Treg/Th17平衡與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)①

黃千貽　綜述　李慕軍　審?！?廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心，南寧530000)

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Treg/Th17平衡與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)①

黃千貽綜述李慕軍審校(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心，南寧530000)

①本文為國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.03101213071)。

成功妊娠是同種異體移植物及免疫學(xué)原理的唯一例外。正常胚胎不但不被母體排斥而且允許其在子宮內(nèi)生長直至分娩，這有賴于獨(dú)特的母-胎界面免疫微環(huán)境的平衡。目前免疫學(xué)研究的最新進(jìn)展已擴(kuò)大到免疫反應(yīng)如何調(diào)節(jié)。最近幾年，隨著輔助性T細(xì)胞家族的新成員Th17細(xì)胞與介導(dǎo)免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)平衡的相關(guān)研究備受關(guān)注，有越來越多的證據(jù)表明，Treg和Th17細(xì)胞分別作為調(diào)節(jié)性和效應(yīng)性細(xì)胞，參與了妊娠的建立與維持。二者之間的免疫失衡可能導(dǎo)致妊娠失敗和其他妊娠疾病。在妊娠早期主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent spontant abortion，RSA)。RSA通常被定義為連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在妊娠20周前的自發(fā)流產(chǎn)，占生育夫婦的1%～2%。一般來說，超過半數(shù)的RSA患者存在自身免疫或免疫異常。本綜述將討論最近關(guān)于Treg/Th17細(xì)胞平衡在RSA患者的研究。

1　Foxp3+Treg———一個(gè)重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞

效應(yīng)性T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡是免疫自穩(wěn)的必要條件。Treg具有免疫應(yīng)答低下和免疫抑制兩大特征，可“主動(dòng)”地抑制效應(yīng)細(xì)胞的活性，發(fā)揮免疫負(fù)向調(diào)節(jié)作用。根據(jù)來源及作用機(jī)制，Treg主要分為胸腺發(fā)育的天然調(diào)節(jié)T細(xì)胞(natural Treg，nTreg)和來源于外周的誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞(induced Treg，iTreg)，后者經(jīng)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)誘導(dǎo)自初始CD4+T細(xì)胞分化而來。2001年，Stephens等人首次證實(shí)了在人胸腺及外周血中，天然存在有CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞，然而CD25的表達(dá)并不能將Treg從活化的CD4+T細(xì)胞區(qū)分出來。后來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞可進(jìn)一步表達(dá)叉頭狀/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Forkhead/ winged-helix transcription factor，F(xiàn)oxp3)，從而使之具備Treg的特性和功能。無論是胸腺還是外周，F(xiàn)oxp3均是參與Treg分化成熟以及維持其功能的主控基因。Foxp3基因的缺失或敲除，在人體和小鼠中分別呈現(xiàn)免疫失調(diào)綜合征和自身免疫病，過繼性輸入CD4+CD25+T細(xì)胞，則癥狀緩解，提示Foxp3 與Treg存在著密切關(guān)系。盡管有一些細(xì)胞表面標(biāo)志物如CD25high、CD127low和CD62L也被認(rèn)為是Treg的特異性標(biāo)記，但Foxp3蛋白仍是目前公認(rèn)的Treg最可靠指標(biāo)。普遍認(rèn)為表達(dá)Foxp3的T細(xì)胞具有抑制功能，而短暫或低表達(dá)Foxp3的細(xì)胞不具有調(diào)節(jié)功能。最近Lee等［1］研究認(rèn)為，CD4+Foxp3high和CD4+Foxp3lowT細(xì)胞與不同的淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)。每個(gè)Foxp3+Treg亞群可能通過獨(dú)特的免疫相互作用來控制特異的淋巴細(xì)胞亞群。

關(guān)于Foxp3+Treg介導(dǎo)的免疫抑制其準(zhǔn)確分子機(jī)制仍未明了［2］。目前認(rèn)為，nTreg主要是通過細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮作用，已確定的幾個(gè)分子如Fas-FasL和顆粒酶A。而iTreg主要通過分泌細(xì)胞因子如白介素10(IL-10)和TGF-β發(fā)揮免疫抑制作用。此外，最近發(fā)現(xiàn)的機(jī)制與吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)有關(guān)。其認(rèn)為由Treg與DCs相互作用后分泌的IDO，通過降解色氨酸抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答，阻止了T細(xì)胞驅(qū)使的對(duì)同種異體抗原胎兒炎性反應(yīng)從而保護(hù)胚胎免受排斥反應(yīng)。IDO在T細(xì)胞分化上起重要作用，它的存在與誘導(dǎo)Treg的分化有關(guān)，而它的缺乏則會(huì)導(dǎo)致Treg向效應(yīng)性細(xì)胞如Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)變［3］。

在妊娠小鼠和人類，當(dāng)母體免疫細(xì)胞第一次接觸與侵入滋養(yǎng)層有關(guān)的胎兒抗原時(shí)，Treg的擴(kuò)增發(fā)揮了關(guān)鍵的保護(hù)作用。從子宮引流的淋巴結(jié)是與Treg擴(kuò)增和胎兒同種抗原關(guān)聯(lián)的主要站點(diǎn)。有報(bào)道稱小鼠精液有助于Foxp3+Treg在胚胎植入前積聚于子宮［4］，而對(duì)抗父系抗原Treg擴(kuò)增不足的小鼠則可能引發(fā)流產(chǎn)。特定的胎兒CD4+CD25brightTreg可選擇性地從外周血募集到人妊娠蛻膜組織［5］。這些研究結(jié)果表明，來自精液的父系抗原和胎兒同種異體抗原可誘導(dǎo)母體外周Treg的擴(kuò)增，并且優(yōu)先募集到母胎界面以控制胎兒抗原引起的母體免疫反應(yīng)從而產(chǎn)生良好的妊娠結(jié)局。

2　Th17細(xì)胞———一個(gè)新的效應(yīng)性細(xì)胞

1型CD4+輔助性T細(xì)胞(Th1細(xì)胞)分泌IL-2 和IFN-γ，誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)與組織損傷相關(guān)的免疫反應(yīng)，而2型T細(xì)胞(Th2)則引起抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，如過敏。Th1和Th2細(xì)胞之間的平衡尤其在妊娠期被認(rèn)為是T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的關(guān)鍵。最近多項(xiàng)研究同時(shí)表明，機(jī)體內(nèi)存在另外一種不同于Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的輔助細(xì)胞，該細(xì)胞通過TGF-β、IL-6、IL-23、IL-1從初始CD4+T細(xì)胞分化出來，并分泌IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-26等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，將這類細(xì)胞命名為Th17細(xì)胞。早期Th17細(xì)胞的研究集中在自身免疫疾病如自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、炎性腸疾病和紅斑狼瘡。近年來，對(duì)Th17細(xì)胞的研究已經(jīng)擴(kuò)大到移植排斥反應(yīng)、宿主防御、代謝紊亂與腫瘤免疫。在人類和小鼠，孤獨(dú)核受體t(RORγt)是控制Th17細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄因子。TGF-β1與IL-6協(xié)同作用能誘導(dǎo)RORγt的產(chǎn)生。RORγt屬于核激素受體超家族成員，特定表達(dá)于T細(xì)胞區(qū)域，其作用是調(diào)節(jié)胸腺中T細(xì)胞的發(fā)育和外周血中效應(yīng)性T細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)和刺激Th17分泌細(xì)胞因子。在沒有促炎細(xì)胞因子第二信號(hào)的條件下，F(xiàn)oxp3能抑制RORγt并且向Treg分化。然而，當(dāng)細(xì)胞同時(shí)接受到一個(gè)促炎細(xì)胞因子的信號(hào)時(shí)(如IL-6)，F(xiàn)oxp3的功能就受到抑制并且誘導(dǎo)了Th17的分化途徑。因此，F(xiàn)oxp3和RORγt功能平衡的產(chǎn)生，決定了CD4+T細(xì)胞的命運(yùn)和免疫反應(yīng)的類型，而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子5(STAT5)能夠影響二者之間的平衡，降低RORγt的表達(dá)，抑制Th17分化，增強(qiáng)TGF-β1誘導(dǎo)的Foxp3表達(dá)和Treg的功能。

3　人Treg和Th17　細(xì)胞在月經(jīng)周期和妊娠的變化

近年來出現(xiàn)了一些關(guān)于外周血和子宮內(nèi)膜的Treg在月經(jīng)周期表達(dá)的報(bào)道。Arruvito等人［6，7］研究發(fā)現(xiàn)，外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg在晚卵泡期擴(kuò)增，而黃體期細(xì)胞數(shù)量明顯下降。因此認(rèn)為Foxp3+Treg的擴(kuò)增與血清雌二醇濃度密切相關(guān)。對(duì)人子宮內(nèi)膜Treg進(jìn)行間接研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜Foxp3+Treg濃度在整個(gè)增殖期呈逐漸升高趨勢［8］。研究者因此認(rèn)為，外周血和子宮內(nèi)膜Foxp3+Treg的增加可能在分泌中期胚胎植入階段發(fā)揮著作用。

一些趨化因子受體及其配體可能參與了Treg募集到子宮內(nèi)膜和蛻膜組織的過程。Treg表面趨化因子受體5(CCR5)的表達(dá)對(duì)子宮募集Treg發(fā)揮了作用［9］。CCR5與高度抑制表型相關(guān)，也可能是這些細(xì)胞被父系同種異體抗原激活的標(biāo)志。而妊娠期子宮高度表達(dá)CCR5配體-趨化因子配體4 (CCL4)，進(jìn)一步參與了CCR5+Treg的選擇性募集［10］。此外，認(rèn)為人絨毛膜促性腺激素(HCG)在母胎界面參與了Treg的募集效應(yīng)。因?yàn)門reg有LH/CG受體，所以分泌HCG的JEG3細(xì)胞和早孕滋養(yǎng)層細(xì)胞能有效地匯聚Treg［11］。這是胚胎植入子宮蛻膜時(shí)Treg募集的另一種機(jī)制。在妊娠期，外周血CD4+CD25+和CD4+CD25+Foxp3+Treg在早孕期和中孕期逐漸增加，然后在晚孕期和產(chǎn)后下降［12］。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與非妊娠婦女相比，正常妊娠婦女Treg的抑制活性在早孕和中孕期顯著增強(qiáng)，晚孕及分娩后明顯減弱［13］。在關(guān)于自發(fā)流產(chǎn)婦女的研究中，CD4+CD25highTreg被優(yōu)先募集到子宮蛻膜而不是外周Treg。一些體外研究表明，妊娠期高雌二醇濃度能促進(jìn)人Treg增殖，同時(shí)抑制表型不變。妊娠小鼠雌二醇水平能擴(kuò)增Treg及增加Foxp3的表達(dá)［14］。Th17細(xì)胞是否隨月經(jīng)周期波動(dòng)仍未清楚。在妊娠期對(duì)Th17細(xì)胞的研究結(jié)果并不一致。Santner-Nanan等人［15］發(fā)現(xiàn)妊娠婦女其Th17/Treg細(xì)胞比值和Th17細(xì)胞水平較非妊娠婦女低。Nakashima等人［16］研究發(fā)現(xiàn)，外周血Th17細(xì)胞水平在正常妊娠期間保持不變，早孕期蛻膜組織中Th17細(xì)胞含量明顯高于外周血。此外，正常中孕和晚孕妊娠婦女Th17/Foxp3+Treg比值也較健康未妊娠婦女降低［17］。育齡婦女Th17細(xì)胞的正常生理仍需進(jìn)一步研究。

4　Treg/Th17　細(xì)胞平衡與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

Treg/Th17細(xì)胞的平衡是實(shí)現(xiàn)植入和妊娠長期維持的必要條件［18］。TGF-β是Treg和Th17分化啟動(dòng)的必要條件，IL-6則是決定初始CD4+T細(xì)胞是向Treg細(xì)胞還是Th17細(xì)胞方向分化的關(guān)鍵因子。在TGF-β和IL-6存在的情況下，初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞方向分化，而在僅有TGF-β存在的情況下則向Treg細(xì)胞分化。低濃度TGF-β能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，而高濃度TGF-β能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化［19］。以往研究表明，不明原因RSA患者TGF-β基因的表達(dá)明顯低于健康非妊娠婦女，而IL-6基因的表達(dá)明顯增高。當(dāng)Treg細(xì)胞比例下降伴隨Th17細(xì)胞比例上升，即意味著免疫失衡，最終導(dǎo)致種植失敗和RSA［20］。

許多研究證實(shí)［20-25］，自然流產(chǎn)患者Treg細(xì)胞在外周血和/或蛻膜中的數(shù)量較正常人工流產(chǎn)或非妊娠婦女明顯減少，而Th17細(xì)胞數(shù)量明顯增多。不明原因RSA患者Th17/Treg明顯高于正常妊娠和未孕婦女，表明外周血及蛻膜組織中的Th17細(xì)胞數(shù)量與Treg呈負(fù)相關(guān)［21］。研究還發(fā)現(xiàn)，蛻膜及外周血CD4+CD25+Treg免疫無能并且通過細(xì)胞接觸的方式抑制CD4+CD25－T細(xì)胞增殖。Cao等人［24］認(rèn)為，稽留流產(chǎn)患者的外周血Foxp3+T細(xì)胞水平和血清E2濃度呈正相關(guān)。Arruvito等人［6］發(fā)現(xiàn)，RSA患者的CD4+CD25+，CD4+CD25highFoxp3+Treg，并沒有在月經(jīng)周期顯示任何大幅波動(dòng)。RSA患者CD4+CD25highFoxp3+Treg不僅較對(duì)照組顯著降低，同時(shí)也與絕經(jīng)后婦女相似。此外，來自RSA患者的Treg除了數(shù)量上的減少，還存在功能缺失，因此認(rèn)為在臨床上有必要將月經(jīng)周期的Treg進(jìn)行研究以期指導(dǎo)臨床。來自丈夫或第三方淋巴細(xì)胞的淋巴細(xì)胞免疫治療(LIT)已被證明能增加CD4+CD25brightT細(xì)胞［26］。經(jīng)過治療后成功懷孕的婦女其CD4+CD25brightT細(xì)胞含量較經(jīng)過治療后仍流產(chǎn)者高。靜脈注射有人CD4+CD25+Treg的免疫球蛋白能增加Foxp3、TGF-β和IL-10的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明，因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)導(dǎo)致生殖失敗的婦女，可通過免疫治療逆轉(zhuǎn)Treg的數(shù)量和功能。有研究顯示［25］，在難免流產(chǎn)婦女的蛻膜組織中有IL-17+T細(xì)胞的聚集。在這研究中，IL-17+T細(xì)胞大部分來自CD4+T細(xì)胞和少量CD8+T細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)IL-17。然而，他們發(fā)現(xiàn)，稽留流產(chǎn)患者蛻膜IL-17+T細(xì)胞數(shù)量和正常妊娠婦女比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此研究者提出，蛻膜IL-17細(xì)胞可能參與流產(chǎn)過程最后階段的炎癥反應(yīng)，而非流產(chǎn)的原因。然而，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［27］，通過小鼠陰道栓給予重組IL-17懸浮液可導(dǎo)致交配小鼠流產(chǎn)率增高，而將正常妊娠14 d的小鼠體內(nèi)的Treg過繼轉(zhuǎn)移到交配前2 d的小鼠體內(nèi)，可降低由IL-17引起的流產(chǎn)，同時(shí)使小鼠蛻膜組織TGF-β、IL-10的mRNA和蛋白水平表達(dá)升高，因此認(rèn)為母胎界面IL-17的異常表達(dá)可能是引起流產(chǎn)的原因，在交配前過繼轉(zhuǎn)移抗原特異性Treg細(xì)胞也許能阻止RSA的發(fā)生。最近對(duì)RSA患者進(jìn)行了一系列關(guān)于Th17細(xì)胞的研究。Wang等人［23，28］發(fā)現(xiàn)，不明原因RSA患者的外周血和蛻膜Th17細(xì)胞數(shù)量較正常妊娠婦女升高。RSA患者血清IL-17和IL-23水平也明顯高于正常妊娠婦女。此外，RSA患者高水平表達(dá)與Th17相關(guān)的分子如IL-17、IL-23和類視黃醇孤兒受體C(RORC)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Treg對(duì)Th17細(xì)胞的抑制功能減弱，有研究推斷IL-17基因的表達(dá)與Th17細(xì)胞數(shù)量和Th17/Treg比值呈正相關(guān)，Treg細(xì)胞對(duì)Th17細(xì)胞的負(fù)反饋?zhàn)饔门c炎癥反應(yīng)有關(guān)［29］。Nasrin等人［30］認(rèn)為，RSA患者T細(xì)胞的變化也與月經(jīng)周期有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)RSA患者增殖期和分泌期Th17細(xì)胞和IL-17A含量、Th17/CD4+Treg比值較健康非妊娠婦女高，而在增殖期發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞以及TGF-β1和IL-10含量降低，因此認(rèn)為月經(jīng)周期中的增殖期Th17/Treg平衡失調(diào)可能是RSA的原因之一。

5　小結(jié)與展望

免疫平衡和有效的免疫防御是成功妊娠的必需條件。Th17細(xì)胞作為一個(gè)新的免疫效應(yīng)性細(xì)胞，可能是Th1/Th2模式里遺失的成分，并且可能是用Th1或Th2免疫不能解釋的炎癥反應(yīng)的原因。Treg作為一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)細(xì)胞在中和效應(yīng)細(xì)胞如Th17細(xì)胞中發(fā)揮作用。免疫效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞之間復(fù)雜的免疫平衡對(duì)實(shí)現(xiàn)植入和長期妊娠的維持至關(guān)重要。除了Th1和Th2免疫，越來越多證據(jù)證明，Th17細(xì)胞免疫和Treg介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)確實(shí)參與RSA的發(fā)病。需要進(jìn)一步的研究來闡明植入和妊娠過程的免疫機(jī)制。

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［收稿2015-07-25修回2015-08-19］

(編輯張曉舟)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．029

通訊作者及指導(dǎo)教師:李慕軍(1960年－)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主任，主要從事不孕不育與輔助生殖、生殖免疫方面的研究。

作者簡介:黃千貽(1981年－)，女，在讀博士，主治醫(yī)師，主要從事生殖醫(yī)學(xué)免疫研究。

文章編號(hào)1000-484X(2015) 10-1422-04

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

中圖分類號(hào)R714.2