慢性阻塞性肺病發(fā)病機(jī)制研究的最新進(jìn)展

慢性阻塞性肺病發(fā)病機(jī)制研究的最新進(jìn)展

高恒興溫中梅袁海波彭麗萍

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130021)

關(guān)鍵詞〔〕慢性阻塞性肺病；發(fā)病機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R563〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81300062)

通訊作者：彭麗萍(1964-)，女，主任醫(yī)師，主要從事慢性阻塞性肺病及哮喘研究。

第一作者：高恒興(1989-)，男，在讀碩士，主要從事慢性阻塞性肺病及哮喘研究。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，其氣流受限多呈不完全可逆的進(jìn)行性發(fā)展〔1,2〕。本文就近些年關(guān)于COPD發(fā)病機(jī)制研究的最新進(jìn)展進(jìn)行一綜述。

1COPD與炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的研究

1.1白細(xì)胞介素(IL)與COPD

1.1.1COPD大鼠外周血中Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及IL-17、IL-6水平的變化 陳寧等〔3〕證實(shí)香煙暴露至使COPD大鼠氣道炎癥模型中Foxp3+Treg細(xì)胞及相關(guān)炎癥因子水平異常變化，提示IL-17、IL-6與Foxp3+Treg細(xì)胞共同參與了氣道炎癥的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程。既往研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是引起COPD肺部炎癥的主要炎癥細(xì)胞，但有研究發(fā)現(xiàn)香煙誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化、增殖，作為一種啟動(dòng)因子，隨后誘發(fā)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的大量釋放、浸潤(rùn)引起炎性反應(yīng)，其中最為關(guān)鍵是的CD4+T細(xì)胞的大量聚集〔4〕。CD4+CD25+Treg作為其中的一類(lèi)抑制性T細(xì)胞，其數(shù)目的減少，導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法有效地抑制患者CD4+T細(xì)胞的活化和增殖，致使COPD患者外周血中活化的CD4+T細(xì)胞比例明顯增加，由此提示，COPD患者免疫功能低下和細(xì)胞免疫功能紊亂可能與CD4+Treg的異常增高有關(guān)。而Foxp3+作為CD4+CD25+Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)志，則是決定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫抑制功能的關(guān)鍵基因，因此通過(guò)進(jìn)一步研究Foxp3+，有望找到治療自身免疫病，變態(tài)反應(yīng)性疾病和解決移植排斥反應(yīng)及腫瘤免疫學(xué)治療中的理想靶點(diǎn)。IL-17是近年新發(fā)現(xiàn)的諸多炎癥因子中的起始因子，在COPD發(fā)病的炎癥機(jī)制中，IL-17通過(guò)刺激IL-6、IL-8、GM-CSF及MMP-2等炎性細(xì)胞因子，同時(shí)誘導(dǎo)氣道黏液分泌，促進(jìn)氣道重塑，而最終導(dǎo)致其靶器官病變。Ogura等〔5〕認(rèn)為IL-6可以促進(jìn)COPD患者體內(nèi)初始T 細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，產(chǎn)生高水平的IL-17，而IL-17又可以刺激氣道上皮細(xì)胞，肺組織成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生更多的IL-6，兩種炎性因子相互促進(jìn)、炎癥反應(yīng)逐級(jí)放大，最終導(dǎo)致氣道炎癥的不可逆性損傷。近年有研究表明〔6〕，第二代PDE-4(磷酸二酯酶-4)抑制劑羅氟司特成為第一個(gè)應(yīng)用于COPD臨床治療的PDE4抑制劑，而且其有效性和安全性得到肯定，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)研究還是臨床研究均證實(shí)，羅氟司特能有效抑制COPD炎癥過(guò)程中的多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)，改善患者肺功能，提高生存質(zhì)量。

1.1.2COPD大鼠血清和支氣管肺泡灌洗液中MMP-9、TGF-β1、IL-10、TNF-α水平變化的研究梁柱等〔7〕闡述了MMP-9(又稱(chēng)明膠酶)作為一種損傷因子通過(guò)分解呼吸道和肺內(nèi)的結(jié)構(gòu)復(fù)合物，如細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，參與肺損傷的病理過(guò)程；此外其還能分解彈性蛋白和膠原蛋白，造成肺泡表面和肺彈性蛋白不可逆性破壞、肺泡壁破壞、肺結(jié)構(gòu)發(fā)生重建，形成肺氣腫病理特征。有研究結(jié)果表明，COPD患者血清MMP-9質(zhì)量濃度與FEV1 %及FEV1 /FVC%呈負(fù)相關(guān)。MMP-9質(zhì)量濃度的增高可使氣道破壞及重塑增加，引起氣流阻塞，呈不可逆的狀態(tài)，F(xiàn)EV1 %及FEV1 /FVC%進(jìn)行性下降，其在COPD 患者的急性加重期尤為明顯。TGF-β1以無(wú)活性的前體存在，經(jīng)蛋白酶水解而被激活，它有促肺纖維化作用，對(duì)上皮細(xì)胞有明顯的抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)，其可減弱大鼠氣道上皮細(xì)胞的增生，增加細(xì)胞凋亡〔8〕，兩者相互作用可導(dǎo)致蛋白水解和組織修復(fù)、纖維化的產(chǎn)生。IL-10通過(guò)在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后的兩個(gè)不同水平影響炎癥因子合成，增加IL-1、TNF-α等因子mRNA的降解；降低IL-1、IL-8等因子mRNA的穩(wěn)定性；抑制促炎癥反應(yīng)的介質(zhì)的表達(dá)，如可抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，可以在產(chǎn)物水平或TNF-α基因轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上發(fā)揮抗炎作用。四種因子之間密切的相互關(guān)系，從分子機(jī)制方面體現(xiàn)了MMP-9關(guān)鍵性，這對(duì)疾病炎性因子相互關(guān)系的把握及未來(lái)藥物作用靶點(diǎn)的研究有重要影響。

1.1.3CD163+，CD204+和CD206+肺部巨噬細(xì)胞在COPD患者中的過(guò)度表達(dá)Kaku等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)COPD患者CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬細(xì)胞比例要更高，且與FEV1呈負(fù)相關(guān)，從而發(fā)現(xiàn)CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬細(xì)胞在氣道的慢性、持續(xù)性炎癥反應(yīng)中有明顯的作用，而戒煙并沒(méi)有延緩炎癥的進(jìn)展。在治療方面，他還提到目前并沒(méi)有確切的治療藥物可對(duì)肺部感染的進(jìn)程起到有效作用，根據(jù)此研究，我們認(rèn)識(shí)到針對(duì)CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬細(xì)胞的新型抗炎藥物可能對(duì)于COPD進(jìn)展是可行的。

2COPD與氧化/抗氧化失衡關(guān)系的研究

2.1COPD患者脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的研究脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)是指自由基與細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生氧化反應(yīng)，生成對(duì)細(xì)胞具有毒性作用的過(guò)氧化物。丙二醛(MDA)是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，通過(guò)觀察MDA水平，可以了解患者體內(nèi)的過(guò)氧化反應(yīng)程度。超氧化物歧化酶(SOD)是一類(lèi)含不同金屬離子的氧化還原酶，是細(xì)胞內(nèi)超氧自由基的清除劑，在其催化下通過(guò)一系列反應(yīng)，可有效清除體內(nèi)氧自由基，維持細(xì)胞內(nèi)氧自由基處于無(wú)害低水平狀態(tài)。過(guò)度的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)與抗氧化間的不平衡與COPD的發(fā)病密切相關(guān)，馬小寧等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，MDA濃度在COPD急性發(fā)作期明顯高于穩(wěn)定期及正常對(duì)照組，而SOD在COPD急性發(fā)作期明顯低于穩(wěn)定期及正常對(duì)照組，從而表明COPD急性發(fā)作期患者體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，抗脂質(zhì)過(guò)氧化減弱，Kumar等〔11〕提出當(dāng)前迫切需要研究出有效的抗氧化劑控制和減輕局部及全身性氧化反應(yīng)。所以，尋找清除氧自由基的措施，抑制和阻礙脂質(zhì)過(guò)氧化病理性加重的藥物，可為臨床預(yù)防及治療COPD、延緩病情進(jìn)展提供有力的支持。

2.2乙酰半胱氨酸在COPD患者中的臨床應(yīng)用療效Tse等〔12〕提出在COPD的發(fā)病機(jī)制中氧化應(yīng)激起著關(guān)鍵作用，因?yàn)樗梢詥?dòng)和協(xié)調(diào)各種氧化還原反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和基因表達(dá)，COPD患者體內(nèi)存在高水平的氧化應(yīng)激和血循環(huán)較低水平的抗氧化劑濃度，這會(huì)加劇肺功能的減退，因此他提出口服抗氧化劑可以緩解過(guò)度氧化應(yīng)激水平和修復(fù)血管抗氧化功能障礙。在這篇文章中，他提到乙酰半胱氨酸具有抗氧化和抗炎作用，在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的試驗(yàn)中，其發(fā)現(xiàn)高劑量的乙酰半胱氨酸可以減少COPD患者疾病的急性發(fā)作，而且尤其適用于早期患者，其原理是它作為活性氧清除劑以及還原型谷胱甘肽的前體物質(zhì)，可以恢復(fù)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)和調(diào)節(jié)疾病過(guò)程中的炎癥通路。然而其在改善預(yù)后方面并沒(méi)有確切療效，所以應(yīng)該進(jìn)行更大范圍的研究以明確乙酰半胱氨酸是否也適用于其他種族的患者。中藥在COPD急性發(fā)作中的應(yīng)用研究也有突破性進(jìn)展，多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)穿心蓮內(nèi)酯具有較強(qiáng)的抗炎和抗氧化作用〔13〕，有研究發(fā)現(xiàn)〔14〕，脫氫穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯(DAS)可以在mRNA和蛋白水平通過(guò)抑制一氧化氮合酶(iNOS)減輕內(nèi)毒素(LPS)參與的急性肺損傷過(guò)程，從而抑制氧化應(yīng)激，這為DAS在急性肺損傷的臨床應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。

3COPD與蛋白酶-抗蛋白酶失衡類(lèi)分子研究

中性粒細(xì)胞蛋白酶(NE)/ a1-抗胰蛋白酶(a 1-AT)，組織蛋白酶(MMP)/抗組織蛋白酶(TIMP)失衡的研究。陳穎〔15〕指出，在COPD急性發(fā)作期，痰液中中性粒細(xì)胞明顯增多，肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞蛋白酶(NE)分泌增加，特異性破壞彈性蛋白等間質(zhì)成分，損害氣道上皮，刺激黏液腺體的分泌，促進(jìn)肺組織的破壞，形成肺氣腫。而正常情況下，a1-AT作為一種保護(hù)性機(jī)制，其產(chǎn)生依賴(lài)于14 號(hào)染色體長(zhǎng)臂(14q31-32.3)上的SERPINA1 基因，當(dāng)該基因上的等位基因由M突變?yōu)閆時(shí)，會(huì)導(dǎo)致該酶的產(chǎn)生減少，從而使肺氣腫的發(fā)生概率增加〔16〕。Crowther等〔17〕發(fā)現(xiàn)先天性PiZZ純合子所致的a 1-AT血清蛋白水平的下降與肺氣腫相關(guān)，是目前唯一被證實(shí)與COPD相關(guān)的遺傳基因型，該組酶類(lèi)-抗酶類(lèi)平衡失調(diào)主要與患者先天因素有關(guān)。吸煙所導(dǎo)致COPD的機(jī)制中有關(guān)的是MMP-TIMP失衡。 MMP通過(guò)破壞肺泡基質(zhì)成分，使肺泡腔擴(kuò)大，彈性回縮力減低，從而導(dǎo)致氣體滯留，另一方面，它還可以釋放炎性介質(zhì)，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集，加重炎性反應(yīng)導(dǎo)致氣道狹窄。TIMP具有細(xì)胞生長(zhǎng)因子樣作用，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生及膠原合成，使細(xì)胞外基質(zhì)沉積并抑制其降解，由此提示，TIMP是氣道纖維化的標(biāo)志，反映了氣道修復(fù)及炎癥過(guò)程，COPD的發(fā)生主要與中性粒細(xì)胞分泌MMPs有關(guān)。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑(西維來(lái)司他)〔18〕可通過(guò)降低肺動(dòng)脈壓及改善肺的通透性，對(duì)急性肺損傷有明顯療效，對(duì)COPD病情的進(jìn)展也將會(huì)產(chǎn)生積極療效。針對(duì)a1-AT內(nèi)源性或外源性替代療法以及化學(xué)合成TIMP制劑治療COPD的研究具有重要意義。

4COPD與凋亡-抗凋亡作用機(jī)制

COPD患者血清可溶性凋亡相關(guān)蛋白(sFas)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)濃度的相關(guān)性研究。劉華等〔19〕提到COPD急性期患者血sFas濃度較穩(wěn)定期較健康體檢者明顯升高，sFas通過(guò)與FasL(可溶性凋亡相關(guān)蛋白配體)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制Fas(死亡配體)/Fasl所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在COPD患者體內(nèi)的凋亡異常，促進(jìn)COPD的發(fā)展。而隨著COPD患者病情的好轉(zhuǎn)，sFas濃度水平亦下降，故sFas濃度可作為衡量COPD病情變化及嚴(yán)重程度的指標(biāo)；而VEGF濃度隨著肺功能的下降而逐漸降低，推測(cè)可能是由于肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞凋亡表達(dá)過(guò)度而得不到清除，凋亡細(xì)胞釋放的有害物質(zhì)侵及周?chē)M織，加重肺部損傷的嚴(yán)重程度并且影響正常細(xì)胞的再生修復(fù)，導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的改變，最終導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生。炎癥因子的增多可加重實(shí)質(zhì)細(xì)胞的破壞，而實(shí)質(zhì)細(xì)胞的破壞又可導(dǎo)致有害物質(zhì)釋放到周?chē)M織，引發(fā)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，如此循環(huán)加重COPD患者的病情。Demedts等〔20〕還提到，細(xì)胞凋亡蛋白酶-3和神經(jīng)酰胺等其他介質(zhì)的凋亡在肺氣腫的發(fā)展中也起到重要作用，利用干細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)凋亡細(xì)胞的再生在COPD的治療中將會(huì)帶來(lái)巨大的價(jià)值。

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〔2015-01-08修回〕

(編輯滕欣航)