厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效

厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效

李沫紀(jì)秀杰周迪

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院介入科，吉林長(zhǎng)春130033)

摘要〔〕目的探討厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移患者的療效、生存分析、年齡相關(guān)性及毒副反應(yīng)。方法回顧性分析2009年1月至2012年3月收治的經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的NSCLC患者67例。32例采用厄洛替尼口服聯(lián)合全腦放療，其中厄洛替尼劑量為150 mg/d；全腦放療的劑量為Dt(3 000～3 600)cGy/(10～12) F。放療完成后2個(gè)月內(nèi)評(píng)價(jià)近期療效。結(jié)果治療組腦轉(zhuǎn)移病灶控制率(DCR)為93.8%，病灶完全緩解(CR)4例、14例部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)12例。毒副反應(yīng)主要為頭痛、惡心嘔吐、皮疹和腹瀉。結(jié)論厄洛替尼聯(lián)合全腦放療較單純?nèi)X放療治療反應(yīng)率明顯升高，尤其適用于EGFR突變陽(yáng)性患者；毒副作用可以耐受。

關(guān)鍵詞〔〕非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移癌；厄洛替尼；全腦放療

中圖分類號(hào)〔〕R734〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：周迪(1988-)，男，碩士，主絡(luò)醫(yī)師，主要從事血液病臨床研究。

第一作者：李沫(1964-)，女，主管護(hù)師，主要從事介入學(xué)診治與護(hù)理研究。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比率達(dá)25.4%～65.0%，且呈上升趨勢(shì)。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的NSCLC預(yù)后極差，自然中位生存期僅約1～3個(gè)月。雖然第三代抗腫瘤藥物聯(lián)合鉑類化療能夠延長(zhǎng)晚期NSCLC的生存時(shí)間，但由于大多數(shù)化療藥物不能通過(guò)血腦屏障，因此全身化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療效果不確切。除了孤立性腦轉(zhuǎn)移可以選擇立體定向放療或外科手術(shù)，全腦放療(WBRT)是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，可使平均生存時(shí)間延長(zhǎng)至3～6個(gè)月。厄洛替尼為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR的胞內(nèi)部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和促進(jìn)凋亡。由于其作用靶點(diǎn)明確，治療效果顯著，副作用輕微,2011年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦其可用于EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療。本文觀察厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌的療效、安全性及年齡相關(guān)性。

1材料與方法

1.1一般情況選擇我院2009年1月至2012年3月收治的經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的67例NSCLC患者，既往至少接受過(guò)1個(gè)周期化療，且腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。治療組(厄洛替尼聯(lián)合全腦放療)32例，均為腺癌，男10例，女22例，年齡49～75歲，中位年齡59歲；EGFR突變陽(yáng)性15例(19外顯子突變12例，21外顯子突變3例)，陰性7例，突變狀態(tài)未明10例；按照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)第7版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅳ期；一般健康狀態(tài)(PS)評(píng)分皮層腦電圖(ECOG)為0～3分；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；無(wú)明顯的心功能及呼吸功能不全。入組的每例患者均接受WBRT，DT(3 000～3 600)cGy/(10～12)F，患者從放療開(kāi)始應(yīng)用厄洛替尼片150 mg，1次/d，口服，直至放療完成后至少2個(gè)月。對(duì)照組35例，年齡39～75歲，中位年齡54歲，均接受WBRT，DT 3 000～3 600 cGy/10～12 F。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌；(2)腦轉(zhuǎn)移病灶由CT、增強(qiáng)CT或MR證實(shí)；(3)不吸煙(吸煙<100支)；(4)PS評(píng)分(ECOG)為0～3；(5)治療前外周血白細(xì)胞(WBC)>4.0×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)>100×109/L，血紅蛋白>100 g/L，治療前肝臟功能ALT、AST<正常值的2.5倍，血清膽紅素<1.2 mg/ml，血肌酐<1.5 mg/ml，無(wú)活動(dòng)性感染，無(wú)其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(6)顱外和顱內(nèi)可測(cè)量病灶；(7)無(wú)先前應(yīng)用治療腦轉(zhuǎn)移瘤的化療藥物或放療方案〔如替尼泊苷、替莫唑胺、WBRT、立體定向放射治療(SRS)、手術(shù)等〕；(9)EGFR突變狀態(tài)陰性、陽(yáng)性及未知均可；(10)所有患者及家屬均知曉治療可能出現(xiàn)的毒副作用，簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)患者因個(gè)人原因主動(dòng)退出治療；(2)治療中出現(xiàn)難以耐受的毒副作用。

1.4隨訪末次隨訪時(shí)間2013年4月，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月(1～20個(gè)月)；隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物、胸部CT、頭部CT或頭部MR、藥物不良反應(yīng)等。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1客觀療效放療后2個(gè)月評(píng)價(jià)療效。按實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)v1.0：完全緩解(CR)：腦轉(zhuǎn)移病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少超過(guò)4 w。部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積縮小50%以上，其他病灶無(wú)變化;疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積縮小<50%，增大不>25%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積增加25%以上或出現(xiàn)新病灶；總有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率DCR為CR+PR+SD。

1.5.2生存分析無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存時(shí)間(OS)。

1.5.3毒副作用根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)( NCI-CTC)對(duì)各種不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)。毒副作用按NCI-CTC3.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用 SPSS19.0軟件行χ2檢驗(yàn)，并繪制Kaplan-Meier生存曲線。

2結(jié)果

2.1臨床療效

2.1.1客觀緩解情況治療組CR 4例(12.5%)、PR 14例(43.8%)、SD 12例(37.5%)，病灶PD 2例(6.3%)；ORR為56.3%(18/32)，DCR為93.8%(30/32)；分層分析15例老年患者，2例(13.3%)顱內(nèi)病灶CR、6例(40%)PR、SD 7例(46.6%)，均與年齡<60歲亞組無(wú)顯著差異。而35例對(duì)照組病例中僅1例(2.9%)顱內(nèi)病灶CR，5例(14.3%)PR，SD 17例(48.6%)，PD 12例(34.3%)。ORR為17.1%(6/35)，DCR為65.7%(23/35)。兩組相比，治療組有更高的ORR和DCR (P=0.001，0.005)。分層分析顯示，EGFR突變陽(yáng)性的15例患者中，3例(20.0%)達(dá)CR，PR 9例(60%,9/15)，SD 3例(20%,3/15)，無(wú)1例PD，ORR為80%(12/15)，DCR為100% (15/15)。

2.1.2生存情況全組患者隨訪過(guò)程中無(wú)主動(dòng)退出治療，以隨訪至12個(gè)月時(shí)為節(jié)點(diǎn)，治療組32例中有18例生存，其中14例為PFS;而35例對(duì)照組中僅有11例生存達(dá)1年，其中PFS為7例。治療組1年生存率和PFS分別為56.3% (18/32)及43.8%(14/32)，明顯高于對(duì)照組的31.4% (11/35)及20.0%(7/35)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.041,P=0.036)。

治療組中位OS 13.0個(gè)月，對(duì)照組中位OS 7.5個(gè)月；治療組中位PFS 10.0個(gè)月，對(duì)照組中位PFS 5.5個(gè)月。

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況治療組主要的不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐、皮疹和腹瀉，皮疹發(fā)生率為34.4% (11/32)，其中28.1%(9/32)為Ⅰ～Ⅱ度，6.25%(2/32)為Ⅲ度；腹瀉發(fā)生率為37.5%(12/32)，Ⅰ度腹瀉發(fā)生率為25.0% (8/32)，Ⅱ度發(fā)生率為12.5%(4/32)；WBCⅠ度減少發(fā)生率為6.25%(2/32)，未見(jiàn)其他血液學(xué)毒性；食欲減退發(fā)生率為9.4%(3/32)，無(wú)肝功能轉(zhuǎn)氨酶增高。分層分析15例老年患者，皮疹發(fā)生率為40% (6/15)，其中66.7%(4/6)為Ⅰ～Ⅱ度，33.3%(2/6)為Ⅲ度；腹瀉發(fā)生率為33.3%(5/15)；白細(xì)胞I度減少發(fā)生率為13.3%(2/15)，未見(jiàn)其他血液學(xué)毒性，無(wú)肝功能轉(zhuǎn)氨酶增高。均與年齡>60歲亞組無(wú)顯著性差異。對(duì)照組主要的毒副作用為血液學(xué)毒性：輕度骨髓抑制發(fā)生率為60%(21/35)：12例WBCⅠ度減少，發(fā)生率為34.3%(12/35)；4例WBC Ⅱ度減少，發(fā)生率為11.4%(4/35)；5例血小板Ⅰ度減少，發(fā)生率為14.3%(5/35)；未見(jiàn)其他血液學(xué)毒性。3例I度惡心、嘔吐，發(fā)生率為18.8%(3/35)；5例I度肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率為8.6%(3/35)。無(wú)皮疹及腹瀉發(fā)生。兩組均未出現(xiàn)腎毒性、神經(jīng)毒性，無(wú)治療相關(guān)死亡。出現(xiàn)WBC降低給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療1～4 d后可恢復(fù)正常；無(wú)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱；無(wú)血小板減少導(dǎo)致出血。惡心、嘔吐、腹瀉需對(duì)癥治療后緩解。轉(zhuǎn)氨酶增高者行保肝治療4～7 d后均可使ALT/AST恢復(fù)正常。治療組血液學(xué)毒性較對(duì)照組明顯減輕，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療組腹瀉及皮疹發(fā)生率較高，與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者均可耐受不良反應(yīng)。

3討論

NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌治療方式包括WBRT、SRS、手術(shù)、化療等。WBRT是腦轉(zhuǎn)移癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。雖然近年有報(bào)道對(duì)于單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)切除或SRS后再行全腦放療可提高療效〔1～3〕，但對(duì)于大部分患者而言，常伴其他器官轉(zhuǎn)移，一般狀況差，故全腦放療仍是這些肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的首選治療。

分子靶向治療藥物小分子酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼，是一類喹唑啉類衍生物，口服后60%吸收，93%以蛋白結(jié)合形式存在，通過(guò)細(xì)胞P450系統(tǒng)代謝，半衰期為36 h，通過(guò)糞便排出體外。與吉非替尼相比，它與EGFR酪氨酸激酶區(qū)ATP結(jié)合的親和力更高、特異性更強(qiáng)。推薦劑量下厄洛替尼的峰值濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)均為于推薦劑量下吉非替尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的7倍〔4〕，另外從目前臨床上常用的劑量上看，厄洛替尼使用了其最大耐受劑量(MTD)，而吉非替尼使用了其MTD的1/3，這也許能解釋BR.21試驗(yàn)中厄洛替尼具有生存優(yōu)勢(shì)。相關(guān)研究證實(shí)其對(duì)NSCLC胸部放療有增敏作用。Zhou等〔5〕的體外試驗(yàn)亦證明，厄洛替尼能增強(qiáng)放療對(duì)肺癌細(xì)胞的抑制和殺滅作用。Socinski等〔6〕對(duì)31例晚期肺癌病人行胸部放療加用厄洛替尼，結(jié)果顯示總緩解率高達(dá)68.2%,1年無(wú)疾病進(jìn)展為58%,1年總生存估計(jì)為79%，明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。厄洛替尼的分子量為429.90 kD，當(dāng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移后，腫瘤新生血管的不完整性、腫瘤水腫等因素可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，有助于TKIs的通過(guò)及增加腦脊液中TKIs的濃度。Lind等〔7〕進(jìn)行的一項(xiàng)I期試驗(yàn)觀察了13例用厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示厄洛替尼同步全腦放療后患者耐受性良好，使用厄洛替尼后腦轉(zhuǎn)移灶及肺部原發(fā)病灶均縮小，總生存期延長(zhǎng)。Ma等〔8〕進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)中，21例NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌患者均接受吉非替尼聯(lián)合全腦放療，結(jié)果腦部局部DCR為95.2%，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的單純?nèi)X放射治療。提示小分子TKIS除了作用于肺部原發(fā)病灶外，可以像替莫唑胺、尼莫司汀一樣，對(duì)腦部病灶起到放療增敏作用，提高臨床獲益率。

眾所周知，亞裔、不吸煙、女性和腺癌為有利預(yù)后因素。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)EGFR突變(包括外顯子19缺失和外顯子21點(diǎn)突變)患者和KRAS野生型患者對(duì)這類藥物具有更高的反應(yīng)性〔9〕，分子靶向藥物的治療也因此趨向個(gè)體化。EGFR基因突變是最主要的分子學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，最常見(jiàn)的是外顯子19缺失和外顯子21點(diǎn)突變〔10〕。Das等〔11〕報(bào)道EGFR基因突變的細(xì)胞系可以明顯延長(zhǎng)電離輻射誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂修復(fù)時(shí)間并提高細(xì)胞凋亡。另一體外研究〔12〕發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變的肺癌細(xì)胞系經(jīng)電離輻射后，較野生型肺癌細(xì)胞系減少500～1 000倍。TRIBUTE研究中，EGFR基因突變率為13%，該組病人經(jīng)厄洛替尼聯(lián)合化療的RR達(dá)53%，而野生型僅為18%(P<0.01)〔13〕。目前沒(méi)有大型臨床研究比較同步或序貫靶向治療聯(lián)合全腦放療對(duì)療效的影響。理想的厄洛替尼聯(lián)合WBRT時(shí)機(jī)仍未明確，僅有少數(shù)報(bào)道，如Shukuya 等〔14〕報(bào)道了NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌患者全腦放療后持續(xù)應(yīng)用EGFR-TKIs后仍然是有效的，RR和DCR分別為41%和76%。未來(lái)可能針對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行臨床研究。

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〔2014-07-15修回〕

(編輯袁左鳴/徐杰)