中醫(yī)藥調(diào)控水通道蛋白4保護(hù)腦缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

中醫(yī)藥調(diào)控水通道蛋白4保護(hù)腦缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

任非非劉敬霞

(寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏銀川750004)

關(guān)鍵詞〔〕腦缺血再灌注；水通道蛋白4(AQP4)；中醫(yī)藥

中圖分類號〔〕R743.31〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學(xué)

通訊作者：劉敬霞(1970-)，女，博士，副教授，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

第一作者：任非非(1987-)，男，在讀碩士，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

缺血性腦損傷包括缺血期原發(fā)性損傷和再灌注期繼發(fā)性損傷,腦缺血再灌注損傷(CIRI)可以發(fā)生于多種腦血管疾病中，其病理生理過程是多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的酶促級聯(lián)反應(yīng)，作用機(jī)制復(fù)雜。腦缺血后各種致炎因子表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致血腦屏障(BBB)完整性受損，通透性增加，加重腦水腫形成〔1〕。水通道蛋白(AQP)4是一種特異性分布于腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞上的對水有特異性通透作用的蛋白分子，研究表明AQP4通過影響B(tài)BB的通透性，對腦缺血后腦組織水腫的產(chǎn)生起著至關(guān)重要的作用〔2〕。中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)AQP4的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)BBB的作用，進(jìn)而修復(fù)神經(jīng)元損傷。本文擬從AQP4在CIRI中的作用及中醫(yī)藥對其調(diào)節(jié)方面進(jìn)行綜述。

1水通道蛋白家族(AQPs)的作用

水通道蛋白AQPs最早由Peter Agre課題組在分離紅細(xì)胞時，在紅細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的一種對水有特異性的蛋白分子〔3〕。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)200余種水通道蛋白，僅在哺乳動物中，已克隆和鑒定出13種水通道蛋白(AQP0~AQP12)〔4〕。它們是一組與水通透有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白，參與調(diào)節(jié)極性水分子的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運，是影響水跨膜轉(zhuǎn)運和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境平衡調(diào)節(jié)的主要膜蛋白,為極性水分子透過以脂質(zhì)雙分子層為特征的細(xì)胞膜提供了分子結(jié)構(gòu)依據(jù)。在13種水通道蛋白中，表達(dá)于腦內(nèi)的主要AQP1、AQP4和AQP9。其中，AQP1表達(dá)在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞頂膜上,參與介導(dǎo)腦脊液的生成過程〔5〕。AQP9在全腦都有較低水平的表達(dá),但在鄰近腦室和軟腦膜下的星形膠質(zhì)細(xì)胞上有較高的表達(dá)。有研究報道AQP9除了介導(dǎo)水的轉(zhuǎn)運,可能還參與腦內(nèi)能量代謝〔6〕。AQP4在腦組織內(nèi)含量最高，廣泛存在于蛛網(wǎng)膜下腔及毛細(xì)血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突、腦室的室管膜細(xì)胞上〔7〕，具有選擇性轉(zhuǎn)運水的功能。目前已證實AQP4與腦組織水的代謝調(diào)節(jié)有關(guān)〔8〕。Lee等〔9，10〕研究指出，AQP4參與了膠質(zhì)細(xì)胞與腦脊液以及血管之間的水調(diào)節(jié)和運輸，與腦脊液重吸收、滲透壓調(diào)節(jié)及腦水腫形成的病理生理過程密切相關(guān)。Iacovetta等〔11〕發(fā)現(xiàn)主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的AQP4在大腦的水平衡中起著重要作用，并參與腦內(nèi)鉀離子的吸收和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，影響多個腦部疾病，如癲癇、腦部腫瘤等的進(jìn)程。

2AQP4對CIRI的影響

2.1BBB與CIRICIRI是缺血再灌注過程中不可避免的病理生理過程，其最顯著的組織學(xué)變化是腦水腫和腦細(xì)胞壞死，而腦水腫作為腦缺血再灌注損傷常見的后遺癥,不但會加重神經(jīng)功能缺失,其引發(fā)的顱內(nèi)壓增高、腦疝甚至危及生命。在CIRI早期，即出現(xiàn)細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，激發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞黏附、聚集和遷移，是BBB損傷的基礎(chǔ)。CIRI伴隨炎性細(xì)胞因子、黏附分子的表達(dá)，白細(xì)胞浸潤并產(chǎn)生大量的蛋白水解酶，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶、氧化自由基和花生四烯酸代謝產(chǎn)物，破壞了腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜，導(dǎo)致BBB結(jié)構(gòu)的直接破壞〔12〕。CIRI后BBB不僅有結(jié)構(gòu)的改變，也有功能的改變，即通透性的改變。有研究顯示，基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子、AQP、腫瘤壞死因子等的表達(dá)，均可改變BBB的通透性〔13~16〕?？梢夿BB結(jié)構(gòu)和功能的改變是缺血再灌注早期一個重要的病理過程，且BBB通透性的增加將加重缺血腦組織的損傷〔17〕。

2.2AQP4對BBB的影響B(tài)BB主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中無窗孔的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其之間的緊密連接、基底膜和圍繞毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起構(gòu)成。正常情況下相對不通透，主要起屏障功能，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定〔18，19〕。

近來研究發(fā)現(xiàn)，AQP4與CIRI后腦水腫的形成密切相關(guān)，其可能的作用機(jī)制主要是通過對腦缺血后BBB的調(diào)控發(fā)揮的〔20~22〕。魯宏等〔23〕對栓塞組和再灌注組大鼠腦組織行免疫組織化學(xué)、原位雜交組織化學(xué)、熒光定量PCR和免疫印跡檢測，發(fā)現(xiàn)無論是腦缺血或是再灌注，AQP4的表達(dá)均與細(xì)胞內(nèi)水腫的程度一致；行TTC染色并分析后顯示，缺血區(qū)的AQP4 mRNA表達(dá)與TTC染色顯示的缺血區(qū)面積之間呈明顯正相關(guān)(r=0.89,P<0.01)，再一次證明AQP4的表達(dá)與細(xì)胞內(nèi)水腫的產(chǎn)生有必然的內(nèi)在聯(lián)系。

針對CIRI后腦組織水腫這一病理過程中AQP4與BBB之間的關(guān)系的研究，目前開展較多。大多數(shù)研究表明，在CIRI中，AQP4表達(dá)上調(diào)與BBB通透性增加、組織水腫呈正相關(guān)，且其時相基本相同。韋浩榮等〔16〕對大鼠腦缺血再灌注后AQP4表達(dá)與BBB通透性變化的研究也證實了AQP4表達(dá)參與了缺血性水腫的產(chǎn)生，且與BBB通透性改變呈正相關(guān)。Lo等〔24〕的研究表明缺血腦組織的AQP4表達(dá)上調(diào)必將導(dǎo)致BBB通透性的增加,以及缺血腦區(qū)血流的重建,將進(jìn)一步加重腦水腫。黃垂學(xué)等〔25〕對自由落體硬膜外撞擊方法致重度腦創(chuàng)傷模型大鼠AQP4與BBB通透性關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，腦損傷后BBB通透性的增加與腦水腫的形成密切相關(guān)，創(chuàng)傷后BBB通透性增加，可能與AQP4上調(diào)有關(guān)，且兩者影響創(chuàng)傷后腦水腫發(fā)生與發(fā)展。張琳等〔26〕通過對大鼠外傷誘導(dǎo)AQP4表達(dá)增強(qiáng)腦水腫研究中發(fā)現(xiàn)，腦外傷引起B(yǎng)BB的通透性增加，產(chǎn)生血管性腦水腫，同時誘導(dǎo)AQP4表達(dá)增強(qiáng)引起細(xì)胞性腦水腫，加重外傷性腦水腫。Higashida等〔27〕也證實AQP4通過BBB影響腦水腫的發(fā)生發(fā)展。

2.3調(diào)節(jié)AQP4表達(dá)對CIRI的影響以上研究均表明，AQP4在CIRI中高表達(dá)，通過影響B(tài)BB通透性參與腦水腫的發(fā)生，兩者相互影響的作用肯定。所以，正確地調(diào)節(jié)AQP4在CIRI后腦組織中的表達(dá)、間接影響B(tài)BB的通透性，從而保護(hù)因缺血再灌注所導(dǎo)致的腦組織損傷，為臨床缺血性腦病的治療提供思路，也為相關(guān)藥物的研發(fā)提供信息。Badaut等〔28〕指出，AQP，尤其是AQP4的研究，可以為治療腦水腫的藥物研發(fā)方面提供思路。Papadopoulos等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，AQP4通過三個不同的過程參與腦組織活動：腦組織水平衡、星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和神經(jīng)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，這就為AQP4抑制劑來改善腦部疾病的研究提供新的途徑。

目前就AQP4在CIRI導(dǎo)致的腦水腫周圍組織中表達(dá)的時間窗問題上尚存在爭議。Ribeiro等〔30〕在對小鼠MCAO 30 min再灌注損傷模型研究中顯示再灌注48 h時梗死周邊組織AQP4表達(dá)明顯增高，而再灌注7 d時降至正常水平。孫基棟等〔31〕在對大鼠腦缺血再灌注后AQP4表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)，灌注時間相同，隨缺血時間延長時AQP4表達(dá)增強(qiáng)；缺血時間相同，隨再灌注時間延長時AQP4表達(dá)變化有差異，從而說明缺血時間與再灌注時間存在交互作用，缺血時間越短，進(jìn)行再灌注時腦內(nèi)AQP4的表達(dá)量越低。鄭躍英等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，CIRI后期(7 d)AQP4表達(dá)上調(diào)，可能是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制，它與BBB的損傷恢復(fù)共同促進(jìn)損傷后期腦水腫的消退，也可能是損傷后期星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生的產(chǎn)物。張文生等〔33〕通過觀察大鼠局灶性腦缺血再灌注后腦水腫發(fā)生發(fā)展及消退的整個過程，提出血管源性腦水腫在再灌注3 h后形成的混合性腦水腫中占據(jù)重要地位，并發(fā)現(xiàn)其水腫程度有時相變化差異，即24 h和48 h水腫程度最嚴(yán)重，96 h后水腫逐漸消退。針對AQP4在CIRI后表達(dá)數(shù)量及時段上的差異性，可能與腦缺血及再灌注時間、腦水腫的病理進(jìn)程、BBB的開放、檢測方法及時間等有一定相關(guān)性，其機(jī)制及表達(dá)時段的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。

3中醫(yī)藥調(diào)節(jié)AQP4對CIRI的保護(hù)作用

由CIRI導(dǎo)致的腦病屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)理論中對其病機(jī)有氣虛不能攝血，或氣滯血瘀留滯經(jīng)脈等虛實各異的認(rèn)識，是臨床常見的一種疾病，且預(yù)后較差。中醫(yī)藥以其整體調(diào)節(jié)和綜合治療優(yōu)勢在CIRI引起的腦水腫治療及AQP4表達(dá)調(diào)控中作用顯著，能夠多層次、多靶點、多環(huán)節(jié)發(fā)揮優(yōu)勢作用，因而成為CIRI引起的腦病及其機(jī)制研究領(lǐng)域的熱點。近年來隨著分子生物學(xué)檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，針對CIRI引起的腦水腫治療及AQP4表達(dá)調(diào)控的機(jī)制研究方面，單味中藥、中藥提取物、中藥復(fù)方、中成藥、針刺等開展日益增多。

3.1單味中藥及其提取物對AQP4的調(diào)控作用張文生等〔33〕對大黃酸對LoVo細(xì)胞水通道蛋白4表達(dá)的調(diào)節(jié)效應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)：隨著大黃酸用藥劑量的增加，AQP4表達(dá)持續(xù)下調(diào)，說明大黃酸可有效下調(diào)LoVo細(xì)胞AQP4mRNA及蛋白表達(dá)。陳艷艷等〔34〕應(yīng)用中藥腦脊液藥理學(xué)方法觀察芳香開竅類中藥麝香、石菖蒲含藥腦脊液對星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)含石菖蒲的含藥腦脊液使原代培養(yǎng)的少數(shù)大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4基因表達(dá)降低，提示石菖蒲可能影響AQP4的表達(dá)，而麝香對AQP4表達(dá)的調(diào)節(jié)作用有待進(jìn)一步研究。

王海合等〔35〕利用從中藥婆羅子成熟果實中提取的β-七葉皂苷鈉治療腦缺血再灌注損傷，發(fā)現(xiàn)其可通過下調(diào)AQP4蛋白的表達(dá)，降低AQP4蛋白在細(xì)胞膜上的水轉(zhuǎn)運功能，進(jìn)而減慢腦梗死及腦水腫的發(fā)展進(jìn)程。李慶安等〔36〕研究川芎嗪對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)其可有效對抗腦缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能與川芎嗪具有抗氧化、減輕鈣超載、抑制炎性反應(yīng)作用有關(guān)。

3.2中藥復(fù)方對AQP4的調(diào)控作用李妍等〔37〕通過觀察活血化瘀中藥三七、大黃、水蛭組成的復(fù)方對腦出血大鼠腦組織含水量及AQP4表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)不同劑量活血化瘀中藥對腦水腫、AQP4表達(dá)均有影響，且隨著活血力度的加大，腦水腫及AQP4高表達(dá)改善明顯，推測活血化瘀中藥可能是通過調(diào)控AQP4表達(dá)影響腦水腫的形成而達(dá)到改善腦損傷的目的。杜志剛等〔38〕觀察補(bǔ)陽還五湯對實驗性腦缺血大鼠AQP4表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)該方藥可以使腦缺血后AQP4表達(dá)減少，抑制腦水腫程度，消除腦損傷，保護(hù)正常腦組織并促進(jìn)神經(jīng)組織的重建和肢體功能的恢復(fù)。崔向?qū)幍取?9〕研究發(fā)現(xiàn)活血、利水中藥可下調(diào)AQP4的表達(dá)，減輕大鼠血腫周圍的腦水腫，但作用強(qiáng)度和環(huán)節(jié)有差異。樊凱芳等〔40〕研究發(fā)現(xiàn)，三化湯對大鼠腦缺血再灌注后BBB損傷具有一定的保護(hù)作用。

王征等〔41〕通過觀察中成藥腦脈泰膠囊對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的影響和AQP4的關(guān)系，證實腦脈泰可降低AQP4的表達(dá)，減輕腦水腫，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少線粒體及血腦屏障的損傷而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

3.3電針、針刺對AQP4的調(diào)控作用彭擁軍等〔42，43〕通過電針人中、百會兩穴觀察電針對腦缺血再灌注大鼠AQP4的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)電針能有效地減輕腦水腫，減輕神經(jīng)功能損傷程度，同時明顯抑制AQP4蛋白和AQP4 mRNA表達(dá)，同時也發(fā)現(xiàn)電針可減輕腦缺血再灌注后血腦屏障損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)AQP4的表達(dá)實現(xiàn)的。陳春芳等〔44〕通過采用電針對腦缺血再灌注大鼠腦水腫及AQP4影響的研究發(fā)現(xiàn)，針刺可有效降低AQP4表達(dá)，減輕缺血再灌注后腦水腫的程度，但就針刺如何降低腦缺血再灌注損傷后AQP4表達(dá)，目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究。任清瀟等〔45〕通過對腦缺血再灌注后大鼠督脈穴位“百會”、“水溝”給予電針干預(yù)，觀察腦內(nèi)AQP4的表達(dá)與分布改變，發(fā)現(xiàn)電針下調(diào)因腦缺血而導(dǎo)致的AQP4蛋白的表達(dá)升高，并動態(tài)改變其在血管周邊的分布，其改變機(jī)制可能與電針的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制相關(guān)。Peng等〔46〕研究電針刺對腦缺血再灌注大鼠AQP4的調(diào)節(jié)作用，電針刺能明顯減少腦缺血損傷引起的腦水腫程度，并有效改善血腦屏障通透性，其作用機(jī)制可能與降低AQP4蛋白的表達(dá)有關(guān)。

4問題和展望

腦缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其病理生理過程涉及多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷，目前仍沒有確切的治療方法以減輕腦缺血再灌注所引起的神經(jīng)元損傷。中醫(yī)藥可通過多層次、多靶點來發(fā)揮其防治腦缺血再灌注損傷的作用，以往實驗研究已證實其在防治腦缺血再灌注損傷中的優(yōu)勢〔47〕，但大部分研究結(jié)果只說明中醫(yī)藥治療確有其效，針對其進(jìn)一步的治療機(jī)理及干預(yù)的時間窗、不同中藥劑型及給藥途徑仍有待深層次探索。中醫(yī)藥改善腦缺血再灌注損傷引起的腦水腫及AQP4調(diào)節(jié)等研究方面多停留于實驗室，尚未廣泛推廣到臨床，動物模型的穩(wěn)定性尚有待研究。已證實AQP4與BBB相互影響調(diào)控再灌注損傷引起的腦組織水腫，但AQP4表達(dá)的分子調(diào)控機(jī)制及時間窗尚不清楚。因此，AQP4作為腦缺血再灌注損傷后導(dǎo)致的腦水腫治療的新靶點，對其機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)研究將是今后努力的方向。

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〔2014-05-12修回〕

(編輯徐杰)