血糖水平與急性心肌梗死預(yù)后的關(guān)系

血糖水平與急性心肌梗死預(yù)后的關(guān)系

金冬田升軍陳鵬劉全

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管科，吉林長(zhǎng)春130021)

關(guān)鍵詞〔〕急性心肌梗死；血糖水平

中圖分類號(hào)〔〕R542〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：劉全(1957-)，男，教授，主要從事冠脈介入治療研究。

第一作者：金冬(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠脈介入治療研究。

急性心肌梗死(AMI)是由于心肌持久而嚴(yán)重的急性缺血引起的心肌壞死，可發(fā)生嚴(yán)重心律失常、 心力衰竭、 心源性休克和猝死等主要不良心血管事件，是急性冠脈綜合征的嚴(yán)重類型〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)AMI患者空腹血糖(FPG)水平與預(yù)后情況存在關(guān)聯(lián)性。FPG水平越高，系統(tǒng)治療期間和病情控制后出院 1 年內(nèi)嚴(yán)重心律失常、 心力衰竭、 心源性休克和猝死等主要不良心血管事件發(fā)生率越大，提示預(yù)后越差。ST段抬高AMI(STEMI)患者入院血糖水平與預(yù)后不良呈正相關(guān)，這與近來(lái)的研究一致，即糖尿病前期的患者心血管事件的危險(xiǎn)性已有顯著增加，且許多患者已出現(xiàn)靶器官損害，應(yīng)引起臨床醫(yī)師足夠的重視〔2〕。

1發(fā)病機(jī)制

1.1AMI時(shí)發(fā)生高血糖機(jī)制早在1931年，Cruikshank〔3〕就發(fā)現(xiàn)即使無(wú)糖尿病病史的AMI患者也有尿糖陽(yáng)性的高發(fā)生率。隨后的研究表明50%以上的心肌梗死(MI)患者血糖會(huì)升高〔4〕。早年的研究認(rèn)為這種血糖的升高是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下兒茶酚胺分泌過(guò)多導(dǎo)致的暫時(shí)性升高并非糖代謝的真正紊亂〔5〕。近年來(lái)基礎(chǔ)研究〔6〕表明，動(dòng)脈粥樣硬化、 胰島素抵抗、 糖尿病具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，就是線粒體內(nèi)的氧化應(yīng)激。冠心病患者同樣是糖尿病的高危人群，即使無(wú)糖尿病史的急性冠脈綜合征患者，其血糖的升高可能是已經(jīng)存在的糖代謝紊亂的體現(xiàn)〔7〕，并且在隨訪中，這種糖代謝紊亂持續(xù)存在，而且為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔8〕。早期干預(yù)冠心病患者糖代謝異常，將會(huì)為冠心病患者的二級(jí)預(yù)防提供新的策略。

AMI早期血糖增高可以是機(jī)體的一種應(yīng)激反應(yīng)。這與AMI早期的神經(jīng)內(nèi)分泌改變有關(guān)。 由于機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)使拮抗激素(胰高血糖素、腎上腺素、皮質(zhì)醇和生長(zhǎng)激素)和細(xì)胞因子濃度增加，拮抗激素可通過(guò)增加肝臟葡萄糖的產(chǎn)生以及降低外周葡萄糖的攝取而引起高血糖。 細(xì)胞因子作為全身炎癥反應(yīng)介質(zhì)可以通過(guò)刺激拮抗激素的分泌產(chǎn)生高血糖效應(yīng)。 但并非所有AMI后血糖都升高，可能與患者胰島細(xì)胞儲(chǔ)備功能不同及對(duì)應(yīng)激反應(yīng)不同有關(guān)。 故存在胰島素抵抗和胰島素分泌受損的糖尿病患者可引起更為嚴(yán)重的糖代謝紊亂。AMI后應(yīng)激性高血糖是全身應(yīng)激反應(yīng)的表現(xiàn)。從近期并發(fā)癥及死亡率表明，非糖尿病患者AMI后血糖 ≥6.1 mmol/L，糖尿病患者AMI后血糖 ≥8.0 mmol/L 可作為AMI后應(yīng)激性高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)。也有學(xué)者認(rèn)為，AMI時(shí)血糖升高與應(yīng)激無(wú)關(guān)，是機(jī)體一種重要的防御機(jī)制。機(jī)體通過(guò)適度的升高血糖濃度可以暫時(shí)供給梗死周圍組織能量，改善其能量代謝，減少進(jìn)一步的缺血性損傷〔9〕在無(wú)糖尿病病史的急性冠脈綜合征患者新診斷糖代謝異常的研究發(fā)現(xiàn)：高血糖人群比例為67%，其中符合糖尿病診斷的占全部入選病例的22%，單純FPG受損占6%，口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)糖耐量減低(IGT)占39%；其他的一些研究也表明AMI患者伴有高血糖的比例為50%~65%。中國(guó)住院冠心病患者糖代謝異常研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)冠心病住院患者中絕大多數(shù)合并糖代謝異常(約3/4)，并且需要通過(guò)糖耐量實(shí)驗(yàn)(0G1Tr)來(lái)準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)這些合并糖代謝異常的患者〔10〕。

眾多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，AMI早期存在自主神經(jīng)功能紊亂及體液內(nèi)分泌系統(tǒng)的全面激活。AMI早期應(yīng)激刺激傳至下丘腦，引起交感神經(jīng)興奮。腎上腺素、去甲腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等升高血糖的激素分泌增多，促進(jìn)糖原分解和糖原異生，同時(shí)抑制胰島素分泌，再加上冠心病患者本身可能存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，以至胰島素分泌相對(duì)不足，而使組織對(duì)葡萄糖的利用減少，由此產(chǎn)生高血糖血癥。非糖尿病患者AMI早期血糖應(yīng)激性增高的水平可以反映應(yīng)激性反應(yīng)的強(qiáng)烈程度。 AMI時(shí)腫瘤壞死因子(TNF-α)濃度升高及患者年齡也與應(yīng)激性高血糖的發(fā)生率有關(guān)。在應(yīng)激胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，老年人胰島素反應(yīng)不足在應(yīng)激性高血糖的發(fā)生中起到非常重要的作用高血糖越易發(fā)生。

1.2高血糖心血管并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制在我國(guó)急性冠脈綜合征的住院死亡率為6%，而遠(yuǎn)期死亡率達(dá)到12%，如今AMI成為導(dǎo)致成人死亡的一種重要原因〔11〕。有報(bào)道統(tǒng)計(jì)90%以上的糖尿病患者有并發(fā)冠心病的危險(xiǎn)，是非糖尿病患者的2～4倍，AMI的死亡率較非糖尿病患者高出2～3倍〔12〕，糖尿病患者首次MI或死亡的發(fā)生率為20%，非糖尿病只有 3.5%；有 MI 史發(fā)生再梗死或心血管死亡者，糖尿病組為 45%，非糖尿病組18.8%，無(wú)MI 的糖尿病患者其后發(fā)生急性冠脈事件的危險(xiǎn)與非糖尿病MI 者相似。糖尿病為冠心病等危癥的這一觀點(diǎn)越來(lái)越多地被臨床醫(yī)生所接受。糖尿病發(fā)生MI的主要因素與高血糖、高血脂、高血壓、高胰島素血癥有關(guān)。(1)加重血管內(nèi)皮功能損傷從而加劇動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的組織因子增加，后者成為粥樣斑塊中主要的促凝劑。(2)糖尿病改變了血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的功能，動(dòng)脈血管壁膠原蛋白發(fā)生糖化，膠原蛋白基質(zhì)增加，血管壁增厚，管腔狹窄，彈性消失。誘發(fā)了粥樣病變的形成，促使斑塊不穩(wěn)定及發(fā)生臨床事件。(3)糖尿病使血小板內(nèi)源性活性增高而使血小板內(nèi)源性抑制物的生成減少，血小板功能受損，從而使血栓形成增加。(4)糖尿病增強(qiáng)血液的凝固性，纖溶能力受損，使粥樣斑塊破裂或糜爛，引起動(dòng)脈血栓性阻塞。(5)高胰島素血癥可以通過(guò)增加腎小管對(duì)鈉水的重吸收、增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性、膜離子代謝異常、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和對(duì)血管舒張功能的影響等機(jī)制導(dǎo)致血壓升高。當(dāng)糖尿病和高血壓共同存在時(shí)，血管損害加重〔13〕。

1.3高血糖與經(jīng)皮冠脈血管內(nèi)溶栓術(shù)(PCI)入院隨機(jī)血糖高的急性冠脈綜合征病人進(jìn)行 PCI 后一年內(nèi)不良心臟事件發(fā)生率高于血糖正常者〔14〕。高血糖通過(guò)放大炎性反應(yīng)〔15〕及減少冠狀動(dòng)脈血流使高血糖患者PCI術(shù)中心律失常、心功能不全發(fā)生率明顯高于血糖水平正常者，急診PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象明顯增多〔16〕。有報(bào)道〔17〕糖尿病也還是PCI術(shù)后中遠(yuǎn)期不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Stein等報(bào)道，糖尿病病人介入治療后5年生存率為 89%，MI發(fā)生率為19%，累計(jì)無(wú)再梗死和再次血運(yùn)重建率僅為36%，而非糖尿病病人則分別為 93%、 11%和 53%。

入院血糖水平、缺乏AMI前心絞痛、PCI術(shù)前0級(jí)血流及嚴(yán)重心力衰竭是無(wú)再流發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。與正常血流組相比，無(wú)再流組患者院內(nèi)及長(zhǎng)期隨心臟主要不良事件(MACE)發(fā)生率分別增高3.3和2.2倍〔17〕。

應(yīng)激性高血糖是對(duì)AMI患者再灌注前冠脈血流損害的一個(gè)強(qiáng)有力的指標(biāo)，也是判斷病情嚴(yán)重度、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)之一。有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。糖尿病組患者冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)以多支血管病變多見(jiàn)。而在既往無(wú)糖尿病病史的無(wú)糖尿病血糖正常組與無(wú)糖尿病高血糖組患者中，冠狀動(dòng)脈病變累及的血管支數(shù)以及左主干病變數(shù)無(wú)明顯差異，但是病變血管的狹窄程度卻明顯高于無(wú)糖尿病血糖正常組患者。急性高血糖雖然與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的慢性形成無(wú)關(guān)，但卻可能加重AMI急性期血栓形成。這可能與急性高血糖促進(jìn)血小板激活和聚集，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成有關(guān)〔18〕。

2預(yù)后

研究表明高血糖患者發(fā)生AMI后惡性心律失常、心力衰竭和心源性病死率明顯升高〔18〕。MI急性期的纖維蛋白原(FG)水平作為機(jī)體應(yīng)激程度的標(biāo)志與左心室重構(gòu)相關(guān)，F(xiàn)G高者，1個(gè)月和1年預(yù)后均較差。MI合并應(yīng)激性高血糖者(FG≥7.0 mmol/L)1個(gè)月死亡率和1年死亡率均高于無(wú)應(yīng)激性高血糖者，前者1個(gè)月死亡的危險(xiǎn)性是后者的3.05倍，1年死亡的危險(xiǎn)性是后者的2.62倍。應(yīng)激反應(yīng)顯著的患者(FG≥11.1 mmol/L)比應(yīng)激反應(yīng)較輕的患者(7.0 mmol/L≤FG<11.1 mmol/L)預(yù)后更差。FG≥11.1 mmol/L 1個(gè)月死亡的危險(xiǎn)性是血糖<11.1 mmol/L的4.88倍，1年死亡的危險(xiǎn)性是后者的4.37倍。提示應(yīng)激血糖越高，死亡率越高〔19〕。而且Suleiman等在對(duì)已知的預(yù)后因素進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)FG是判斷AMI 30 d死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Kosiborod等〔20〕發(fā)現(xiàn)，AMI患者住院血糖水平可以預(yù)測(cè)住院死亡率，且平均血糖水平與住院死亡率之間存在 J型曲線關(guān)系，持續(xù)低血糖和高血糖者，死亡率均增加。

Sinnaeve等〔21〕研究顯示，在 STEMI 和 NSTEMI 患者中，F(xiàn)PG升高伴有短期和6個(gè)月病死率升高。 FPG與短期預(yù)后的關(guān)系在不同血糖水平是等量增加，但糖尿病和非糖尿病患者血糖升高到何種程度提示短期預(yù)后不良尚無(wú)可確定的閾值。

研究〔22〕表明糖尿病組的院內(nèi)死亡率高于非糖尿病患者；糖尿病患者心功能不全及感染的發(fā)生率明顯高于非糖尿病組，AMI合并糖尿病患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)減低，E/Em高于非糖尿病的AMI患者〔18〕。這可能與高血糖加重心肌損害，其可能機(jī)制：①加劇缺血心肌細(xì)胞水腫；②干擾缺血時(shí)局部心肌血流恢復(fù)；③加劇自由基對(duì)缺血心肌的損傷作用等作用有關(guān)。

3強(qiáng)化糖尿病心血管并發(fā)癥的防治

Kosiborod等〔20〕分析顯示，AMI住院伴血糖高的患者，無(wú)論是否使用胰島素降血糖，血糖接近正常者的生存率高。 即AMI伴高血糖患者，血糖越接近正常，病死率越低。Kosiborod等〔20〕發(fā)表的另一篇有關(guān)AMI伴高血糖患者接受胰島素治療的文章指出，AMI伴高血糖患者接受胰島素治療所出現(xiàn)的醫(yī)源性低血糖不伴有高死亡率危險(xiǎn)。AMI患者低血糖僅見(jiàn)于自然低血糖者，與使用胰島素所致低血糖無(wú)關(guān)〔23〕。

胰島素治療能改善STEMI伴應(yīng)激性高血糖患者的近期預(yù)后〔24〕。采用胰島素強(qiáng)化治療將血糖控制于4.4~ 6.1 mmol/L，能縮短患者監(jiān)護(hù)時(shí)間，減少外源性胰島素用量。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結(jié)果表明，強(qiáng)化降糖治療顯著降低了2型糖尿病微血管病變的發(fā)生率，但與常規(guī)治療組患者相比，其大血管事件發(fā)生率以及全因死亡率并未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。10年延長(zhǎng)隨訪結(jié)果提示，接受早期血糖干預(yù)的IGT患者的糖尿病累計(jì)發(fā)病率、全因死亡率及心血管死亡率顯著低于未接受早期干預(yù)的人群。無(wú)論主體試驗(yàn)結(jié)束后患者繼續(xù)接受的降糖治療方案如何，早期降糖治療獲益可以持續(xù)存在并可能具有放大效應(yīng)，近年來(lái)，在AMI患者中靜脈注射胰島素控制血糖達(dá)標(biāo)的措施逐漸受到人們的重視，已有資料表明，它可改善STEMI和重癥監(jiān)護(hù)患者的預(yù)后。

基于在UKPDS中，糖基化血紅蛋白(HbA1c) 水平高于6.2%時(shí)，大血管并發(fā)癥危險(xiǎn)性增加。研究發(fā)現(xiàn)心血管危險(xiǎn)性增加直接取決于血漿葡萄糖水平，并且于糖尿病閾值濃度以下便已出現(xiàn)。因而有學(xué)者主張更有效地控制血糖，其中強(qiáng)化治療也可能減少大血管并發(fā)癥，但有待研究。許多研究顯示餐后血糖是心血管并發(fā)癥的獨(dú)立高危指標(biāo)，與心血管病死率、 MI 發(fā)生率及致命性心血管事件發(fā)生密切相關(guān)。糖尿病干預(yù)研究(DIS)也表明MI的發(fā)病率和病死率與餐后血糖的控制情況密切相關(guān)，而與FPG不相關(guān)。糖尿病流行病學(xué)研究觀察到在任何FPG水平，心血管病猝死的危險(xiǎn)性隨餐后2 h血糖水平升高而上升。餐后血糖對(duì)猝死的預(yù)測(cè)性超過(guò)FPG。目前大多數(shù)人認(rèn)為控制血糖的靶目標(biāo)為：HbA1c<7.0%；餐前血糖：5.0~7.2 mmol/L；餐后峰值血糖<10.0 mmol/L。

4結(jié)論

AMI時(shí)由于應(yīng)激反應(yīng)引起交感-腎上腺系統(tǒng)功能亢進(jìn)，導(dǎo)致血中兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素、高血糖素等升糖激素分泌增加，這些激素通過(guò)多種機(jī)制使血糖增高。高血糖加重心血管系統(tǒng)損傷，減少PCI成功率，惡性心律失常、心力衰竭和心源性病死率明顯升高。而早期開(kāi)始應(yīng)用胰島素治療，促進(jìn)心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取利用，能保護(hù)損傷心肌，減少壞死面積。

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〔2014-05-19修回〕

(編輯袁左鳴)