培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期肺腺癌的近期療效及安全性

李函陽(yáng) 方 鶴 南 鈺 鮑 欣 于 平 劉林林 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院甲狀腺外科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期肺腺癌的近期療效及安全性

李函陽(yáng) 方 鶴 南 鈺 鮑 欣 于 平 劉林林 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院甲狀腺外科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

目的 探討培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑、吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案初治及復(fù)治晚期肺腺癌的近期療效及安全性。方法 入組符合條件的晚期肺腺癌患者96例，分為培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療方案組(培美曲塞組)及吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療方案組(吉西他濱組)。培美曲塞組應(yīng)用培美曲塞，500 mg/m2，第1天;奈達(dá)鉑80 mg/m2，第2、3天;治療前給予地塞米松，治療過(guò)程中補(bǔ)充葉酸及維生素 B12;吉西他濱組:吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天;奈達(dá)鉑80 mg/m2，第2、3天。每組方案21 d為1個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，每個(gè)患者至少完成2個(gè)周期化療。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)分為。完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)，以CR+PR計(jì)算臨床治療有效率(RR)，以CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。記錄患者胃腸道反應(yīng)程度、骨髓抑制情況，并適時(shí)給予白細(xì)胞或血小板等對(duì)癥治療;比較治療前后腫瘤標(biāo)志物，評(píng)估兩組方案的毒副反應(yīng)及安全性。結(jié)果 培美曲塞組42例，有效率為31.0%，疾病控制率為69.0%;吉西他濱組54例，有效率為26.0% ，疾病控制率為68.5%，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)過(guò)初治/復(fù)治、男性/女性、PS評(píng)分0～1/PS評(píng)分2的分層分析后，兩組也均有較高的有效率，但兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。兩組方案的主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制和惡心、嘔吐，培美曲塞組的Ⅲ和Ⅳ度毒副反應(yīng)率低，并且Ⅲ ～Ⅳ度白細(xì)胞減少、血小板減少及惡心、嘔吐的發(fā)生率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。治療后患者腫瘤標(biāo)志物均有所降低，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論

培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑較吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑更適用于晚期肺腺癌的治療。

培美曲塞;吉西他濱;奈達(dá)鉑;肺腺癌

目前，根據(jù)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床分析進(jìn)行個(gè)體化綜合治療，手術(shù)切除腫瘤主要適用于Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期的患者〔1～4〕，超過(guò)70%的NSCLC患者在確診時(shí)已經(jīng)處于局部晚期(Ⅲ期)或是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)，絕大部分已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，所以化療在這部分肺癌患者的治療中占據(jù)重要地位〔5，6〕。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南確定了以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案，并作為晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案〔7〕，以有效延長(zhǎng)生存期及改善生活質(zhì)量。本研究對(duì)晚期肺腺癌患者分別采用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑、吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案初治及復(fù)治晚期肺腺癌對(duì)比其近期臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年12月～2013年11月就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤生物治療中心及微創(chuàng)治療中心經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的肺腺癌患者96例，男38例，女58例，平均年齡51.6歲;初治30例，復(fù)治66例;ECOGPS評(píng)分0～1分61例，2分25例;治療總周期283個(gè)，平均周期4個(gè)。均為ⅢB及Ⅳ期轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌患者。其中，培美曲塞組42例，男13例，女29例，平均年齡50.64歲;初治9例，復(fù)治33例;ECOGPS評(píng)分0～1分33例，2分9例;化療總周期177個(gè)，平均周期4.2個(gè)。吉西他濱組54例，男25例，女29例，平均年齡52.48歲;初治21例，復(fù)治33例;ECOGPS評(píng)分0～1分28例，2分16例;化療總周期206個(gè)，平均3.8個(gè)。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床治療規(guī)律，病史資料完整;(2)經(jīng)病理確診為肺腺癌ⅢB期或Ⅳ期;(3)具有可測(cè)量的病灶;(4)治療前血常規(guī)、肝腎功能和心功能大致正常;(5)治療前美國(guó)東岸癌癥臨床研究會(huì)作組織功能狀態(tài)評(píng)分(ECOG PS)＜2分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;(6)治療前已簽署化療同意書(shū);(7)患者未同時(shí)接受除了規(guī)定方案化療的其他治療措施;(8)患者需至少完成2個(gè)周期化療;(9)治療前后評(píng)估療效;(10)明確記載患者所有的毒副反應(yīng);(11)治療前后均行腫瘤標(biāo)志物檢查。

1.3 治療方法 培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案:應(yīng)用培美曲塞前1 d、當(dāng)天和治療后1 d口服地塞米松4 mg，2次/d，培美曲塞治療過(guò)程中補(bǔ)充葉酸及維生素B12治療(葉酸為治療前7 d內(nèi)至少口服5 d，整個(gè)用藥周期內(nèi)連續(xù)服用，直至末次用藥結(jié)束后21 d停止，400 μg/d;維生素B12為首次治療開(kāi)始前1 w內(nèi)肌注1 000 μg，治療過(guò)程中每3個(gè)周期及9 w肌注1次)，根據(jù)患者體表面積計(jì)算培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑組具體劑量:培美曲塞500 mg/m2，第1天，靜脈輸注(培美曲塞500 mg/m2溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中)，奈達(dá)鉑80 mg/m2，第2、3 天，靜脈輸注(奈達(dá)鉑80 mg/m2溶于500 ml 0.9%NaCl溶液中)。21 d為1個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，每個(gè)患者至少完成2個(gè)周期化療。

吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案:根據(jù)患者體表面積計(jì)算吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑組具體劑量:吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈輸注(溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中)，奈達(dá)鉑80 mg/m2，第2、3天，靜脈輸注(奈達(dá)鉑80 mg/m2溶于500 ml 0.9%NaCl溶液中)。21 d為1個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，每個(gè)患者至少完成2個(gè)周期化療。

兩組患者均于化療前1 d開(kāi)始給予還原型谷胱甘肽1.8 g(溶于250 ml 0.9%NaCl溶液中，靜脈輸注)保肝治療及奧美拉唑40 mg(溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中，靜脈輸注)保護(hù)胃黏膜治療，化療前1 h給予雷莫司瓊3 mg及地塞米松5 mg(分別溶于10 ml 0.9%NaCl溶液中)。每21天為1個(gè)周期，2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。所有患者至少接受2個(gè)周期以上的治療至病情進(jìn)展停藥，若有效繼續(xù)應(yīng)用至4～6個(gè)周期。

每個(gè)周期化療前后均提檢血常規(guī)和肝腎功能，根據(jù)情況適當(dāng)進(jìn)行對(duì)癥治療。

1.4 療效的評(píng)價(jià) 根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解(CR):所有可測(cè)量的病灶消失，至少持續(xù)4 w;部分緩解(PR):基線病灶的最大徑之和至少減小30%，至少持續(xù)4 w;疾病進(jìn)展(PD):基線病灶的最大徑之和至少增大20%或出現(xiàn)新的病灶;疾病穩(wěn)定(SD):基線病灶的最大徑之和雖有減小但未達(dá)到PR或有增大但未達(dá)到PD。以CR+PR計(jì)算臨床治療有效率(RR)，以CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。

1.5 毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià) 根據(jù)抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析。

1.6 治療前后檢測(cè)癌胚抗原(CEA)水平 參考值:0～10 ng/ml。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2及t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 培美曲塞組42例，CR 0例，PR 13例，SD 16例，PD 13例，RR為31.0%(13/42);吉西他濱組54例，CR 0例，PR 14例，SD 23例，PD 17例，RR 為26.0%(14/54)。組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。培美曲塞組DCR為69.0%(29/42)，與吉西他濱組〔68.5%(37/54)〕比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.1.1 初治患者兩組方案及復(fù)治患者兩組方案的療效比較

入組患者中初治患者30例，培美曲塞組9例，其中CR 0例，PR 4例，SD 4例，PD 1例;吉西他濱組21例，其中CR 0例，PR 4例，SD 9例，PD 8例;培美曲塞組的RR為44.4%，雖略高于吉西他濱組(19.0%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。入組患者中復(fù)治患者66例，培美曲塞組33例，其中CR 0例，PR 9例，SD 12例，PD 12例;吉西他濱組33例，其中CR 0例，PR 10例，SD 14例，PD 9例;培美曲塞組的RR為27.3%，雖略低于吉西他濱組(30.3%)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.1.2 不同性別患者兩組方案的療效比較 入組患者中男38例，其中培美曲塞組13例，CR 0例，PR 2例，SD 8例，PD 3例;吉西他濱組25例，CR 0例，PR 5例，SD 12例，PD 8例;培美曲塞組的RR為15.4%，略低于吉西他濱組(20.0%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。入組患者中女58例，其中培美曲塞組29例，CR 0例，PR 11例，SD 8例，PD 10例;吉西他濱組29例，CR 0例，PR 9例，SD 11例，PD 9例;培美曲塞組的RR為(37.9%)，略高于吉西他濱組(31.0%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.1.3 不同PS評(píng)分的患者兩組方案及PS評(píng)分為2的療效比較 入組患者中PS評(píng)分為0～1分的患者71例，其中培美曲塞組33例，CR 0例，PR 12例，SD 14例，PD 7例;吉西他濱組38例，CR 0例，PR 10例，SD 18例，PD 10例;培美曲塞組的RR為39.4%，略高于吉西他濱組(26.3%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。入組患者中PS評(píng)分為2分的患者25例，其中培美曲塞組9例，CR 0例，PR 1例，SD 2例，PD 6例;吉西他濱組16例，CR 0例，PR 4例，SD 5例，PD 7例;培美曲塞組的 RR為11.1%，略低于吉西他濱組(25.0%)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較 治療前兩組患者血常規(guī)均為正常水平，治療后共有21例患者Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少。吉西他濱組Ⅲ ～Ⅳ度白細(xì)胞減少率〔5例(11.9%)〕明顯高于培美曲塞組〔16例(29.6%)〕(P＜0.05)。Ⅲ ～ Ⅳ度血小板減少率〔18例(33.3%)〕明顯高于培美曲塞組〔4例(9.5%)〕(P＜0.05)。Ⅲ ～Ⅳ度血紅蛋白減少率〔5例(9.3%)〕略高于培美曲塞組〔2例(4.8%)〕，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療前均無(wú)惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)，治療后共有13例Ⅲ ～Ⅳ度惡心、嘔吐患者，吉西他濱組Ⅲ ～Ⅳ度惡心和嘔吐發(fā)生率〔11例(20.4%)〕明顯高于培美曲塞組〔2例(4.8%)〕(P＜0.05)。

2.3 兩組治療前后CEA變化比較 培美曲塞組治療前后CEA差值為(19.85±9.07)ng/ml，略低于吉西他濱組(20.84±8.79)ng/ml，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

3 討論

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的葉酸拮抗劑，已被證實(shí)在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線、二線治療以及維持治療中均具有良好的療效〔8～10〕。早期，培美曲塞主要用于NSCLC二線治療，但近年來(lái)其一線治療晚期NSCLC取得了較好的療效，并且不良反應(yīng)小，安全性及耐受性良好，為晚期NSCLC患者化療帶來(lái)了新的希望。順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑及洛鉑具有相似的作用機(jī)制，而順鉑胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重，洛鉑骨髓抑制嚴(yán)重，奈達(dá)鉑相對(duì)副反應(yīng)較輕，臨床上對(duì)鉑類的選擇要針對(duì)個(gè)體特征進(jìn)行適當(dāng)選擇。

目前，肺癌的早期診斷尚有困難，大多數(shù)肺癌患者在診斷時(shí)已是局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，整體5年生存率較低。姑息化療是用于晚期肺癌的化療，其目的在于延緩疾病的進(jìn)展，減少癥狀，提高生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間。ⅢB期及Ⅳ期的患者通常被認(rèn)為是不可切除的，化學(xué)治療、放射治療或二者聯(lián)合治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案?；熀蠡颊叩?年生存率增加10% ～20%，并對(duì)延緩疾病的進(jìn)展和提高病人的生活質(zhì)量都有好處。

含鉑兩藥聯(lián)合方案化療是一線治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案〔11〕，其中吉西他濱聯(lián)合鉑類是使用范圍最廣的方案之一，培美曲塞則是標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明不同的病理類型對(duì)不同的化療藥物敏感，一項(xiàng)前瞻性的Ⅲ期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)表明:對(duì)于腺癌和大細(xì)胞癌的肺癌患者，一線培美曲塞聯(lián)合鉑類方案的療效優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合鉑類，且不良反應(yīng)低于后者〔9〕。另外有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于非鱗病理類型的NSCLC，一線培美曲塞聯(lián)合鉑類方案的療效優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合鉑類方案的療效，且耐受性更佳〔12〕。目前，已批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合鉑類作為非鱗病理類型的NSCLC的一線化療方案。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組方案對(duì)于晚期肺腺癌患者的有效率及控制率未呈現(xiàn)明顯差異，不論是經(jīng)過(guò)初治/復(fù)治、男性/女性、PS0～1分/PS2分的分層分析，治療療效上并無(wú)明顯差異，但培美曲塞組副反應(yīng)明顯低于吉西他濱組。PS可以一定程度上反映患者的生活質(zhì)量，培美曲塞組在治療控制腫瘤病灶的同時(shí)無(wú)明顯嚴(yán)重的副反應(yīng)，病灶縮小使得病灶引起的癥狀得以減輕，并且化療副反應(yīng)輕未對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此使患者PS評(píng)分降低、生活質(zhì)量有所提高;而吉西他濱組雖然也有效縮小控制了病灶，但是嚴(yán)重的副反應(yīng)在一定程度上影響了患者的生活質(zhì)量，所以PS未見(jiàn)明顯下降。

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R734.2

A

1005-9202(2015)09-2433-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.056

吉林省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(201115077)

劉林林(1970-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事惡性腫瘤的化學(xué)治療及放射治療研究。

李函陽(yáng)(1989-)，女，醫(yī)師，主要從事肺癌的化學(xué)治療及甲狀腺的外科治療研究。

〔2014-03-19修回〕

(編輯 袁左鳴)