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胰島素治療2型糖尿病患者的利弊

馬進夏海平1

(鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇鎮(zhèn)江212002)

〔關(guān)鍵詞〕胰島素；2型糖尿病

1江蘇大學(xué)第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

第一作者：馬進(1976-)，男，副主任檢驗師，碩士，主要從事臨床生化檢驗研究。

早期針對新診斷2型糖尿病(T2DM)患者進行強化胰島素治療恢復(fù)胰島素第一時相分泌、保持血糖穩(wěn)定同時能避免餐后高血糖〔1〕，且能在一個較長時間內(nèi)使部分受損胰島β細(xì)胞得到休息或功能恢復(fù)，從而避免幾個月甚至幾年之內(nèi)服用降糖藥〔2〕,有學(xué)者〔3〕認(rèn)為,一部分新確診糖尿病(DM)患者如能早期正確治療甚至能可逆性恢復(fù)健康。本文對DM發(fā)病機制及治療原理，認(rèn)識胰島素治療DM使用中的利弊進行綜述。

1DM發(fā)病機制及其治療主導(dǎo)與爭議

1.1DM發(fā)病機制常見發(fā)病原因或機制如下:①多基因遺傳。在部分DM病人中已確定多基因遺傳因素會導(dǎo)致發(fā)病，現(xiàn)能證實胰島素依賴型DM與特殊的人類白細(xì)胞抗原(HLA)有關(guān)，高危的類型有DW3；DW4；DR3；DR4；B8；B15等；也有部分學(xué)者認(rèn)為是基因與膳食交互作用導(dǎo)致了DM。②感染病毒后致病。許多DM發(fā)生于病毒感染后，例如柯薩奇病毒、腺病毒風(fēng)疹病毒、流行性腮腺炎病毒等，可能與病毒性胰島炎有關(guān)。③自身抗體引起免疫反應(yīng)。部分DM病人血清中發(fā)現(xiàn)抗胰島β細(xì)胞抗體。④繼發(fā)性DM。如大部分胰島組織受損后引起的胰腺纖維性變,腎上腺皮質(zhì)功能亢進、嗜鉻細(xì)胞瘤等引起繼發(fā)性DM。長期服用雙氫克尿噻、皮質(zhì)激素、腎上腺能藥物等也可能導(dǎo)致或促使DM加重。⑤其他因素:膳食結(jié)構(gòu)，與食物組成密切相關(guān)，如精制食品及蔗糖會導(dǎo)致較高的DM發(fā)生率。從流行病學(xué)調(diào)查，高蛋白、高脂飲食或許是更危險的致病因素；肥胖：與非胰島素依賴型DM的發(fā)病相關(guān)聯(lián)，過量進食可引起高胰島素血癥，而且肥胖者體內(nèi)胰島素受體數(shù)量受到破壞而減少。

1.2DM治療主導(dǎo)與爭議

1.2.1DM主導(dǎo)治療方法DM的治療一般以健康教育配合藥物治療為主。根據(jù)不同病程制定嚴(yán)格運動健身和飲食計劃及自我適時監(jiān)測血糖教育，同時開始正規(guī)的藥物治療。近年來越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明在DM早期盡早使用胰島素治療能更好地保護胰島β細(xì)胞，有利于減緩病情的發(fā)展。

1.2.2DM診斷、治療中的爭議美國糖尿病協(xié)會(ADA)和世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L、餐后2 h血糖>11.1 mmol/L或有DM癥狀隨機血糖>11.1 mmol/L;中華醫(yī)學(xué)會DM分會確定FPG>6.1 mmol/L的篩選標(biāo)準(zhǔn)更接近我國真實的DM發(fā)病率；①胰島素分泌的爭議，大多數(shù)DM患者是高胰島素血癥，所以，有醫(yī)生用 “胰島素抵抗”來解釋T2DM發(fā)病原因；但仍有人主張DM是由于“胰島β細(xì)胞功能受損”而導(dǎo)致胰島素分泌不足或相對不足。②主食的爭議，DM患者被限制吃主食由來已久。1997年ADA提出了高碳水化合物飲食標(biāo)準(zhǔn)，并獲得了WHO推薦。DM患者該如何吃主食，一直存在爭議。 “谷物保護”與“控制總熱量”、 “健康主食”、“少吃主食多吃菜”、“高碳水化合物飲食”、“血糖的谷物保護曲線”等T2DM患者日常飲食治療方案長期共存的形勢讓廣大DM患者在選擇最佳輔助治療飲食方案時無所適從；③干細(xì)胞的爭議。干細(xì)胞是否能根治DM引起很大的爭議，并受到質(zhì)疑。

1.2.3FPG的控制目標(biāo)FPG控制的基本原則是把血糖控制在正常范圍內(nèi)，也就是通常說的達標(biāo):FPG≤7.0 mmol/L，國際DM聯(lián)盟(IDF)給出的建議是FPG <6.5 mmol/L〔4〕。

1.2.4餐后血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)的控制目標(biāo)餐后血糖濃度直接反映了胰島β細(xì)胞功能，即血糖瞬間控制能力，如果餐后持續(xù)高血糖，對人體危害極大，所以IDF建議餐后2 h血糖控制在<7．8 mmol/L〔4〕；HbA1c最好控制在6%～7.0%，過低過高都是有害的，都容易導(dǎo)致低血糖事件發(fā)生，有些研究認(rèn)為合并心血管疾病的T2DM患者如果HbA1c經(jīng)常被控制于6%之內(nèi)是有害的，最好接近7%，給出的標(biāo)準(zhǔn)是<6.5%〔4〕。國內(nèi)外普遍認(rèn)為長期暴露在高血糖即使輕度高血糖也會給胰島β細(xì)胞造成不同程度的不可逆損害。同時第一時相分泌受損，是DM的重要發(fā)生原因。所以盡快早期使用胰島素強化治療將顯著減少患者胰島β細(xì)胞暴露在高血糖下受侵害的機會〔5〕；如果血糖控制的過低則產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，此時血糖低于2.8 mmol/L,能造成患者心慌氣短、頭暈?zāi)垦?、跌倒摔傷，重者甚至?xí)粝潞筮z癥、猝死。

2胰島素的種類和臨床應(yīng)用

2.1胰島素的種類接近正常人體分泌規(guī)律的胰島素治療模式是臨床追求的最佳模式，目前胰島素產(chǎn)品按模擬基礎(chǔ)和餐時狀態(tài)分為：基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素兩部分；從生物化學(xué)來源與結(jié)構(gòu)角度來看〔6〕，胰島素可以分成人胰島素、動物胰島素和胰島素類似物；按照起效的特點來分則有超短效胰島素類似物、常規(guī)胰島素或短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素(其中包含胰島素類似物)。速效胰島素(賴脯胰島素、門冬胰島素)，主要用于降低餐后血糖，所以用于餐時注射低血糖反應(yīng)較少見,通用于各類型DM；中效胰島素常使用中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)，用于控制飯后血糖和尿糖高的患者；長效胰島素類似物有地特胰島素和甘精胰島素。睡前注射長效胰島素類似物能模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，控制空腹血糖不反彈并防止發(fā)生低血糖，另一顯著優(yōu)點是1 d/次,藥物療效穩(wěn)定及影響因素少,患者的生活質(zhì)量可明顯提高；甘精胰島素是人工合成的胰島素類似物，在人體24 h內(nèi)無峰值，配合藥物能在不增加低血糖發(fā)生率的情況下更有效地控制血糖〔7〕；地特胰島素較其他同類產(chǎn)品無明顯血藥高峰期，作用平緩，時間充足，藥物動力曲線穩(wěn)定平緩，尤其值得一提的是發(fā)生夜間低血糖的概率也明顯降低〔8～10〕。地特胰島素是截至目前唯一被準(zhǔn)許使用于兒童的基礎(chǔ)胰島素類似物〔11〕；同時也是美國食品藥物管理局(FDA)唯一批準(zhǔn)的用于妊娠糖尿病治療的基礎(chǔ)胰島素類似物〔12〕。地特胰島素除了其獨特有效的控制血糖功能之外，其藥物安全性方面有血糖變異性小，較少發(fā)生低血糖不良事件并比其他基礎(chǔ)胰島素及甘精胰島素、NPH有減輕體重過度增加的功能〔13〕(具體表現(xiàn)在：控制食欲、減低能量攝入、減少防御性進食、減少內(nèi)臟脂肪)，促有絲分裂能力很弱，故被臨床廣泛采用，是早期胰島素治療的最佳選擇〔14〕，是臨床上應(yīng)優(yōu)先選擇并應(yīng)積極推廣的基礎(chǔ)胰島素〔15〕。

2.2胰島素的臨床應(yīng)用

2.2.1在1型DM(T1DM)中應(yīng)用T1DM患者需要長期使用胰島素來控制病情，但由于其發(fā)病原因是胰島分泌功能的缺失，故單純依靠外部胰島素治療是無法治愈的，必須使用外源性胰島素替代治療，一般需要終生使用。最近IDF調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，中國T1DM患者的死亡率顯著高于西方國家，患病后30年以上依然生存的患者罕見。T1DM患者自身不能合成胰島素，沒有胰島素，就不能將葡萄糖轉(zhuǎn)化成能量，因而T1DM患者必須終生使用胰島素。T1DM開始胰島素治療劑量為0.5～1 U/kg體重。每半個星期調(diào)整幾次直到滿意的血糖控制。通常采用三餐前分別注射速效胰島素、睡前注射中效胰島素(一日總量約分成30%、20%、20%、30%)；也可注射預(yù)混胰島素，早餐前30 min用諾和靈30R或50R全天量2/3，晚餐前30 min用諾和靈30R或50R全天量1/3，皮下注射。

2.2.2在T2DM中應(yīng)用T2DM患者在口服降糖藥物一段時間后，可能出現(xiàn)繼發(fā)失效的情況，此時也應(yīng)使用胰島素?？诜堤撬幬锢^發(fā)失效一般指的是胰島素促泌藥，包括磺脲類藥物和氯茴苯酸類藥物。當(dāng)使用到最大量時，如果還不能有效控制血糖，就應(yīng)考慮使用胰島素。配合口服降糖藥治療：繼續(xù)口服降糖藥。于早餐前或晚餐前加用0.1～0.2 U/kg體重的中效胰島素或預(yù)混胰島素(半周為1個調(diào)整周期、適時增減)。

替換治療：于早餐前或晚餐前按0.2 U/kg體重注射低NPH或預(yù)混胰島素或諾和靈N(半周為1個調(diào)整周期、適時增減)，若每日總量大于30 U，則分早2/3、晚1/3皮下注射。餐后血糖過高于餐前加用速效胰島素。人胰島素應(yīng)減量1/3上下；目前醫(yī)療界提倡應(yīng)盡早使用胰島素，目的是保護殘余的胰島細(xì)胞功能。

2.2.3在DM伴隨其他嚴(yán)重疾病者中的應(yīng)用當(dāng)DM患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥(例如酮癥酸中毒搶救)或同時有其他較嚴(yán)重的疾病時，應(yīng)當(dāng)積極使用胰島素治療。

2.2.4其他應(yīng)用災(zāi)害救援中經(jīng)常遇到的中暑伴有的急性腎衰竭中高鉀血癥的緊急處理措施中有:在輸注25%葡萄糖液200～300 ml，同時使用1 U普通胰島素/3 g葡萄糖靜滴。

3胰島素治療的優(yōu)勢

表現(xiàn)在:①在控制血糖長期達標(biāo)和維護、恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能方面，使用胰島素比其他降糖藥有無法比擬的優(yōu)點，最新研究印證了對于早期DM病人實行短期強化胰島素治療，將使胰島β細(xì)胞受到長遠(yuǎn)有益的影響，其機制為盡早使用胰島素能激發(fā)早期患者本身受體對胰島素敏感性，進而保護機體未受損害的胰島β細(xì)胞不超負(fù)荷工作，最終使胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)到最佳效果〔16〕。②早期胰島素強化治療可以避免所謂的高血糖記憶效應(yīng)，維護和逐漸恢復(fù)第一時相分泌這一重要的T2DM發(fā)病原因，顯著降低微血管突發(fā)事件的發(fā)生率，有益血管的作用維持時間也較長，同時也不增加死亡率〔17〕；③某些長效胰島素如地特胰島素能模擬人體正?；A(chǔ)胰島素分泌，這也是任何一種降糖藥都難以做到的；另如門冬胰島素模擬生理狀態(tài)胰島素早相分泌,患者體內(nèi)血糖波動也能近似于正常人一樣變得穩(wěn)定，極其顯著地降低血管并發(fā)癥同時抑制胰島β細(xì)胞病理性損害〔18〕。④T1DM必須只能使用胰島素治療，而且許多藥物無法治療的T2DM依然可以選擇胰島素治療，自胰島素泵推廣使用以來其模仿基礎(chǔ)自然狀態(tài)下胰島素微量、持續(xù)釋放更是在相當(dāng)長的時間內(nèi)動態(tài)控制了高血糖，保持血糖全天穩(wěn)定，顯著降低了心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

4胰島素治療缺陷

胰島素治療的負(fù)面影響：①患者要在持續(xù)承受繁重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)基礎(chǔ)上，養(yǎng)成按時按劑量及規(guī)律使用胰島素并不是一件容易的事，同時?？漆t(yī)生要花費大量的時間、精力來與患者溝通并指導(dǎo)用藥也不是條件都能允許的，也就是說使用胰島素綜合成本過高，應(yīng)用難度大，如果重視不夠，低血糖等負(fù)面事件將不可避免〔19〕，有些報道認(rèn)為除T1DM必須使用胰島素外，T2DM中的某些患者使用一些降糖藥物能在類似情況下達到和胰島素治療的同樣效果，而后者較前者簡單、經(jīng)濟、易控等優(yōu)點；②胰島素類似物為人體異源多肽，偶有報道使人致敏或產(chǎn)生抗體，特別是新近以諾和系列為主的人胰島素代替動物胰島素后臨床發(fā)生過敏反應(yīng)日漸增多〔20〕，故在條件允許的情況下應(yīng)回避使用〔21〕；③系統(tǒng)總結(jié)已經(jīng)發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)胰島素的長期使用會增加癌癥的發(fā)病率，尤其是胰腺癌、其次結(jié)腸癌〔22〕；④使用胰島素能降低血糖，但不能像內(nèi)源胰島素那樣控制瞬間血糖，且無法調(diào)控DM心血管并發(fā)癥的發(fā)生〔23〕；⑤因為胰島素能增加蛋白質(zhì)和脂肪的合成，故長期使用能增加人體質(zhì)量，好在使用胰島素好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于增加體質(zhì)量的弊端〔24〕，而且可以輔助其他降糖藥、調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)和運動進行調(diào)節(jié)控制，把體重增加的風(fēng)險降到最低，但體重增加的風(fēng)險如長期不予以重視，將最終促使腹部脂肪堆積，如果合并腫瘤壞死因子-α、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、C反應(yīng)蛋白炎癥因子在體內(nèi)增多，將更易誘發(fā)心腦血管并發(fā)癥〔25〕。⑥皮下脂肪萎縮，出現(xiàn)凝塊；⑦控制不好易出現(xiàn)高胰島素血癥。

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〔2014-06-25修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：夏海平(1978-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事內(nèi)科疾病研究。

基金項目：江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)臨床科技發(fā)展基金項目資助(JLY20140016)

〔中圖分類號〕R587.1

〔文獻標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6632-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.152