鼻咽癌的治療進(jìn)展

鼻咽癌的治療進(jìn)展

黃祥曲超姜新董麗華曲雅勤

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院放療科，吉林長(zhǎng)春130021)

關(guān)鍵詞〔〕鼻咽癌；放射治療；化療；分子靶向治療

中圖分類號(hào)〔〕R739.6〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：曲雅勤(1952-)，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事放射治療與放射損傷及防護(hù)的研究。

第一作者：黃祥(1989-)，男，在讀碩士，主要從事惡性腫瘤放射治療研究。

鼻咽癌是我國(guó)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與飲食、環(huán)境和EB病毒感染等相關(guān)。臨床上以放射治療為主，早期患者的療效滿意，5年生存率可達(dá)80%以上。然而，由于鼻咽腔位置隱蔽，臨床癥狀表現(xiàn)多樣，確診時(shí)約75%的患者為中晚期，這類患者的治療效果欠佳，5年生存率不到50%。治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。針對(duì)這類患者，目前多采用放療、化療和分子靶向的綜合治療策略。

1放射治療

1.1近距離放射治療加常規(guī)外照射近距離放射治療加常規(guī)外照射主要用于早期鼻咽癌的治療。國(guó)內(nèi)曾有報(bào)道，單純外照射組和外照射加近距離治療組5年局部控制率分別為81.9%和94.4%，5年生存率分別為87.6%和91.2%，后者降低了張口困難的發(fā)生率。羅英等〔1〕研究顯示，T1和T2期鼻咽癌外照射后期聯(lián)合高劑量率腔內(nèi)后裝治療能提高腫瘤局控率，減少外照射的劑量及降低其并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.2立體定向放射治療(SRT)SRT主要用于腫瘤體積較小的患者。Wu等〔2〕在多因素研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤體積>5cm3是使無(wú)進(jìn)展生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和疾病特異性生存率下降的唯一因素。故推薦，SRT應(yīng)用于腫瘤體積小于5 cm3的患者。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，賽博刀技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，主要是將高精確度的機(jī)械手臂和一個(gè)實(shí)時(shí)圖像相關(guān)系統(tǒng)安裝在小型化直線加速器上，從而提供高劑量且劑量分布均勻一致。Seo等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，rT1-2患者的總生存率得到了顯著提高。

1.3三維適形放射治療三維適形放射治療(3D-CRT)技術(shù)與二維放療技術(shù)相比，可提高靶區(qū)平均劑量13%，從而提高局部控制率15%。馮正富等〔4〕研究顯示3D-CRT與常規(guī)治療比較，提高了局控率，而毒副作用并未增加。但對(duì)于形狀不規(guī)則的腫瘤，3D-CRT技術(shù)難以達(dá)到高劑量分布與腫瘤區(qū)域一致。

1.4調(diào)強(qiáng)放射治療調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)技術(shù)不僅可增加腫瘤區(qū)域的劑量，同時(shí)降低周圍正常組織的受量。Peng等〔5〕開(kāi)展的Ⅲ期前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，直接對(duì)比了IMRT與2D-CRT的療效，616例患者中位隨訪期為42個(gè)月，IMRT組5年總生存率較2D-CRT組高12.5%，5年局部區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)率提高了6%。Fang等〔6〕研究顯示與3D-CRT相比，通過(guò)IMRT治療的患者生活質(zhì)量明顯改善。上述研究結(jié)果為IMRT成為臨床上首選的放射治療方式提供了有力的證據(jù)。在毒副作用方面，IMRT技術(shù)也有明顯的優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者〔7〕研究顯示IMRT技術(shù)相比于2D-CRT和3D-CRT，明顯改善了鼻咽癌患者發(fā)音、咀嚼、吞咽及腮腺的分泌功能。

近年來(lái)，RapidArc和鼻咽癌容積弧形調(diào)強(qiáng)(VMAT)技術(shù)作為一種新的調(diào)強(qiáng)方式在臨床上逐步得到應(yīng)用，其根本目標(biāo)是提高放療的增益比；相比傳統(tǒng)的IMRT治療，利用一個(gè)或多個(gè)調(diào)強(qiáng)的錐形光束弧，在出束過(guò)程中對(duì)機(jī)架的旋轉(zhuǎn)速度、MLC葉片的形狀及加速器出束劑量率進(jìn)行連續(xù)變化〔8〕。利用弧形野從多角度對(duì)病人進(jìn)行治療，可以讓靶區(qū)得到更加適形的劑量分布，進(jìn)一步減少周圍正常組織的受照劑量。Lee等〔9〕比較了ARC與IMRT在18例鼻咽癌中的治療計(jì)劃，單弧VMAT計(jì)劃的靶區(qū)覆蓋率不夠，雙弧VMAT計(jì)劃可獲得與MRT相似的靶區(qū)覆蓋率，同時(shí)減少所需的Mu與出束時(shí)間，明顯減少了治療時(shí)間，可有效地提高臨床治療效率。

2化療

法國(guó)一項(xiàng)Meta分析〔10〕顯示放化聯(lián)合治療局部晚期鼻咽癌可將5年生存率提高6%，無(wú)事件生存率提高10%，而同期放化療療效最佳。

2.1新輔助化療新輔助化療又稱誘導(dǎo)化療，其優(yōu)點(diǎn)在于放療前腫瘤血供良好,有利于化療藥物灌注瘤體,取得更好的化療療效；放療前降低腫瘤負(fù)荷，腫瘤中心的氧合程度改善，提高腫瘤對(duì)放療的敏感性，改善放療效果；化療可清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶從而改善預(yù)后；有利于短期內(nèi)減輕由于腫瘤而引起的各種臨床癥狀，如嚴(yán)重的頭痛、顱神經(jīng)損害等，改善患者的生活質(zhì)量。Ouyang等〔11〕的Meta分析納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果可使化療死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低31%，3年總生存率(OS)提高5.13%，但對(duì)局部區(qū)域治療失敗時(shí)間(LRFS)無(wú)明顯影響。并且亞組分析提示，含紫杉醇類藥物的誘導(dǎo)化療帶來(lái)的獲益更加明顯。然而，F(xiàn)onntzilas等〔12〕采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療并未得到滿意的療效，3年OS和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)較單純同期放化療差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，誘導(dǎo)化療是否可提高局部中晚期鼻咽癌的療效尚需要進(jìn)一步的研究。

2.2同步放化療放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，鼻咽癌的局部控制率明顯提高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為制約生存率的主要因素。同期放化療已被證實(shí)為局部中晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。Zhang等〔13〕研究顯示，同期化療使局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低33%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低29%。宣瑩等〔14〕的研究顯示，同步放化療組的3年及5年生存率明顯高于單純放療組，且局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低。

同步放化療在提高生存率的同時(shí)無(wú)疑也增加了毒副作用，有兩項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，同期放化療對(duì)鼻咽癌患者總體生存率和無(wú)病存活率有明顯的效益，同時(shí)相應(yīng)的放化療不良反應(yīng)的出現(xiàn)大多與選用的放射技術(shù)和化療藥物有關(guān)。目前，常用的同步化療藥物為單藥鉑類，但其劑量毒性和臨床應(yīng)用上存在一定限制。因此，同步放化療藥物的選擇需要更多的臨床研究。

2.3輔助化療1998年以來(lái)，同期放化療加輔助化療被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦作為局部晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但是，近幾年來(lái)進(jìn)行的多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，在輔助化療是否可以在同期放化療之外提供額外的生存獲益這個(gè)問(wèn)題上卻得出不同的結(jié)果。Chen等〔15〕提示，對(duì)于局部晚期鼻咽癌患者在同期放化療后行輔助化療，不能提高其2年無(wú)進(jìn)展生存率。因此，2013版NCCN指南已不再推薦局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者行輔助化療。

3分子靶向治療

3.1表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)EGFR在頭頸部腫瘤中通常過(guò)度表達(dá)，是與腫瘤的增殖、凋亡、分化及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的重要靶點(diǎn)。目前，針對(duì)該靶點(diǎn)的治療藥物主要包括西妥昔單抗和尼妥珠單抗。

3.1.1西妥昔單抗西妥昔單抗是免疫球蛋白(Ig)G1的人源化嵌合單抗，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制EGFR及其配體的結(jié)合，阻斷受體相關(guān)酶的磷酸化，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生成，達(dá)到抗癌目的。早在2006年，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)西妥昔單抗用于局部進(jìn)展期鼻咽癌的治療。2012年，Chen等〔15〕報(bào)道的多中心單臂研究結(jié)果顯示，100例局部晚期鼻咽癌接受西妥昔單抗調(diào)強(qiáng)或適形放療同期化療(順鉑)的2年總生存率為91%，急性不良反應(yīng)可耐受。Ma等〔16〕報(bào)道的西妥昔單抗同期放化療30例局部晚期鼻咽癌Ⅱ期單中心研究結(jié)果顯示，2年無(wú)進(jìn)展生存率比歷史對(duì)照高?？上В壳吧袩o(wú)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)肯定西妥昔單抗的療效。

3.1.2尼妥珠單抗尼妥珠單抗于2008年4月在我國(guó)正式上市，是我國(guó)第一個(gè)治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體，能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR受體，阻斷由EGFR與其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。黃曉東等〔17〕2007年首次報(bào)道了137例尼妥珠單抗聯(lián)合放療對(duì)比單純放療治療局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示放療聯(lián)合尼妥珠單抗組較放療組提高了近期療效，同時(shí)，藥物不良反應(yīng)輕微，對(duì)治療晚期NPC有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前，針對(duì)尼妥珠單抗的全國(guó)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)已開(kāi)始，期待其具有理想的治療結(jié)果。

3.2血管生成抑制劑目前，抑制血管生成藥物取得顯著療效的是貝伐單抗。貝伐單抗是一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF-A(這是迄今發(fā)現(xiàn)的最有力的促血管生成蛋白)與其配體的結(jié)合，從而抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)而發(fā)揮抗癌作用。Lee等〔18〕于2012年報(bào)道了貝伐單抗同步放化療治療46例局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期多中心臨床研究結(jié)果，貝伐單抗的加入未明顯提高療效，出血發(fā)生率為22%。目前，貝伐單抗已被FDA批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌患者，在鼻咽癌的治療價(jià)值尚未肯定，需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.3環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑COX-2是環(huán)氧合酶的一個(gè)亞型，其高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。COX-2在NPC組織中高表達(dá)，通過(guò)上調(diào)VEGF的表達(dá)而促進(jìn)NPC血管生成，進(jìn)而促進(jìn)NPC生長(zhǎng)，影響其預(yù)后。目前，研究最多的是塞來(lái)昔布。Mohammadianpanah等〔19〕開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ～Ⅲ期臨床研究，旨在探討放療同步每周順鉑化療+低劑量塞來(lái)昔布治療局部晚期未分化型鼻咽癌的有效性和安全性，研究分為加塞來(lái)昔布組和未加塞來(lái)昔布組。兩組均同步放化療和輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組臨床總反應(yīng)率為100%，同步放化療增加塞來(lái)昔布后，將2年局部區(qū)域控制率從84%增加到100%。但本研究入組例數(shù)較少，是否能將塞來(lái)昔布作為臨床應(yīng)用治療鼻咽癌，還需進(jìn)一步大規(guī)模、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4總結(jié)和展望

IMRT時(shí)代的到來(lái)使鼻咽癌局控率和總生存率提高，同時(shí)減少了周圍正常組織的損傷，提高了患者的生活質(zhì)量?；煹亩鄻踊Y(jié)合方式給中晚期鼻咽癌患者帶來(lái)了福音，同步放化療已成為標(biāo)準(zhǔn)手段，誘導(dǎo)化療初見(jiàn)成效，輔助化療無(wú)明顯受益。分子靶向治療發(fā)展迅速，前景誘人。然而，仍有一些問(wèn)題亟需解決：①放射損傷；②誘導(dǎo)化療療效需要更多的臨床研究佐證；③同步化療的藥物是否有更優(yōu)的選擇，在療效肯定的前提下，減輕全身反應(yīng)；④輔助化療對(duì)于局部中晚期的鼻咽癌是否必要或者完全否定探討；⑤靶向治療的有效性及安全性。

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〔2014-09-17修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)