舍曲林的臨床應用新進展與合理用藥

裴 麗，羅 艷，李 翔，黃顯金，王麗偉，劉京偉（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

抑郁癥是一種常見的精神疾病，具有高發(fā)病率、高經(jīng)濟負擔、高復發(fā)率等特點。自20 世紀80 年代以來，抑郁癥的治療取得了較大的進展，尤其是5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI）的出現(xiàn)，開啟了抑郁癥治療的新紀元，顯著提高了藥物治療的方便性和安全性。舍曲林為一種強效的神經(jīng)元SSRI，可通過選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-HT的再攝取，使突觸間隙中5-HT濃度增高，發(fā)揮抗抑郁作用。該藥具有耐受性強、療效顯著、安全性好的特點，目前已成為抗抑郁治療的一線藥和首選藥。此外，該藥除了說明書中收錄的適應證外，在其他疾病臨床應用方面也得到進一步拓展。然而，隨著曲舍林臨床應用的日益廣泛，其用藥安全問題也備受關注。本文中，筆者旨在通過對舍曲林的臨床應用新進展、不良反應（ADR）及合理用藥等方面進行簡要的文獻綜述，為促進該藥的臨床合理應用提供參考。

1 臨床應用新進展

1.1 功能性消化不良（FD）

FD是指持續(xù)或反復發(fā)作的非器質性消化不良綜合征，常見上腹痛或不適等上腹部癥狀，病程往往超過一個月或在過去的12個月中累計超過12周。精神心理因素在FD發(fā)病機制中占有重要地位。朱時林[1]報道，聯(lián)合應用舍曲林治療FD 療效確切，盡管ADR發(fā)生率有所增加，但大多較輕微、可耐受，不影響治療?？姽庠耓2]報道，舍曲林聯(lián)合護理干預能有效緩解FD患者抑郁、焦慮等不良情緒，明顯改善胃腸排空功能，改善預后。而Tan VP等[3]在一項采用舍曲林治療FD的隨機對照試驗中，據(jù)意向性分析（ITT）或符合方案集分析（PP）結果，首次證實其治療FD 的療效并未優(yōu)于安慰劑。故建議此方面的臨床試驗還需進一步深入開展，以提供更可靠的臨床證據(jù)。

1.2 早泄（PE）

PE 是常見的男性性功能障礙之一，近年來臨床上應用SSRI治療PE較多見，具有一定成效[4]。Xu G等[5]報道，舍曲林常用的起始劑量治療PE 無效時，可通過增加劑量改善療效。謝子平等[6]在舍曲林治療PE的系統(tǒng)療效評價中，發(fā)現(xiàn)相比他達拉非及多沙唑嗪，舍曲林可顯著延長PE患者的射精潛伏時間，提高性生活滿意度；而相比于伐地那非，療效未見顯著差異。

1.3 尿毒癥瘙癢

尿毒癥瘙癢發(fā)生于42%～75%的末期腎透析患者中，甚至是充分透析的患者。有研究結果顯示，在腎姑息治療的患者中，對于抗組胺藥物難治的尿毒癥皮膚瘙癢，低劑量的舍曲林可作為有效療法[7]。Shakiba M等[8]報道，19例晚期腎病血液透析伴嚴重慢性瘙癢癥患者應用4 個月的舍曲林50 mg/d 治療，同時每月對瘙癢癥狀進行評估。結果顯示，治療前中度瘙癢癥9 例（47.4%），重度10 例（52.6%）；治療后，輕度11 例（57.8%），中度6 例（31.5%），重度2 例（10.7%）；其中10 例重度瘙癢癥患者治療后大多有不同程度緩解，表明舍曲林可用于控制晚期腎病血液透析患者的瘙癢癥狀。

1.4 緊張性頭痛

緊張性頭痛是指雙側枕部、頸部或全頭部的緊縮或壓迫性疼痛，是臨床上最常見的頭痛類型，約占頭痛患者的40%。有報道認為，舍曲林能有效治療慢性緊張性頭痛，具有療效好、耐受性強的特點，可作為阿米替林的有效替代藥物[9-10]。

1.5 心境惡劣障礙

在一項初級保健治療中，Browne G 等[11]對心境惡劣障礙患者給予舍曲林50～200 mg/d 治療。結果顯示，相比于單獨采用人際心理治療（IPT）方案和單用舍曲林治療，舍曲林聯(lián)合IPT為更有效、經(jīng)濟的綜合治療方案。

2 ADR

2.1 胃腸道反應

Hsu JW 等[12]將患者隨機分為西酞普蘭組和舍曲林組，分別給予西酞普蘭20 mg和舍曲林50 mg。安全性結果顯示，舍曲林組出現(xiàn)12 例（28.6%）ADR，主要包括口干（9.5%）、惡心（9.5%）、便秘（7.1%）等。Banerjee S等[13]將326例阿爾茨海默?。ˋD）患者隨機分為舍曲林組（150 mg/d，n＝107）、米氮平組（45 mg/d，n＝108）和安慰劑組（n＝111）進行觀察。結果發(fā)現(xiàn)，舍曲林組的ADR 主要為胃腸道反應（24%）。另有報道指出，在接受50～150 mg/d 舍曲林治療的患者中，胃腸道反應為常見的ADR[14]。此外，Panahi Y等[15]在一項舍曲林治療伊朗老兵創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）的療效和耐受性評價研究中，70例符合精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ）診斷標準的患者被隨機分為舍曲林組（50～200 mg/d）和安慰劑組。結果顯示，舍曲林耐受性良好，僅2例患者由于ADR中止試驗，ADR主要包括惡心、腹瀉、口干、食欲下降、便秘等。

2.2 精神及神經(jīng)系統(tǒng)反應

Brunoni AR等[16]報道，抑郁癥患者（n＝50，符合DSM-Ⅳ標準）接受舍曲林50 mg/d治療出現(xiàn)的ADR包括嗜睡（30%）、瘙癢（35%）、注意力無法集中（16%）、頭痛（14%）等。Tan VP等[3]在一項采用舍曲林治療FD 的研究中，舍曲林組采取為期8 周、50 mg/d 的治療方案。結果，在結束治療的24 例患者中，14 例出現(xiàn)ADR，主要表現(xiàn)為失眠、焦慮等。

2.3 心臟毒性

在冠心病的臨床病例中，有證據(jù)表明抑郁癥治療失敗與抗抑郁藥物的心臟ADR風險有關。為確定冠心病患者中阻塞性睡眠呼吸暫停/低通氣綜合征（OSAHS）發(fā)生是否與抗抑郁藥物的低應答性有關，Roest AM等[17]對舍曲林聯(lián)合ω-3脂肪酸治療冠心病伴嚴重抑郁癥患者的臨床試驗數(shù)據(jù)進行了二次分析。105 例受試者被隨機分到舍曲林聯(lián)合ω-3 組和安慰劑組。OSAHS相關周期心率模式通過動態(tài)心電圖進行檢測，治療前和隨訪期間患者的抑郁狀況評估均依據(jù)貝克抑郁量表-Ⅱ和17項漢密爾頓抑郁量表。結果顯示，OSAHS與舍曲林治療低應答性有關，然而OSAHS發(fā)生是否增加舍曲林的心臟毒性風險仍需通過進一步試驗確定。

此外，舍曲林治療過程中有心動過速發(fā)生的可能，因此治療期間需對患者進行用藥監(jiān)護，以便對舍曲林作為引起心動過速的誘因進行評估，以減少ADR 發(fā)生，保障患者用藥安全[14]。但舍曲林導致竇性停搏ADR 鮮有報道。Kocabay G 等[18]報道1 例患者由于西酞普蘭治療過程中出現(xiàn)惡心、頭暈、失眠等ADR，改用舍曲林治療，結果治療的第4天出現(xiàn)竇性停搏。

2.4 其他

舍曲林的ADR還涉及呼吸系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、肝臟、皮膚等。此前，Chen S等[19]已證實舍曲林可通過致線粒體功能障礙和細胞凋亡機制，導致肝毒性。另外，Weintraub D等[20]在舍曲林治療AD患者抑郁癥的研究中，發(fā)現(xiàn)舍曲林組嚴重的肺相關ADR發(fā)生率較安慰劑組高。

3 合理用藥

隨著舍曲林臨床應用日益廣泛，其用藥合理性受到越來越多的關注。因此，需加強患者安全用藥和個體化用藥指導，同時注重特殊人群用藥監(jiān)護，不斷提高臨床合理用藥水平。

3.1 安全用藥

Khairkar PH等[21]報道1例驚恐障礙患者服用50 mg/d舍曲林的第3 周出現(xiàn)斑丘疹、紅斑、癢疹等ADR，待皮疹癥狀緩解后停用舍曲林10 d，改服帕羅西汀12.5 mg/d，發(fā)現(xiàn)第4 天出現(xiàn)同樣的癥狀，顯示了舍曲林、帕羅西汀之間存在可能的交叉敏感。故建議醫(yī)師在交替使用SSRI 時需提高警惕，避免交叉敏感的發(fā)生。在AD患者中抑郁癥較為常見。Rosenberg PB等[22]在對患者實施舍曲林100 mg/d 治療方案時，不僅未見較好療效，且增加了ADR發(fā)生率，多見胃腸道和呼吸道反應。因此，在AD患者抑郁癥治療方面應用SSRI有一定的局限性。

一位48歲的男性患者口服舍曲林50 mg/d期間，出現(xiàn)心室顫動和心搏聚停，通過全面檢查分析發(fā)現(xiàn)，嚴重低鉀血癥引起的心室顫動很可能與舍曲林的使用有關[23]。雖然沒有明確的致病機制，但該藥確有可能影響血鉀平衡。此外，在突然停用舍曲林時，患者會出現(xiàn)情緒煩躁、頭暈、感覺障礙等。因此，盡量不要突然停藥。若減量或停藥后出現(xiàn)無法耐受的癥狀，可考慮恢復原先的劑量。隨后，采用更慢的減量方案。

3.2 個性化用藥

Mushtaq D 等[24]在對5-HT 轉運體（5-HTTLPR）基因型（SS、SL、LL）與舍曲林療效相關性的研究中，就納入的創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）患者采用為期12 周的舍曲林100 mg/d 治療方案，并通過PTSD 臨床評定量表等進行療效評估。結果顯示，因ADR 停止治療的SS、SL 和LL 基因型患者分別占18.1%、15.3%和5.9%。研究表明，相比SS、SL 基因型，LL 基因型PTSD 療效較好，且因ADR 退出治療的發(fā)生率低。Clayton AH等[25]在舍曲林治療驚恐障礙的研究中，探究了性別對療效的影響。結果發(fā)現(xiàn)，女性較男性療效顯著，然而這種性別導致的療效差異可能具有偶然性，有待進一步試驗證實。

3.3 特殊人群用藥[26]

低鈉血癥是抗利尿激素分泌過多綜合征（SIADH）的結果。在應用舍曲林治療時，老年患者及利尿劑服用者易發(fā)生低鈉血癥。另外，由于舍曲林主要通過肝臟代謝，對于慢性輕度肝功能損傷患者，舍曲林的清除率會降低，因此需降低舍曲林給藥劑量或頻率。同時，閉角型青光眼患者應慎用舍曲林。此外，在妊娠晚期服用舍曲林后，對新生兒可能有不利影響。因此，只有當妊娠期婦女服藥的益處明顯大于藥物對胎兒的潛在風險時，方可服用舍曲林。對患有抑郁癥和其他精神疾病的兒童、青少年實施舍曲林治療時，為避免治療期間出現(xiàn)情緒、行為異常變化以及自殺傾向等情況，用藥需從最小劑量開始，并配合適宜的醫(yī)療監(jiān)護，降低用藥風險。

4 結語

近年來，在舍曲林的臨床應用中，各種相關用藥問題日益凸顯，如臨床新應用的用藥風險、ADR、個體差異等，需引起廣大醫(yī)藥人員的重視。針對ADR和用藥風險需及時采取有效對策。因此，建議充分了解舍曲林臨床用藥特點并結合患者個體差異，來選擇最佳用藥方案。此外，臨床用藥中各項指標監(jiān)測工作應同時開展，以保障患者安全、合理、經(jīng)濟用藥。

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