用，是理想的硼替佐米增敏劑［27］。

3 與細(xì)胞因子聯(lián)合的協(xié)同機(jī)制

成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATLL）是一種活化的成熟T細(xì)胞惡性增生性疾病，與逆轉(zhuǎn)錄病毒HTLV-1的持續(xù)感染有關(guān)，使用常規(guī)化療效果十分有限。目前，干擾素-α（IFN-α）是應(yīng)用于臨床治療的最重要的細(xì)胞因子之一，它與ATO的聯(lián)合使用已被證明在體外有誘導(dǎo)HTLV-1感染的T細(xì)胞凋亡的作用［28］，其機(jī)制可能與上調(diào)IκB-α的產(chǎn)生導(dǎo)致RelA（p65）結(jié)合NF-κB復(fù)合物下降有關(guān)［29］。

吳青等［30］發(fā)現(xiàn)，IFN-α與姜黃素聯(lián)合應(yīng)用可顯著抑制Raji細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，兩者具有協(xié)同效應(yīng)。凋亡蛋白caspase6、caspase8、caspase9表達(dá)顯著增高，呈現(xiàn)出明顯的量效與時效關(guān)系。

4 討論

惡性淋巴瘤是源于淋巴瘤系統(tǒng)的惡性腫瘤，Bcl-2家族等凋亡相關(guān)基因及其表達(dá)產(chǎn)物異常，以及相應(yīng)的調(diào)控增殖細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的激活是其主要分子病理機(jī)制。中藥天然成分，如砷劑 （ATO、雄黃等）、多酚類 （黃芩、棉酚、姜黃素等），三萜類 （夏枯草等）、皂苷類 （人參皂苷Rh2等）在體外研究中都顯示出較好的誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡的活性，與化療藥物及生物制劑聯(lián)合協(xié)同作用明顯，具有良好的應(yīng)用前景。

這些天然藥物主要為傳統(tǒng)中藥中的清熱解毒、化痰攻毒和補(bǔ)益藥，符合臨床以毒攻毒、扶正祛邪的中醫(yī)治則。其機(jī)制主要為干擾細(xì)胞增殖周期，抑制抗凋亡基因及相關(guān)蛋白分子（Bcl-2、survivin）表達(dá)，從線粒體途徑來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制PI3K/Akt/mTOR、JNK、NF-κB等信號腫瘤增殖相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。化療藥物側(cè)重于細(xì)胞毒作用，而中藥則側(cè)重于對細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)和細(xì)胞增殖的干擾，聯(lián)合使用能進(jìn)一步抑制DNA合成，增強(qiáng)化學(xué)損傷，并干擾其損傷修復(fù)進(jìn)程。另外，中藥成分中的姜黃素可抑制FN/β1整合素，而黃芩素則可抑制P-gp等耐藥途徑，有助于化療藥物在細(xì)胞內(nèi)蓄積，減緩藥物排泄，從而增加藥物敏感性。

中藥天然成分不僅與化學(xué)藥物，如紫杉醇、阿霉素、順鉑、依托泊苷、甲氨喋呤、長春新堿、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱等聯(lián)用有顯著的增效作用，還與蛋白酶體抑制劑 （硼替佐米）、單克隆抗體 （利妥昔單抗）、α-干擾素等生物制劑同樣顯現(xiàn)出良好的協(xié)同作用。這些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果反映了中藥成分具有獨(dú)特的作用機(jī)制，以及對腫瘤細(xì)胞的多靶點(diǎn)復(fù)雜調(diào)控。

然而，由于目前實(shí)驗(yàn)研究還存在很大的局限性，往往只能揭示作用機(jī)制中的一個或幾個環(huán)節(jié)，很難找到最關(guān)鍵的真正調(diào)控對象和協(xié)同機(jī)制，因此還不具備很強(qiáng)的說服力，其協(xié)同作用也需要臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。

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R966

：A

：1001-1528（2015）07-1544-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.032

2014-04-11

上海市科學(xué)技術(shù)委員會引導(dǎo)項(xiàng)目 （中醫(yī)）（12401906100）

朱偉嶸 （1970—），男，碩士，副主任醫(yī)師，從事中醫(yī)藥防治腫瘤研究。Tel：（021）64370045-601068；E-mail：willonzhu@ 163.com

*通信作者：沈小珩 （1956—），女，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，從事中醫(yī)藥防治腫瘤研究。Tel：（021）64370045-601068；E-mail：meilixling@163.com