RP105與心肌缺血再灌注損傷

RP105與心肌缺血再灌注損傷

王輝波楊俊彭娟1

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北宜昌443003)

關(guān)鍵詞〔〕RP105；Toll樣受體4；心肌缺血再灌注損傷

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R541.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81170133,81200088,81470387)；宜昌市科技研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(No.A12301-01)；湖北省首屆醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才基金

通訊作者：楊俊(1962-),男,教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病臨床及基礎(chǔ)研究。

1三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院

第一作者：王輝波(1990-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病臨床及基礎(chǔ)研究。

RP105是Toll樣受體(TLR)家族分子獨(dú)特的成員，也是I型跨膜蛋白，有一個(gè)保守的胞外富含亮氨酸重復(fù)序列〔1〕，但其胞內(nèi)缺少一個(gè)信號(hào)域，即Toll-IL-1受體結(jié)構(gòu)域〔2〕。RP105最早發(fā)現(xiàn)于B細(xì)胞表面，并參與B細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡。但最近研究表明，巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞(DCs)、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞表面可檢測(cè)出PR105的表達(dá)〔3〕，因此RP105的生理功能與這些細(xì)胞密不可分。RP105可與(MD)-1形成復(fù)合物RP105/MD-1，后者可與TLR4/MD-2復(fù)合物作用，阻止脂多糖(LPS)與TLR4/MD-2復(fù)合物結(jié)合，從而抑制TLR4途徑，TLR4/MD-2復(fù)合物參與心肌缺血再灌注損傷(I/R)的病理過(guò)程。本文主要對(duì)RP105 抑制TLR4途徑在I/R發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的保護(hù)的機(jī)制進(jìn)行相關(guān)綜述。

1RP105與TLR4的關(guān)系

RP105與TLR4都屬于Toll樣受體家族，TLR4的主要功能是識(shí)別并轉(zhuǎn)導(dǎo)革蘭陰性細(xì)菌膜的LPS。RP105/MD-1在B細(xì)胞的功能與巨噬細(xì)胞、PCs是有區(qū)別的，RP105/MD-1復(fù)合體參與識(shí)別LPS信號(hào)并活化、增殖B細(xì)胞，LPS誘導(dǎo)RP105-/-小鼠B細(xì)胞，表現(xiàn)出B細(xì)胞在增殖及抗體出現(xiàn)低反應(yīng)性，即RP105/MD-1增強(qiáng)LPS引起的B細(xì)胞TLR4途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)〔4,5〕,但在巨噬細(xì)胞和DCs，RP105/MD-1復(fù)合體 的功能作為T(mén)LR4信號(hào)通路抑制劑〔6〕

2Toll樣受體4與心肌缺血再灌注損傷

I/R使得缺血再灌注的臨床治療在很大程度上受到了限制,其治療效果也大大降低,如何減輕IR成為目前心血管治療領(lǐng)域面臨全新的任務(wù)和挑戰(zhàn)〔7〕。有研究證實(shí)，TLR4介導(dǎo)的炎癥在心肌缺血再灌注損傷發(fā)揮著核心作用〔8〕。Yang等〔9〕將心肌缺血再灌注大鼠與假手術(shù)組比較，缺血再灌注組的心肌TLR4蛋白和TLR4 mRNA水平明顯增高，并且 TNF-α 與 IL-6水平也升高，表明活化TLR4導(dǎo)致的TNF-α與IL-6大量產(chǎn)生與釋放在I/R的病理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。Chong等〔10〕用TLR4缺陷鼠與正常鼠分別缺血60 min后再灌注2 h，發(fā)現(xiàn)TLR4缺陷鼠梗死面積明顯減少,促炎細(xì)胞因子(NF-κB和激活蛋白-1)和炎性細(xì)胞的水平降低。所以，通過(guò)抑制TLR4途徑可以減輕心肌缺血再灌注損傷。近年來(lái)，已發(fā)現(xiàn)許多可抑制TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白，這些蛋白通過(guò)各種途徑抑制TLR4信號(hào)，在保護(hù)心肌缺血再灌注損傷過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。如胞外負(fù)調(diào)控因子；跨膜負(fù)調(diào)控分子：促使TLR連接復(fù)合體的解離的ST2〔11〕；RP105：與TLR4有相似結(jié)構(gòu)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制LPS誘導(dǎo)的TLR4的信號(hào)通路；胞內(nèi)負(fù)調(diào)控因子：泛肽結(jié)合酶Triad3A，可使TLR4泛素化，并使其下調(diào)和降解〔12〕。

3RP105與心肌缺血再灌注損傷

RP105作為T(mén)LR4信號(hào)通路的抑制劑，可通過(guò)抑制TLR4通路，參與抑制I/R。Louwe等〔13〕用LPS分別刺激RP105-/-小鼠和野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)RP105缺陷型小鼠TNFα等炎性介質(zhì)較野生型小鼠明顯增高，表明TLR4途徑的抑制劑RP105缺乏時(shí)，會(huì)加重心臟炎癥反應(yīng)和損傷。李馨欣〔14〕用攜帶RP105基因的復(fù)制缺陷型腺病毒轉(zhuǎn)染大鼠心肌，使RP105高表達(dá)，與對(duì)照組組(轉(zhuǎn)染綠色銀光蛋白組)比較，行缺血再灌注后，RP105轉(zhuǎn)染組的心肌梗死面積小于對(duì)照組，心肌TNF-α，IL-6、Myd88 mRNA、NF-κB mRNA、TLR4 mRNA及Myd88、NF-κB、TLR4蛋白水平低于對(duì)照組，RP105組RP105 mRNA、心肌RP105蛋白高于對(duì)照組。由此可證明心尖注射攜帶有RP105的復(fù)制缺陷型腺病毒可增強(qiáng)RP105在心肌的基因和蛋白表達(dá)，可下調(diào)TLR4以及下游相關(guān)因子產(chǎn)生，抑制TLR4介導(dǎo)的炎癥通路過(guò)渡活化，減少心肌缺血再灌注損傷時(shí)炎癥因子的產(chǎn)生，減少梗死面積，對(duì)I/R發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。

4結(jié)語(yǔ)

隨著人們對(duì)生活品質(zhì)追求的提高，冠心病的防治已不容忽視，尤其對(duì)I/R的防治更為重要。而TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路在心肌I/R損傷的病理生理機(jī)制中扮演者重要作用。 RP105作為T(mén)LR4的抑制劑，通過(guò)抑制TLR4途徑，發(fā)揮著保護(hù)I/R的作用，對(duì)此RP105可能成為治療I/R新的治療靶點(diǎn)。然而，Karper等〔15〕發(fā)現(xiàn)，RP105 缺乏會(huì)減少粥樣斑塊的形成，表明RP105可能通過(guò)某種機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化作用，這可能使得RP105在心血管系統(tǒng)的應(yīng)用變得更加復(fù)雜化,我們還需一步研究，合理利用它對(duì)I/R的保護(hù)作用，避免其在動(dòng)脈粥樣硬化形成的促進(jìn)作用。

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〔2014-12-21修回〕

(編輯李相軍)