會議聚焦:首屆韓國乳腺癌治療共識會議

Airi Han,Kyoung Eun Lee,Hae Kyung Lee,Yeon Hee Park,Jeryoung Kim,Sung-Won Kim,

Kyung Hae Jung,Byung-Ho Son，Korean Breast Cancer Treatment Consensus Conference Panelists

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會議聚焦:首屆韓國乳腺癌治療共識會議

Airi Han,Kyoung Eun Lee,Hae Kyung Lee,Yeon Hee Park,Jeryoung Kim,Sung-Won Kim,

Kyung Hae Jung,Byung-Ho Son，Korean Breast Cancer Treatment Consensus Conference Panelists

首屆韓國乳腺癌治療共識會議專家小組審核和批準(zhǔn)了關(guān)于局部治療方法和診斷程序方面的新證據(jù),根據(jù)最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果，支持保守治療。這次會議澄清了限制應(yīng)用最近的臨床試驗(yàn)結(jié)果的障礙,如證據(jù)級別方面的問題,臨床試驗(yàn)和日常臨床實(shí)踐存在的差異以及醫(yī)療必要性和醫(yī)療環(huán)境。根據(jù)共識會議,給出了關(guān)于乳腺癌治療和診斷詳細(xì)的決策建議以及專家投票詳情。這些建議因疾病的嚴(yán)重程度、宿主因素、醫(yī)療必要性和醫(yī)療環(huán)境而不同。

Breast neoplasms；Consensus；Practice guideline；Therapeutics

乳腺腫瘤；共識；實(shí)踐指南；治療

在韓國，乳腺癌已成為女性主要的特有癌癥之一,發(fā)病率逐年增加。1999年，韓國乳腺癌協(xié)會(KBCS)發(fā)布了乳腺癌檢查和治療指南。然而,乳腺癌治療方法在快速發(fā)展,包括新的抗癌化療和靶向治療方法的發(fā)展、根據(jù)乳腺癌的不同亞型選擇治療方法、前哨淋巴結(jié)活檢的擴(kuò)大使用等,臨床醫(yī)生對這些新方法有不同的理解，對其臨床應(yīng)用也有不同的認(rèn)識。韓國完全依賴于醫(yī)療保險(xiǎn)審查機(jī)構(gòu)(HIRA)判斷醫(yī)療的必要性。HIRA是一個(gè)非營利性的、政府舉辦的醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)。只有HIRA或患者可以支付醫(yī)療費(fèi)用,而另一個(gè)獲得法律授權(quán)的機(jī)構(gòu)不可以支付醫(yī)療費(fèi)用,因?yàn)轫n國法律要求所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)均必須是HIRA的成員,并作為非營利組織運(yùn)營。患者接受治療的醫(yī)療和社會環(huán)境可能受到各種利益相關(guān)者的影響，可能面臨特殊挑戰(zhàn)。因此,不僅是醫(yī)生,而且與衛(wèi)生事業(yè)有關(guān)的所有人,均在治療決策方面遇到了不明確的情形。

首屆韓國乳腺癌治療共識會議:新聞和下一步前進(jìn)方向

韓國乳腺癌治療共識會議于2014-01-04第一次舉辦,會議內(nèi)容由三部分組成:乳腺癌的局部治療、系統(tǒng)性治療、診斷評價(jià)。局部治療包括幾個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的應(yīng)用,這幾個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果均是臨床實(shí)踐最新的成果。特別是手術(shù)治療不同于藥物治療，通過一次性手術(shù)可能會導(dǎo)致半永久或永久的改變,即使有已發(fā)表的隨機(jī)前瞻性研究結(jié)果或國際治療指南的支持，醫(yī)院在做出保守外科治療的決策時(shí)，也需更加謹(jǐn)慎。這一共識會議旨在確定在臨床實(shí)踐中，與會專家在多大程度上將最新研究成果應(yīng)用于前哨淋巴結(jié)手術(shù)。

在系統(tǒng)性治療方面,探討了幾個(gè)臨床試驗(yàn)和社會環(huán)境之間的矛盾以及HIRA標(biāo)準(zhǔn)與這些新觀念之間存在的差距,以幫助臨床醫(yī)生確定最佳治療方案。

在乳腺癌的診斷評價(jià)方面,對HIRA影響診斷的制度變遷試圖達(dá)成共識。要求與會專家對醫(yī)療活動以外的行為進(jìn)行改變，包括對隨訪的癌癥患者進(jìn)行有選擇性的醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋及開展病理檢查，這在臨床工作中均是可行的。

腋窩手術(shù)

筆者問及了微轉(zhuǎn)移和散在腫瘤細(xì)胞臨床試驗(yàn)的結(jié)果:他們之間相關(guān)嗎？是強(qiáng)相關(guān)還是不相關(guān)? 90.0%以上的KBCS專家和近80.0%的乳房切除術(shù)專家認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是不必要的。然而,不到62.5%的專家愿意將臨床試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用于臨床實(shí)踐,經(jīng)前哨淋巴結(jié)活檢確定有前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，做或不做腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。在了解腋窩的情況后，只有57.6%的人愿意將臨床試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用于臨床,應(yīng)該選擇放療還是手術(shù)?與ACOSOG Z0011試驗(yàn)相比，AMAROS試驗(yàn)結(jié)果更少被應(yīng)用于臨床?？偟膩碚f,新輔助化療后，85.7%的與會專家在觀察到腋窩淋巴結(jié)臨床完全緩解時(shí),54.0%的與會專家在觀察到腋窩淋巴結(jié)臨床部分緩解時(shí)，打算根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢,在淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者接受新輔助化療后，再接受前哨淋巴結(jié)手術(shù) (ACOSOG Z1071試驗(yàn))和乳腺癌患者新輔助化療前后分別接受前哨淋巴結(jié)活檢 (SENTINA試驗(yàn))。此外,71.0%的與會專家在觀察到完全緩解，27.0%的與會專家觀察到部分緩解后，因?yàn)椴捎昧饲吧诹馨徒Y(jié)活檢，如果沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,會忽略腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

放療

關(guān)于乳腺導(dǎo)管原位癌,91.0%的與會專家認(rèn)為,有些患者不需要放療。然而,約3/4的與會專家支持KBCS指南(第五版)和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中的標(biāo)準(zhǔn)，但建議對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充完善。在浸潤性導(dǎo)管癌患者中,有55.9%的與會專家表示,有一部分低風(fēng)險(xiǎn)患者不需要放療。然而,只有67.7%的與會專家支持臨床試驗(yàn)提出的標(biāo)準(zhǔn),例如對70歲及以上的早期乳腺癌女性，根據(jù)白血病研究組B(CALGB) 9343和老年人最低風(fēng)險(xiǎn)術(shù)后放療 (PRIME) Ⅱ的結(jié)果，應(yīng)采用的治療方法是乳腺切除術(shù)加他莫昔芬化療，加或不加放療。

人類表皮生長因子受體2(HER2)的靶向療法

在開展這項(xiàng)調(diào)查時(shí),根據(jù)HIRA標(biāo)準(zhǔn),不管是否符合HIRA的報(bào)銷范圍,對HER2陽性和激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,采用曲妥珠單抗和紫杉醇治療，不符合NCCN指南。臨床醫(yī)生被問及在醫(yī)療必要性與醫(yī)療環(huán)境不一致的情況下，其將選擇何種治療。與會專家首先被問及NeoSphere試驗(yàn),試驗(yàn)的第三階段是評估帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(CLEOPATRA試驗(yàn))，對比trastuzumab emtansine(T-DM1)與卡培他濱+拉帕替尼在治療HER2陽性局部進(jìn)展期患者或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果(EMILIA試驗(yàn))、卡培他濱+拉帕替尼或卡培他濱單用在治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果(EGF100151)以及曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱或紫杉醇在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌(TRAVIOTA試驗(yàn))和HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果。

隨后,與會專家被問及HER2陽性乳腺癌的術(shù)前化療方案，也被問及一些臨床試驗(yàn)，如曲妥珠單抗新輔助化療方案+佐劑與僅用新輔助化療方案,在治療HER2陽性局部進(jìn)展期乳腺癌方面的比較(NOAH試驗(yàn)):一個(gè)隨機(jī)平行對照試驗(yàn)，包括一個(gè)HER2陰性隊(duì)列和紫杉醇+鹽酸表柔比星+環(huán)磷酰胺+赫賽汀新輔助化療研究(TECHNO試驗(yàn))。只有9.7%的與會專家選擇NOAH試驗(yàn)提出的方案,而大多數(shù)的與會專家選擇蒽環(huán)霉素與環(huán)磷酰胺；其次是紫杉烷與曲妥珠單抗聯(lián)用,96.9%的與會專家選擇使用紫杉醇，100.0%的與會專家選擇多烯紫杉醇。

管腔上皮A型乳腺癌的系統(tǒng)性治療:化學(xué)內(nèi)分泌治療和內(nèi)分泌治療

首先,生物標(biāo)志物可能會影響抗癌治療方案的選擇，會議談到了TNM分期為T1c(腫瘤直徑1.8 cm)和N0的雌激素受體(ER)陽性絕經(jīng)期乳腺癌。60.6%的與會專家(不包括棄權(quán)者)會使用多基因測定的檢測方法；在孕酮受體(PR)、Ki-67和病理分級均有利(2-Q6-2)的情況下，一半的與會專家會為患者提供抗癌治療。此外,在PR、Ki-67和病理分級不適宜的情況下，73.5%～93.9%的與會專家建議進(jìn)行抗癌化療。值得注意的是,與會專家一致同意在發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)時(shí)進(jìn)行抗癌化療。

超聲在乳腺癌監(jiān)測中的應(yīng)用

自2013年開始為乳腺癌患者進(jìn)行放射檢查的隨訪后，筆者評估了是否需要為患者接受的超聲檢查進(jìn)行醫(yī)保報(bào)銷。在超聲醫(yī)保報(bào)銷之前，11.0%的與會專家在乳腺癌患者的隨訪中僅進(jìn)行乳腺X線攝影，而77.8%的與會專家采用超聲檢查，13.5%的與會專家還采用磁共振成像(MRI)。此外,55.9%的與會專家表示,對超聲檢查項(xiàng)目進(jìn)行醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋會影響放射檢查。最后,93.1%的與會專家表示,如果免疫組織化學(xué)(IHC)發(fā)現(xiàn)HER2為++，原位雜交(ISH)試驗(yàn)結(jié)果會影響輔助治療方案選擇。然而,如果IHC發(fā)現(xiàn)HER2為+,不超過25.0%的與會專家會讓ER陽性患者接受ISH試驗(yàn)，42.9%的與會專家會讓ER陰性患者接受ISH試驗(yàn)。

證據(jù)等級:其是唯一重要的研究設(shè)計(jì)嗎？

不超過62.5%的與會專家打算將ACOSOG Z0011試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于臨床,只有57.6%的與會專家打算將AMAROS試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于臨床。因此,與ACOSOG Z0011試驗(yàn)結(jié)果相比，AMAROS試驗(yàn)結(jié)果在臨床實(shí)踐中應(yīng)用的可能性更小。

這似乎反映了評估結(jié)果,為醫(yī)學(xué)界的與會專家提供了證據(jù),因此在循證醫(yī)學(xué)方面提供了有分量的證據(jù)。在循證醫(yī)學(xué)中，數(shù)據(jù)的評估是非常重要的,臨床醫(yī)生要對證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評估。特別是證據(jù)質(zhì)量的評估就是支持文獻(xiàn)的質(zhì)量、數(shù)量、一致性,和證據(jù)是否直接的評估,還包括研究設(shè)計(jì)的評估。ACOSOG Z0011試驗(yàn)在設(shè)計(jì)、權(quán)責(zé)發(fā)生制和數(shù)據(jù)收集方法方面受到了質(zhì)疑。一些研究者表示,ACOSOG Z0011缺乏足夠的隨訪時(shí)間；另外一些研究者指出,其結(jié)果應(yīng)該有選擇地應(yīng)用。在這些報(bào)道的基礎(chǔ)上,可以假定,臨床醫(yī)生可能抵制ACOSOG Z0011的結(jié)果在臨床上應(yīng)用。一項(xiàng)調(diào)查是關(guān)于ACOSOG Z0011結(jié)果在法國醫(yī)療實(shí)踐中的應(yīng)用,調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ACOSOG Z0011的結(jié)果在臨床上并未被廣泛接受,只有61.9%的醫(yī)生在患者巨大轉(zhuǎn)移灶符合ACOSOG Z0011標(biāo)準(zhǔn)的情況下，考慮進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

愿意將AMAROS研究結(jié)果應(yīng)用于臨床的與會專家更少(57.6%)。盡管AMAROS包括放射治療,AMAROS仍比ACOSOG試驗(yàn)的支持率更低的原因，可能是在問卷調(diào)查中包括了改良根治性乳房切除術(shù)患者。

可用的藥物與實(shí)際使用的藥物

在治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)，與會專家偏好聯(lián)用藥物(93.6%的與會專家同意曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗聯(lián)用),特別是對TDM-1有很高的偏好度(100%.0的與會專家選擇其為二、三、四線藥物),選擇拉帕替尼作為二線藥物的專家比例較低(53.1%)。本次會議提出的建議并不意味著每一位與會專家完全同意。在50多個(gè)問題中,只有6個(gè)問題得到與會專家100.0%的同意,這6個(gè)問題均是關(guān)于系統(tǒng)性治療的。事實(shí)上,100.0%的與會專家贊成使用T-DM1,這種藥物在韓國還未上市,提示臨床醫(yī)生在選擇可用的治療方法時(shí)，持一種開放的態(tài)度。可行的治療方法以及HIRA的規(guī)定均對臨床實(shí)踐有很強(qiáng)的影響。

分子時(shí)代的化療

不超過60.6%的與會專家建議在T1cN0期ER陽性的絕經(jīng)后乳腺癌婦女中應(yīng)用多基因分析。與會專家非常依賴于輔助細(xì)胞毒性化療,在患者的PR、Ki-67和組織學(xué)分級均有利的情況下,仍有一半的與會專家會為患者做這些分析項(xiàng)目，所有與會專家為淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者做這些分析項(xiàng)目。

2013年召開的圣加倫共識會議指出,一個(gè)主要的懸而未決的問題是在管腔上皮A型或B型乳腺癌患者中使用輔助細(xì)胞毒性化療的門檻。2013年圣加倫共識會議上積極討論的內(nèi)容是在激素治療的基礎(chǔ)上可以增加哪種化療；而首屆韓國乳腺癌治療共識會議的目的是確定哪種抗癌化療可以被排除在外,確定差異化的治療方案,有50.0%的與會專家在所有條件有利的情況下會使用抗癌治療。對于淋巴結(jié)陽性患者,參加圣加倫共識會議的大多數(shù)與會專家認(rèn)為，淋巴結(jié)陽性并不是開始化療的指征,而這次會議的與會專家均會為淋巴結(jié)陽性的患者進(jìn)行抗癌治療，而且其傾向于支持基于TMN分期的抗癌療法,而不是根據(jù)乳腺癌亞型確定抗腫瘤方案。這種趨勢可能是由于與西方女性相比，韓國女性乳腺癌具有不同的流行病學(xué)特征。

結(jié)論

首屆韓國乳腺癌治療共識會議是唯一一次多學(xué)科聯(lián)合會議，其建立在不同臨床背景的專家自愿參與的基礎(chǔ)上。這次會議對于當(dāng)前韓國乳腺癌治療現(xiàn)狀，是一個(gè)很好的展示機(jī)會。相信這些建議可以應(yīng)用到下一次共識會議召開,下次共識會議將進(jìn)一步深入討論相關(guān)議題。希望這次會議的理念和發(fā)現(xiàn)有助于臨床醫(yī)生選擇更恰當(dāng)?shù)娜橄侔┲委煼椒ā?/p>

〔來源：J Breast Cancer，2014，17(4)：308-313.〕

(本刊編輯部譯)