奶牛子宮內(nèi)膜炎的免疫防御機(jī)能變化及中藥防治研究進(jìn)展

蔣會(huì)會(huì)，王自力，，王曉謙，涂君平，張 翥，別應(yīng)堂，張家驊

（1.西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶北碚400715；2.重慶光大集團(tuán)有限公司，重慶江北400020）

奶牛子宮內(nèi)膜炎的免疫防御機(jī)能變化及中藥防治研究進(jìn)展

蔣會(huì)會(huì)1，王自力1，2，王曉謙1，涂君平1，張 翥1，別應(yīng)堂2，張家驊1

（1.西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶北碚400715；2.重慶光大集團(tuán)有限公司，重慶江北400020）

子宮內(nèi)膜炎是引起奶牛不孕癥的主要疾病之一，主要是由于分娩時(shí)或產(chǎn)后子宮內(nèi)病原微生物的感染引起，可引起產(chǎn)犢間隔延長(zhǎng)、飼料及用藥成本增加、奶牛產(chǎn)奶量下降及治療期奶源廢棄、淘汰率增加等。誘發(fā)奶牛子宮內(nèi)膜炎的因素有機(jī)械性因素、營(yíng)養(yǎng)因素、病原微生物因素及機(jī)體自身因素等，其中誘導(dǎo)奶牛子宮內(nèi)膜炎的直接病因是病原微生物的感染，包括細(xì)菌、真菌、支原體、病毒及寄生蟲(chóng)等，其中細(xì)菌是引起奶牛子宮內(nèi)膜炎的主要原因。近年來(lái)研究表明，奶牛子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生不僅與病原微生物的感染有關(guān)，而且還與奶牛自身的免疫機(jī)能有著緊密聯(lián)系，即當(dāng)子宮發(fā)生炎癥時(shí)，機(jī)體會(huì)動(dòng)員免疫防御系統(tǒng)來(lái)參與免疫應(yīng)答。

1 奶牛子宮的免疫防御機(jī)能

子宮感染的發(fā)生取決于奶牛的免疫狀態(tài)及入侵細(xì)菌種類及數(shù)量，子宮通過(guò)其固有的物理屏障與免疫系統(tǒng)阻止病原體入侵，維持正常生理功能。正常情況下，大多數(shù)動(dòng)物依靠自身的防御機(jī)能、子宮的自潔作用、惡露的排放使子宮逐漸凈化，以減少子宮中細(xì)菌總數(shù)；若細(xì)菌突破這道防線，就會(huì)受到子宮內(nèi)膜中分布的免疫細(xì)胞的作用，通過(guò)這些免疫細(xì)胞及分泌的細(xì)胞因子，可激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生免疫球蛋白，從而達(dá)到凈化子宮的目的。

1.1 非特異免疫防御機(jī)能（1）嗜中性粒細(xì)胞（PMN）：PMN是非特異性反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，也是抵御子宮感染的第一道防線，對(duì)子宮表層感染產(chǎn)生了早期應(yīng)答。健康奶牛在分娩前后外周血液的PMN含量和噬菌的能力不同，在分娩前兩周外周血液中嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，而分娩后一周內(nèi)降低，且其噬菌的能力在分娩前增強(qiáng)，于分娩后急劇降低，且在兩周內(nèi)升高；而患有子宮類疾病的奶牛，分娩前增加的嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量減少，分娩后降低更加嚴(yán)重，其功能在分娩前后均降低。因此，嗜中性粒細(xì)胞功能的持續(xù)性降低，可增加奶牛發(fā)生子宮疾病的可能性；（2）肥大細(xì)胞（MC）：MC在雌性生殖系統(tǒng)廣泛存在，通過(guò)釋放介質(zhì)對(duì)生殖起重要作用，特別是在子宮中參與著床、妊娠、分娩等過(guò)程?，F(xiàn)有研究表明，子宮內(nèi)膜肥大細(xì)胞的數(shù)量似可作為判斷子宮局部免疫功能狀態(tài)的指標(biāo)之一［1］。MC具有高親和性的FceI受體，此受體先結(jié)合IgE抗體，再結(jié)合抗原，誘導(dǎo)MC脫顆粒，并且MC釋放大量炎癥介質(zhì)，如組胺、TNF-、IFN-等，可導(dǎo)致子宮表層上皮損傷，使血清Ig易達(dá)到宮腔，從而提高子宮免疫機(jī)能［2］。MC作為一種免疫細(xì)胞，不僅直接參與免疫應(yīng)答，還釋放介質(zhì)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。MC受到刺激后，除了釋放組胺，還有IL-2、IL-6、干擾素-1和 MC蛋白酶等介質(zhì)［3］；（3）自然殺傷細(xì)胞（NK）：NK細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的一種，目前認(rèn)為是由骨髓細(xì)胞分化而來(lái)［4］。不同于T、B淋巴細(xì)胞，無(wú)需抗原的預(yù)先刺激與活化即可發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)，同時(shí)還可分泌多種細(xì)胞因子及趨化因子［5］，以參與機(jī)體的多種免疫應(yīng)答反應(yīng)。奶牛子宮的NK細(xì)胞主要存在于正常未孕奶牛的子宮內(nèi)膜中，是妊娠后子宮內(nèi)膜中增加最明顯的免疫效應(yīng)細(xì)胞，可分泌細(xì)胞因子如集落刺激因子、白血病抑制因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、IFN-等，可有效預(yù)防奶牛子宮炎的發(fā)生；（4）嗜酸粒性細(xì)胞（EOS）：EOS細(xì)胞通常分布于皮膚和黏膜表面下，釋放炎性介質(zhì)和清除微生物的化學(xué)物質(zhì)，如過(guò)氧化物和溶解酶等。具有趨化性，能吞噬抗原抗體復(fù)合物，減輕過(guò)敏反應(yīng)。

1.2 特異性免疫防御機(jī)能（1）免疫球蛋白：黏膜免疫系統(tǒng)是哺乳動(dòng)物防御病原體侵襲的重要防線，在抑制黏膜表面感染和激發(fā)全身免疫反應(yīng)方面起重要作用。在黏膜淋巴組織中以IgA產(chǎn)生細(xì)胞為主（占80%），以聚合體形式存在，而全身淋巴組織內(nèi)以IgG產(chǎn)生細(xì)胞為主，且血清內(nèi)IgG抗體以單體形式存在；子宮免疫球蛋白濃度較直觀的反映了奶牛子宮內(nèi)膜炎癥的程度和臨床恢復(fù)的可能性。不同部位各種免疫球蛋白的濃度也不同，IgG主要分布于子宮腔內(nèi)，而IgA主要在陰道內(nèi)。IgA主要在局部合成，IgG來(lái)自于兩個(gè)部位：部分在子宮內(nèi)膜局部合成，其余的的來(lái)自于外周循環(huán)。研究表明，3種免疫球蛋白在血液中和子宮分泌物中的含量各不相同，其中血液中主要以IgG、IgM為主，IgA含量很少；子宮分泌物中以IgG和IgA為主，IgM占少數(shù)，說(shuō)明當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，子宮分泌物中IgA的量超過(guò)了IgM的生成量。因此，IgA在炎癥過(guò)程中除由外周血中轉(zhuǎn)入子宮腔內(nèi)外，還可由子宮黏膜進(jìn)行表達(dá)，即當(dāng)炎癥發(fā)生后，子宮黏膜的局部免疫防御機(jī)能發(fā)揮了主要作用；（2）淋巴細(xì)胞：奶牛子宮內(nèi)的免疫防御機(jī)制包括細(xì)胞免疫防御機(jī)制和體液免疫防御機(jī)制，其中細(xì)胞免疫防御機(jī)制中的T淋巴細(xì)胞主要包括CD4+、CD8+和CD2+亞群，這些淋巴細(xì)胞的遷移和分布，在奶牛子宮局部免疫中發(fā)揮著重要作用。

通過(guò)對(duì)血液中T細(xì)胞CD4+、CD8+亞群數(shù)量研究發(fā)現(xiàn)，患隱性子宮內(nèi)膜炎奶牛在產(chǎn)后7 d～21 d內(nèi)，血液中的CD4+T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)呈上升趨勢(shì)，CD8+T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)呈降低趨勢(shì)，當(dāng)發(fā)生子宮炎癥時(shí)CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞均被激活，且以CD4+T淋巴細(xì)胞為主，CD4+T淋巴細(xì)胞通過(guò)釋放相關(guān)細(xì)胞因子來(lái)激活B細(xì)胞和T細(xì)胞，激活的B細(xì)胞變成漿細(xì)胞，大量繁殖增生，產(chǎn)生大量中和抗原的抗體，將侵入炎癥部位的微生物殺滅。

患臨床型子宮內(nèi)膜炎奶牛在產(chǎn)后7 d～14 d內(nèi)，血液中CD4+、CD8+T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)變化與隱性子宮內(nèi)膜炎奶牛一致，而在產(chǎn)后14 d～21 d血液中CD4+T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)呈快速下降趨勢(shì)，CD8+T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)呈快速上升趨勢(shì)。在健康母牛發(fā)情期前后子宮內(nèi)膜致密層的淋巴細(xì)胞數(shù)量最多，以CD8+型為主，在間情中期最少，主要為CD4+型細(xì)胞［6］。

2 中藥對(duì)奶牛子宮內(nèi)膜炎的防治作用

2.1 奶牛子宮內(nèi)膜炎的中獸醫(yī)辨證論治子宮內(nèi)膜炎在中獸醫(yī)中屬于帶證范疇，帶下癥是奶牛產(chǎn)后的常見(jiàn)病。臨床可見(jiàn)奶牛陰道流出黏液，其色黃白或赤白相雜，綿綿不斷，其形如帶，故稱帶下癥。常見(jiàn)的帶下癥有白帶，赤帶，或赤白相兼等。

中獸醫(yī)認(rèn)為，奶牛帶下癥主要是由于帶脈失約所致。在奇經(jīng)八脈中，以沖、任、督、帶四脈與產(chǎn)科疾病密切相關(guān)，其中以沖、任二脈更為重要。因沖、任、督三脈均起于會(huì)陰，一流三歧，然而沖、任二脈又受帶脈的約束。督脈乃督統(tǒng)諸脈，各脈之間相互關(guān)聯(lián)，又相互影響。若濕邪內(nèi)盛，寒濕凝滯以及濕熱毒邪蘊(yùn)結(jié)均能引起沖、任二脈傳導(dǎo)機(jī)能受阻，脈絡(luò)氣化紊亂，使帶脈失約，而成帶下癥［7］。在以重慶為代表的西南地區(qū)，常年氣候多濕，常與寒邪或熱邪相結(jié)，影響沖任二脈傳導(dǎo)機(jī)能，引起奶牛帶下癥。因此，臨床常見(jiàn)有脾虛帶下、腎虛帶下、濕熱邪毒蘊(yùn)結(jié)帶下及虛火帶下等4種：（1）脾虛帶下：飼養(yǎng)管理不當(dāng)使脾胃衰敗，脾氣下陷，運(yùn)化失常，濕濁下注停滯，郁結(jié)胞宮，因而沖、任二脈失職，傷及督帶二脈；督脈失統(tǒng)，帶脈失約逐成脾虛帶下癥。奶牛表現(xiàn)為帶下色白或淡黃，連綿不斷，無(wú)明顯臭味，四肢不溫，糞稀，不發(fā)情，屢配不孕，口色淡，舌苔白滑，脈虛等。治療應(yīng)健脾益氣，除濕止帶。代表方有完帶湯；（2）腎虛帶下：內(nèi)傷陰冷，致使脾腎陽(yáng)虛，脾虛不能化濕，腎虛不能制水，則水濕泛濫下注子宮，寒濕凝聚，因而沖、任受阻，帶脈失約而成腎虛帶下之癥。奶牛表現(xiàn)為帶下清稀且量多，淋漓不斷，耳鼻四肢冷，尿頻且長(zhǎng)，后肢浮腫，不發(fā)情或?qū)遗洳辉校谏?，舌苔白，脈沉遲無(wú)力等。治療應(yīng)溫補(bǔ)腎陽(yáng)，固澀止帶。代表方有玄胡四物湯、破故紙散等；（3）濕熱蘊(yùn)結(jié)帶下：濕熱蘊(yùn)結(jié)帶下多因內(nèi)有伏熱，又感寒濕之邪，內(nèi)熱外邪交著而郁久傷肝，肝失疏泄，故克伐脾土，致脾運(yùn)無(wú)權(quán)，郁久化火，遂成濕熱蘊(yùn)結(jié)帶下之癥；或因配種不當(dāng)，難產(chǎn)，流產(chǎn)，子宮感染等而引起的濕毒穢濁內(nèi)侵而為患。奶牛表現(xiàn)為帶下赤白，如米泔或膿血，混有豆腐渣樣黏稠物，氣味惡臭，發(fā)熱，弓腰努責(zé)，尿短赤；或見(jiàn)陰門瘙癢，口渴喜飲，口色紅，舌苔黃，脈洪數(shù)等。治療應(yīng)以清熱解毒、利濕止帶為主［14］。代表方有：蒲益當(dāng)歸散等；（4）虛火帶下：奶牛表現(xiàn)為帶下色赤，體表溫?zé)?，但體溫正常或增高，口色發(fā)紅，舌津干少，舌苔薄黃，脈象虛數(shù)，或見(jiàn)糞便干澀難下。屬里虛熱證，治療以清熱滋陰降火，斂陰生津?yàn)橹??？捎镁浦?、酒黃柏、白芍、川芎、延胡索、木通、茯苓、澤瀉、車前子、甘草等組方進(jìn)行治療。

2.2 中藥對(duì)奶牛子宮內(nèi)膜炎的防治作用研究

近年來(lái)，由于抗生素的長(zhǎng)期使用易于在畜產(chǎn)品中殘留和耐藥菌株的產(chǎn)生，利用中草藥制劑來(lái)治療子宮內(nèi)膜炎的研究也越來(lái)越多。與抗菌藥和化學(xué)消毒藥相比，中藥具有毒副作用小，殘留少或無(wú)的一類藥物。研究表明，中藥在防治奶牛子宮內(nèi)膜炎中具有抗菌消炎、活血化瘀、促進(jìn)子宮血液循環(huán)、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用［8］。

2.2.1 抑菌作用研究表明，單味中藥有很好的抗茵活性。研究表明，中藥連翹、大黃、黃連對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和鏈球菌具有良好的抗菌活性［9］；苦參、黃芩、夏枯草、魚(yú)腥草、地丁和蒲公英對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等13種細(xì)菌（需氧菌8種，厭氧菌5種）同樣有良好的抑菌效果［10］；且黃連、大黃、五味子、魚(yú)腥草、紅花、紫花地丁、連翹、淫羊藿8種單味中藥的水煎劑單對(duì)奶牛子宮內(nèi)膜炎病原菌具有良好的抑菌效果［11］。

不僅是單味中藥的抗菌活性好，中藥復(fù)方也具有良好的抑菌效果。由益母草、當(dāng)歸、川芎、桃仁、五靈脂、甘草等組成的復(fù)方制劑，連翹、黃連、金銀花組方，紅花生化散等復(fù)方的抑菌效果就由于各單味中藥的抑菌效果，并具有良好的抗炎效果。

2.2.2 免疫調(diào)控和抗炎作用中藥可通過(guò)對(duì)中性粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)是子宮內(nèi)超氧化酶的活力增強(qiáng)，從而提高子宮的抗炎能力。研究表明，中藥新促孕液能減輕子宮內(nèi)膜炎的臨床癥狀，顯著降低子宮組織中腫瘤壞死因子的含量，還能降低血液嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量和百分比，顯著減少子宮內(nèi)膜中炎性細(xì)胞數(shù)量［12］。

中藥復(fù)方可提高淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的嗜菌能力以增強(qiáng)奶牛機(jī)體的免疫力。研究表明，黃芪、白芍、當(dāng)歸、川芎、蒲公英、王不留行、益母草等中藥組方添加劑可顯著提高淋巴酸的含量，提高子宮組織中總超氧化物歧化酶的活力，從而增強(qiáng)子宮的抗炎能力，還提高淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞吞噬力，認(rèn)為中藥配方直接加強(qiáng)了嗜中性粒細(xì)胞吞噬力，還刺激了淋巴細(xì)胞的增殖；通過(guò)抗體及補(bǔ)體等成分的作用使嗜中性粒細(xì)胞的吞噬力進(jìn)一步加強(qiáng)［13］。此外，研究表明，補(bǔ)益類中藥如黃芪、當(dāng)歸等提高機(jī)體的免疫力，促進(jìn)抗體產(chǎn)生、增強(qiáng)對(duì)疾病的抵抗力；特別是中藥多糖可提高淋巴細(xì)胞的NO產(chǎn)生量，NOs活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，并能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高溶血空斑及溶血素水平［14］。

2.2.3 促進(jìn)子宮收縮，改善血液循環(huán)奶牛產(chǎn)后子宮出現(xiàn)血液微循環(huán)障礙，子宮弛緩也是造成子宮內(nèi)膜炎的重要因素之一。常在中藥復(fù)方中加入活血化瘀類藥物，以改善子宮血液微循環(huán)，促進(jìn)子宮內(nèi)炎性產(chǎn)物及病原菌的排出，加快子宮自凈過(guò)程；常用于奶牛子宮內(nèi)膜炎治療的活血化瘀類中藥有益母草、紅花、川芎、赤芍、桃仁、三棱、莪術(shù)等。研究表明，益母草可興奮子宮，增強(qiáng)子宮肌的節(jié)律性收縮；紅花、益母草等中藥可促進(jìn)子宮頸口開(kāi)張，為子宮內(nèi)病理性產(chǎn)物的順利排出和子宮自凈創(chuàng)造條件［15］。

2.2.4 促進(jìn)發(fā)情，提高受孕率中藥復(fù)方可有效促進(jìn)奶牛的發(fā)情，提高奶牛受孕率，并可有效減少藥物殘留的發(fā)生，并可有效治療慢性奶牛子宮內(nèi)膜炎，具有化學(xué)藥物不可替代的作用。研究表明，中藥復(fù)方乳宮安可使患卡他性和膿性子宮內(nèi)膜炎的奶牛的總受胎率達(dá)到100%，顯著優(yōu)于其他藥物［16］。

3 小結(jié)

奶牛產(chǎn)后發(fā)生子宮內(nèi)膜炎的原因多種多樣，主要取決于奶牛自身的免疫機(jī)能狀態(tài)及感染病原菌的種類及數(shù)量，其中奶牛子宮的免疫防疫機(jī)能的強(qiáng)弱在很大程度上決定了子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生與否；提高奶牛子宮的免疫防疫機(jī)能，可有效減少子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生，即“正氣存內(nèi)，邪不可干”。中藥主要通過(guò)促進(jìn)子宮節(jié)律性收縮和宮頸開(kāi)張，促進(jìn)子宮內(nèi)病理性產(chǎn)物排出，同時(shí)調(diào)節(jié)子宮免疫機(jī)能和抑殺病原菌，以促進(jìn)產(chǎn)后子宮自凈和復(fù)舊，常被廣泛應(yīng)用于奶牛子宮內(nèi)膜炎的防治；但是由于中藥復(fù)方存在劑量較少、使用不便、用量大且藥理成分及作用機(jī)制不明確等問(wèn)題，影響了中藥在規(guī)模化奶業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。因此，需要加強(qiáng)中藥復(fù)方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制研究，確定有效成分或部位及其藥理作用，創(chuàng)新藥物劑型，進(jìn)一步提高中藥復(fù)方的療效，對(duì)于有效控制奶牛子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生具有重要意義。

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S852.65+3

B

0529-6005（2015）12-0067-03

2015-03-06

重慶市應(yīng)用開(kāi)發(fā)技術(shù)項(xiàng)目（cstc2014yykfB10001）；重慶市博士后科研項(xiàng)目特別資助項(xiàng)目（XM20120050）

蔣會(huì)會(huì)（1989-），女，碩士生，從事中藥免疫藥理學(xué)研究，E-mail：1101374525@qq.com

王自力，E-mail：wzl9698@126.com