中醫(yī)藥防治肺纖維化作用機(jī)制研究進(jìn)展*

渠景連，龔婕寧

(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南京 210023)

中醫(yī)藥防治肺纖維化作用機(jī)制研究進(jìn)展*

渠景連，龔婕寧△

(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南京 210023)

肺纖維化是多種因素引起的彌漫性肺間質(zhì)疾病，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征。本病臨床缺乏特效藥物，中醫(yī)藥在防治肺纖維化方面優(yōu)勢漸顯，作用機(jī)制研究也不斷深入。故通過歸納、總結(jié)近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，從減輕炎癥反應(yīng)、改善細(xì)胞外基質(zhì)代謝、干預(yù)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)微血管新生、糾正氧化/抗氧化失衡、調(diào)節(jié)免疫功能、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激7個(gè)方面闡述了中醫(yī)藥防治肺纖維化的作用機(jī)制研究進(jìn)展，可為臨床中醫(yī)藥有效防治肺纖維化提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

中醫(yī)藥;肺纖維化;作用機(jī)制

肺纖維化(Pulmonary Fibrosis，PF)是多種因素引起的彌漫性肺間質(zhì)疾病，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征。本病臨床缺乏特效藥物，西醫(yī)主要采用非特異性抗炎、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等治療，但療效欠佳，副作用較多。也有人用干擾素及細(xì)胞因子治療，但方法和療效未獲公認(rèn)。而中醫(yī)藥以其安全、有效、副作用小等特點(diǎn)，在該病防治中顯示出越來越多的優(yōu)勢。有學(xué)者［1］根據(jù)該病發(fā)生發(fā)展的病理過程，分期分型辨證治療;有學(xué)者［2-3］將該病歸為“肺痹”、“肺痿”、“絡(luò)病”等不同范疇，針對(duì)主要病機(jī)以專方治療;也有學(xué)者［4］采用中西醫(yī)結(jié)合方法防治該病，均獲得了較為滿意的療效。近年來，中醫(yī)藥防治肺纖維化的臨床療效逐漸被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)，相關(guān)作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究也逐年增多。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的大量應(yīng)用，其作用機(jī)制已不斷從基因、蛋白質(zhì)水平被揭示和闡明。故對(duì)近年來中醫(yī)藥防治肺纖維化的作用機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為臨床中醫(yī)藥防治該病提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1 減輕炎癥反應(yīng)

肺纖維化以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征，而炎癥是肺泡上皮細(xì)胞受損后機(jī)體發(fā)生的應(yīng)激反應(yīng)［5］，它導(dǎo)致各種細(xì)胞因子分泌失調(diào)，進(jìn)一步激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而加劇肺纖維化的發(fā)生。大量研究表明，中醫(yī)藥可以通過調(diào)控炎癥介質(zhì)及其相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)作用，發(fā)揮其減輕肺部炎癥反應(yīng)、防治肺纖維化的作用。

1.1 調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)表達(dá)

在肺部損傷的早期階段，伴隨著粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等浸潤，這些炎癥細(xì)胞大量分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ干擾素(IFN-γ)、白介素-4(IL-4)等多種炎癥介質(zhì)，促使炎性損傷和增生反應(yīng)加重。冬蟲夏草、陳皮生物堿提取物、纖克顆粒(由黃芪、地龍、當(dāng)歸、丹參、魚腥草等組成)［6］、間質(zhì)流膏(由黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、沙參、水蛭、蜈蚣、丹參、川芎、地龍、黃芩、白花蛇舌草、薏苡仁、蒲公英、浙貝母、莪術(shù)、山慈菇、甘草組成)［7］、益氣化痰祛瘀膠囊(由黃芪、太子參、百部、茯苓、陳皮、半夏、浙貝母、生牡蠣、川芎、當(dāng)歸、赤芍、地龍、白芍、白芥子、元參、鱉甲、炒杏仁組成)［8］等通過調(diào)節(jié)肺纖維化大鼠血清及肺組織中TGF-β1、TGF-β1mRNA、TNF-α、TNF-αmRNA、IL-4、整合素連接激酶(ILK)等炎癥介質(zhì)相關(guān)蛋白和基因的表達(dá)，從而減輕肺纖維化過程中的炎癥反應(yīng)，改善細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積，最終發(fā)揮其治療作用。

1.2 調(diào)控炎性細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

炎性細(xì)胞因子激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、Smad等轉(zhuǎn)錄因子的活化，而這些轉(zhuǎn)錄因子又可以激活一些與炎癥反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子高度表達(dá)，從而形成一個(gè)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。近年來，轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)傳導(dǎo)通路成為中醫(yī)藥防治肺纖維化機(jī)制研究的熱點(diǎn)，其具體作用表現(xiàn)在以下幾方面。

1.2.1 抑制NF-κB激活 NF-κB是調(diào)控炎癥反應(yīng)的主要核轉(zhuǎn)錄因子之一，一般情況下其表現(xiàn)為無活性形式，而在肺纖維化時(shí)被活化，NF-κB的激活是肺泡炎持續(xù)發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。激活后的NF-κB促使細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、黏附分子等表達(dá)上調(diào)，參與肺組織的炎癥損傷及肺纖維化過程，而抑制NF-κB的活化則可能減輕肺部炎癥反應(yīng)和抑制肺纖維化。研究表明，養(yǎng)肺活血方［9］能夠抑制肺纖維化早期炎癥時(shí)NF-κB活化，其抗肺纖維化的作用可能與抑制NF-κB活化來減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

1.2.2 調(diào)控Smad、ERK/MAPK通路 TGF-β是公認(rèn)的肺纖維化啟動(dòng)因子，其介導(dǎo)的Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路也研究得較為透徹。Smads蛋白在將TGF-β信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的過程中起關(guān)鍵作用。其中，Smad3是TGF-β促肺纖維化的信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子，Smad7是TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)途徑的主要抑制性調(diào)控蛋白。肺纖通方(由旋覆花、海浮石、鱉甲、生黃芪、生地黃、威靈仙、三棱、莪術(shù)、甘草組成)［10］通過降低肺組織TGF-β以及Smad3含量、升高Smad7含量來抑制肺纖維化的形成。搜剔肺絡(luò)方(由全蝎、水蛭、地龍、蜂房、沙參、當(dāng)歸、浙貝母、苦參組成)［11］的抗肺纖維化作用也與其下調(diào)Smad3高表達(dá)和上調(diào)Smad7低表達(dá)有關(guān)。此外，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)/絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路在TGF-β信號(hào)傳遞中也發(fā)揮了重要作用，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)是將信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)至細(xì)胞核的重要環(huán)節(jié)。養(yǎng)肺活血方［9］能夠干預(yù)ERK1/2信號(hào)通路的激活，這可能是該方抗肺纖維化的作用機(jī)制之一。姜黃素［12］能抑制TGF-β RI、TGF-β RII與Smad3、4的表達(dá)，促進(jìn)Smad7的表達(dá)，其抗肺纖維化作用不僅與此相關(guān)，還可能是通過抑制ERK1/2途徑來抑制結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

1.3 下調(diào)黏附分子表達(dá)

在肺纖維化炎癥反應(yīng)中，黏附分子亦扮演著重要角色。細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)和血管細(xì)胞間黏附分子(VCAM-1)屬于黏附分子的免疫球蛋白超家族成員。在肺纖維化早期階段，大量炎癥細(xì)胞浸潤，二者共同介導(dǎo)白細(xì)胞黏附、外滲及活化。近年來，有關(guān)黏附分子與肺纖維化的研究報(bào)道逐漸增多，益氣活血方(由黨參、黃芪、丹參、水蛭組成)［13］通過下調(diào)ICAM-1、VCAM-1在肺組織的表達(dá)來減輕肺泡炎程度。

2 調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝

肺纖維化是一種肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少、纖維結(jié)締組織增多的肺部彌漫性病變。在初期的肺泡炎之后，異常增殖的肺間質(zhì)逐漸占據(jù)肺泡腔，并取代肺泡上皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致肺纖維化。細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過度沉積是其病理特征的中心環(huán)節(jié)，中醫(yī)藥能夠調(diào)節(jié)ECM代謝，對(duì)于防治肺纖維化具有重要意義。

2.1 抑制ECM合成

ECM包括基質(zhì)及纖維成分，前者主要是基底膜，由糖蛋白、層黏連蛋白、纖維連結(jié)蛋白等組成，后者主要是膠原纖維，其次是彈力纖維。羥脯氨酸(HYP)為膠原纖維所特有，常作為衡量膠原組織代謝的重要指標(biāo)。三七總皂苷、抗纖益肺膠囊(由生牡蠣、黃芪、太子參、川芎、當(dāng)歸、白芍、元參、百部、茯苓、浙貝母、地龍、炒杏仁、半夏、鱉甲、陳皮等組成)［14］能有效降低肺纖維化動(dòng)物血清 III型膠原(III-C)、IV型膠原(IV-C)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)及肺組織HYP含量，減輕肺組織膠原的增生。

2.2 調(diào)節(jié)ECM合成相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)

目前認(rèn)為，ECM代謝異常與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂密切相關(guān)，TGF-β、TNF-α、CTGF、血小板源性生長因子(PDGF)等細(xì)胞因子可導(dǎo)致膠原蛋白合成增加，并抑制其降解，而肝細(xì)胞生長因子(HGF)、IFN-γ、白介素-10(IL-10)等被認(rèn)為是肺纖維化的負(fù)調(diào)節(jié)因子，對(duì)控制肺纖維化有一定作用。纖克顆粒［6］可抑制肺纖維化大鼠肺組織中TGF-β1、TGF-β1mRNA、TNF-α、CTGF、CTGFmRNA、ILK、ILKmRNA的表達(dá)，改善ECM的異常沉積。丹參［15］的抗肺纖維化作用與抑制CTGF在肺組織中的表達(dá)有關(guān)。

2.3 改變肺組織MMPs/TIMPs失衡

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)是調(diào)節(jié)ECM合成與降解的主要酶類，MMPs/TIMPs失衡在肺纖維化的形成中起重要作用。MMPs能特異性促進(jìn)ECM降解，參與細(xì)胞因子對(duì)基底膜的損傷，而TIMPs能抑制其作用。研究表明，TIMP-1/2通過抑制MMP-2/9的活化抑制ECM的降解，從而對(duì)肺纖維化的形成起重要作用［16］。陳皮生物堿提取物防治肺纖維化的作用也可能是通過抑制TNF-α表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9與TIMP-1的平衡實(shí)現(xiàn)的。化瘀理肺方［17］的抗肺纖維化作用，亦與調(diào)節(jié)MMP-2、TIMP-1蛋白的表達(dá)有關(guān)。

3 干預(yù)細(xì)胞凋亡

目前認(rèn)為，肺纖維化以肺泡上皮細(xì)胞過度凋亡導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞和成纖維細(xì)胞增生為特征，而成纖維細(xì)胞又可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡。近年來，通過干預(yù)細(xì)胞凋亡防治肺纖維化的研究也日益增多。

3.1 干預(yù)細(xì)胞凋亡調(diào)控因子

隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)藥干預(yù)細(xì)胞凋亡的研究也不再局限于觀察凋亡率，而是從基因、蛋白等水平來了解中醫(yī)藥的作用機(jī)制，如對(duì)Fas/FasL、Bax/Bcl-2、Caspase等凋亡調(diào)控因子的研究。

Bcl-2基因家族是最受重視的基因家族之一，Bax作為促凋亡因子，主要通過線粒體途徑發(fā)揮作用，而Bcl-2是抑凋亡因子，兩者可形成同二聚體，亦可相互作用形成異二聚體Bax/Bcl-2而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。三七總皂苷、復(fù)方鱉甲軟肝方(由鱉甲、赤芍、三七、冬蟲夏草、黃芪、紫河車、莪術(shù)、當(dāng)歸、黨參、板藍(lán)根、連翹組成)［18］通過上調(diào)Bax活性，抑制Bcl-2活性，從而抑制上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡來防治肺纖維化。益氣通絡(luò)解毒方(由黃芪、補(bǔ)骨脂、土鱉、穿心蓮、沙參、地龍等組成)［19］的抗纖維化作用也與抑制肺間質(zhì)Bcl-2蛋白表達(dá)、促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡有關(guān)。

Fas/FasL通路是細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑的代表性通路。Fas抗原是一種能調(diào)控細(xì)胞凋亡的細(xì)胞表面受體，F(xiàn)asL(Fas配體)屬于TNF家族，通過結(jié)合Fas而誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。而Caspases是其執(zhí)行器，其中Caspase-3是執(zhí)行凋亡過程中最重要的效應(yīng)子。芪丹顆粒(由黃芪、丹參、半夏、川芎等組成)［20］在肺纖維化早期可減少FasL與caspase-3的表達(dá)，抑制肺泡上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕肺纖維化程度，而在肺纖維化后期則效果不明顯。三七總皂苷防治肺纖維化的機(jī)制也與其能夠抑制肺組織Fas/FasL活性有關(guān)。

3.2 調(diào)節(jié)組織蛋白酶表達(dá)

研究表明，組織蛋白酶(cathepsin，Cat)也參與細(xì)胞的分化、再生和凋亡，如CatB、CatD。目前認(rèn)為，CatB是線粒體凋亡途徑的上游激活因子，可能由此擴(kuò)大了細(xì)胞的凋亡［21］。而CatD誘導(dǎo)凋亡的途徑則有所爭議，但無論是通過激活BiD經(jīng)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還是不依賴于BiD而激活Bax啟動(dòng)細(xì)胞凋亡［22］，其能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用是毋庸置疑的。三七總皂苷［28］能誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與其抑制肺組織CatB、CatD的活性有關(guān)。

4 調(diào)節(jié)微血管新生

肺纖維化患者肺中存在血管的新生和重構(gòu)，異常的血管生成是受損肺部纖維化修復(fù)的重要影響因素。因此，調(diào)節(jié)肺損傷后血管新生使之適度增生修復(fù)，既能促使組織損傷早日修復(fù)，又不至于過度新生引起修復(fù)失控導(dǎo)致纖維化發(fā)生。中醫(yī)藥對(duì)其影響主要表現(xiàn)在以下幾方面。

4.1 抑制血管新生促進(jìn)因子表達(dá)

在肺部損傷后的修復(fù)初期，大量炎癥介質(zhì)激活了促血管生成因子的信號(hào)傳導(dǎo)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、bFGF、血管生成素-2(ANG-2)等分泌增加，血管新生失控。肺纖方(由生黃芪、紅景天、冬蟲夏草、炙麻黃、白果、栝樓、海蛤殼、炙水蛭組成)［23］在抑制肺纖維化大鼠肺組織微血管新生的研究中，發(fā)現(xiàn)其可能通過抑制肺纖維化大鼠微血管新生促進(jìn)因子bFGF、VEGF、血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR1(FLT-1)、血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR2 (FLK-1)、ANG-2的表達(dá)起作用。

4.2 促進(jìn)血管新生抑制因子表達(dá)

血管生成不僅受到血管生成促進(jìn)因子的調(diào)節(jié)，還受到血管生成抑制因子的調(diào)節(jié)，如色素上皮衍生因子(PEDF)等。麻黃、五味子［24］聯(lián)用對(duì)肺纖維化大鼠的肺部小動(dòng)脈損傷、血管新生有抑制作用，這與其降低血中對(duì)血管有收縮作用的內(nèi)皮素1(ET-1)含量、升高對(duì)血管有舒張作用的6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)含量、降低血管阻力有關(guān)。

5 糾正氧化/抗氧化失衡

目前認(rèn)為，在肺纖維化患者肺組織中存在著氧化/抗氧化的失衡。在致病因素的作用下，肺泡上皮細(xì)胞受損，炎性細(xì)胞受趨化作用聚集在肺泡和肺間質(zhì)內(nèi)釋放活性氧(ROS)。丙二醛(MDA)作為脂質(zhì)過氧化的終末產(chǎn)物，其含量高低直接反映體內(nèi)自由基過氧化程度。川芎嗪、沙參麥冬湯(由沙參、麥冬、玉竹、桑葉、生扁豆、天花粉、甘草組成)［25］等能通過提高肺纖維化大鼠體內(nèi)的GSH-Px和SOD活性，降低MDA水平來調(diào)節(jié)體內(nèi)自由基水平，減輕自由基對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)的氧化損傷。

6 調(diào)節(jié)免疫功能

肺纖維化可引起肺泡持續(xù)性損傷、ECM反復(fù)破壞、修復(fù)、重建并過度沉積，導(dǎo)致正常肺組織結(jié)構(gòu)改變、功能喪失。而獲得性免疫反應(yīng)特別是Th1/Th2反應(yīng)的極化方向是肺纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。補(bǔ)肺湯(由黨參、黃芪、熟地、五味子、紫菀、桑白皮組成)［26］、補(bǔ)虛通痹方(由旋覆花、紅景天、威靈仙、海浮石、三棱、莪術(shù)、生黃芪、生地、甘草組成)［27］對(duì)肺纖維化的形成有較好的治療作用，其機(jī)制研究表明，治療作用可能是通過促進(jìn)血清中IFN-γ的分泌、抑制IL-4的分泌、從而調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡實(shí)現(xiàn)的。

7 減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)是指蛋白質(zhì)折疊異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣流失或超載、蛋白質(zhì)糖基化形成障礙等導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器病理過程［28］。當(dāng)ERS超過細(xì)胞自身修復(fù)能力時(shí)，就會(huì)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞凋亡途徑而導(dǎo)致細(xì)胞損傷［30］。丹芍化纖膠囊(由漢防己甲素、丹參、赤芍、黃芪、銀杏葉等組成)［29］能下調(diào)肺組織中GRP78的表達(dá)，其抗肺纖維化機(jī)制可能是通過提高SOD活性、增加對(duì)活性氧的清除、減輕ERS從而緩解肺組織損傷實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，中醫(yī)藥在防治肺纖維化的過程中涉及多種機(jī)制，體現(xiàn)了中醫(yī)藥多通道、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)。針對(duì)肺纖維化的治則治法以益氣、養(yǎng)陰、活血、通絡(luò)為主，用藥以補(bǔ)益藥、活血化瘀藥、止咳化痰平喘藥為主。雖然中醫(yī)藥在防治肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究中取得了顯著進(jìn)展，但仍存在以下不足:一是肺纖維化動(dòng)物模型難以復(fù)制出完全符合的中醫(yī)證型，且難以把握疾病發(fā)展過程中證候的演變規(guī)律;二是中醫(yī)藥防治肺纖維化作用機(jī)制的研究面雖廣，但缺乏整體性的綜合研究，即缺少從網(wǎng)絡(luò)相關(guān)聯(lián)的角度進(jìn)行研究的成果;三是重復(fù)性研究較多，思路局限。因此筆者認(rèn)為，應(yīng)深入探究中醫(yī)證型的本質(zhì)及演變規(guī)律，整體掌控研究角度以及拓寬思路，借鑒分子生物學(xué)技術(shù)，從更深層次探討中醫(yī)藥可能的作用途徑，從而為中醫(yī)藥服務(wù)于臨床提供更好的理論和實(shí)踐依據(jù)。

［1］郭素芳.中醫(yī)藥療法在特發(fā)性肺纖維化治療中的應(yīng)用［J］.中國中醫(yī)藥雜志，2008，15(2):90-91.

［2］林琳.中藥肺纖通治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床和實(shí)驗(yàn)研究［D］.北京:中國中醫(yī)科學(xué)院，2007:5.

［3］鮑鑫宇.抗纖顆粒治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化療效及其對(duì)T細(xì)胞亞群的影響［D］.鄭州:河南中醫(yī)學(xué)院，2014:4.

［4］唐玲華，李春生.特發(fā)性彌漫性肺間質(zhì)纖維化13例治療報(bào)告［J］.中醫(yī)雜志，1997，38(1):34-37.

［5］Moodley Y，Ilancheran S，Samuel C，et al.Human amnion epithelialcelltransplantation abrogates lung fibrosis and augments repair［J］.Am J Respir Crit Care Med，2010，182(5): 643-651.

［6］王爽.纖克顆粒對(duì)博來霉素致肺纖維化大鼠TNF-α細(xì)胞因子表達(dá)影響的研究［D］.長春:長春中醫(yī)藥大學(xué)，2010:4.

［7］朱明亭.間質(zhì)流膏對(duì)肺纖維化大鼠TGF-β1、TNF-α、PDGF-BB、α-SMA表達(dá)干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究［D］.濟(jì)南:山東中醫(yī)藥大學(xué)，2011:4.

［8］薛曉明.益氣化痰祛瘀膠囊對(duì)肺纖維化大鼠的實(shí)驗(yàn)研究［D］.武漢:湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2012:5.

［9］龔婕寧，郭海，魏凱峰，等.養(yǎng)肺活血方對(duì)肺纖維化大鼠細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和核因子κ-B信號(hào)通路的影響［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2009，16(11):21-22.

［10］米爽.益氣通痹法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化臨床和實(shí)驗(yàn)研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012:5.

［11］閆玉琴，蘇惠萍，張立山，等.搜剔肺絡(luò)方對(duì)肺纖維化大鼠轉(zhuǎn)化生長因子β1及Smad蛋白的影響［J］.中醫(yī)雜志，2013，54 (18):1588-1591.

［12］張會(huì)存.姜黃素對(duì)人胚肺成纖維細(xì)胞TGF-β1傳導(dǎo)通路影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2008:5.

［13］劉玉慶，李談，劉貴穎.益氣活血方對(duì)肺纖維化黏附分子表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.天津中醫(yī)藥，2009，26(1):54-56.

［14］趙勤萍，王洋，薛曉明，等.抗纖益肺膠囊對(duì)肺纖維化大鼠肺組織病理變化及纖維4項(xiàng)的影響［J］.山西中醫(yī)，2012，28 (7):46-49.

［15］宮金艷.丹參對(duì)大鼠肺纖維化的影響研究［J］.湖南中醫(yī)雜志，2013，29(2):122-123.

［16］譚善忠，劉成海，張煒，等.MMP-2/9活性與TIMP-1/2蛋白表達(dá)在大鼠肺纖維化形成中的變化特點(diǎn)［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2006，4(4):402.

［17］王琴.化瘀理肺方對(duì)肺間質(zhì)纖維化大鼠預(yù)防性治療作用的實(shí)驗(yàn)研究［D］.濟(jì)南:山東大學(xué)，2009:5.

［18］段裴，耿德海，許文杰，等.復(fù)方鱉甲軟肝方防治肺纖維化細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2008，19(5):1054-1055.

［19］黃穗山.益氣通絡(luò)解毒方治療I肺纖維化的細(xì)胞凋亡機(jī)制［D］.武漢:湖北中醫(yī)學(xué)院，2009:4.

［20］臧金萍，辛洪濤，王建平，等.芪丹顆粒對(duì)博來霉素致大鼠肺纖維化時(shí)FasL、caspase-3表達(dá)的作用［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2010，21(1):5-8.

［21］Furmanl LM，Maaty WS，Petersen LK，et al.Cysteine protease activation and apoptosis in murine norovirus infection［J］.Virol J，2009，6(10):139-145.

［22］Brunk UT，Svensson I.Oxidative stress，growth factor starvation and Fas activation may all cause apoptosis through lysosomal leak［J］.Redox Rep，1999，4(l-2):3-11.

［23］張波.肺纖方干預(yù)肺纖維化大鼠微血管新生的實(shí)驗(yàn)研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2010:5.

［24］高明超.麻黃、五味子影響肺纖維化大鼠血管新生研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2010:5.

［25］韓穎萍，黃霞，劉惠霞，等.沙參麥冬湯對(duì)肺間質(zhì)纖維化大鼠氧自由基損傷及細(xì)胞外基質(zhì)代謝的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(9):2169-2171.

［26］宋康，楊珺超，陳君峰，等.補(bǔ)肺湯對(duì)肺纖維化大鼠血清IFN-γ、IL-4表達(dá)水平影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28(3):456-458.

［27］樊茂蓉，王書臣，楊斌，等.補(bǔ)虛通痹方對(duì)肺纖維化大鼠肺功能、凝血功能及IL-4、IFN-γ水平的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19(8):885-888.

［28］湯青，劉樹民，王加志，等.黃藥子及黃藥子配伍當(dāng)歸對(duì)大鼠肝組織grp78和bad基因表達(dá)的影響［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12(2):91-95.

［29］韓冰，謝汝佳，張成俊，等.丹芍化纖膠囊對(duì)大鼠肺纖維化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78及NF-κB表達(dá)的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(11):2551-2554.

［30］代榮陽，嚴(yán)冬梅，段春燕，等.阻斷MEK/ERK上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下CHOP和p53表達(dá)［J］.瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，32 (5):461-464.

Research Progress of Mechanism of Traditional Chinese Medicine in Prevention and Treatment of Pulmonary Fibrosis

QU Jing-lian，GONG Jie-ning△
(Basic Medicine college，Nanjing university of Chinese medicine，Nanjing，Jiangsu 210023，China)

Pulmonary fibrosis is a kind of diffuse interstitial lung disease caused by a variety of factors，characterized by diffuse alveolitis and alveolar structural destruction which finally leading to fibrosis.This disease was lack of specific medicine in clinic，while the advantages of traditional chinese medicine in prevention and treatment of pulmonary fibrosis are increasingly significant，and the studies on its mechanism are in deepening.In this article，through induction and summary of related literature in recent years，expounded the research progress of mechanism of traditional chinese medicine in prevention and treatment of pulmonary fibrosis from the following seven aspects:anti-inflammation，improving the metabolism of extracellular matrixc，intervention apoptosis，regulating angiogenesis，correcting the imbalance of oxidation and antioxidant，regulating immunological function and alleviating endoplasmic reticulum stress，in order to provide laboratory basis for prevention and treatment of pulmonary fibrosis with traditional chinese medicine in clinic.

Traditional chinese medicine;Pulmonary fibrosis;Mechanism

R563.1+3

A

1006-3250(2015)06-0772-04

2015-04-17

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81373603)-基于Notch信號(hào)通路及其表觀遺傳改變探討?zhàn)B肺活血方防治肺纖維化的作用機(jī)制

渠景連(1987-)，女，山西臨縣人，在讀博士，從事溫病方藥的臨床應(yīng)用及研究。

△通訊作者:龔婕寧(1957-)，女，山東萊州人，教授，從事溫病方藥的臨床應(yīng)用與研究，Tel:13901580022，F(xiàn)ax:025-85811533，E-mail:wbgongjiening@163.com。