丙型病毒性肝炎并發(fā)糖尿病的發(fā)病機(jī)制及治療特點(diǎn)

丙型病毒性肝炎并發(fā)糖尿病的發(fā)病機(jī)制及治療特點(diǎn)

張新轉(zhuǎn)朱秀潔田秀娟王桂俠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕丙型病毒性肝炎；糖尿病

中圖分類號(hào)〔〕R587〔

通訊作者：王桂俠(1963-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌代謝疾病基礎(chǔ)及臨床研究。

第一作者：張新轉(zhuǎn)(1988-)，女，在讀碩士，主要從事內(nèi)分泌代謝疾病基礎(chǔ)及臨床研究。

丙肝病毒(HCV)感染可以引起肝臟損害，進(jìn)而導(dǎo)致全身功能紊亂，而糖尿病(DM)是以血液中葡萄糖升高為主的代謝性疾病，亦可以引起全身大血管及微血管病理改變，影響機(jī)體整體代謝，Naing等〔1〕進(jìn)行的Meta分析證明HCV感染與糖尿病關(guān)系密切；Mason等〔2〕證實(shí)在DM患者中，HCV感染的患者所占比例很大。因此正確理解HCV感染致DM的發(fā)病機(jī)制，積極治療，可提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，減輕患者痛苦。

1發(fā)病機(jī)制

1.1胰島素抵抗胰島素是血糖調(diào)節(jié)過程中一種重要的激素，主要在肝臟滅活，丙肝病毒性肝炎可導(dǎo)致肝功能受損，肝臟滅活胰島素能力降低，形成高胰島素血癥，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗，使葡萄糖攝取和利用降低，致血糖升高，進(jìn)而導(dǎo)致DM。Moucari等〔3〕的調(diào)查顯示在462例非DM的HCV感染的患者中胰島素抵抗的發(fā)病率為32.4%。隨著胰島素抵抗的發(fā)展，胰島β細(xì)胞代償性分泌更多胰島素來協(xié)助降低血糖，進(jìn)而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭，同時(shí)肝功能受損的情況下，進(jìn)一步加重胰島素抵抗〔4〕。正常機(jī)體胰島素與胰島素受體結(jié)合，激活胰島素受體底物-1(IRS-1)、IRS-2的磷酸化，從而激活胰島素下游信號(hào)通路，維持血糖與胰島素正常水平。但Kawaguchi等〔5〕發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎患者，肝組織中IRS-1磷酸化激酶明顯減少，使其低磷酸化，進(jìn)而影響了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，亦使機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降。同時(shí)也有研究證明慢性病毒性肝炎的患者腫瘤壞死因子α(TNF-α)升高〔6〕、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白的上調(diào)〔7〕，也可通過影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致胰島素抵抗。

HCV感染可引起肝細(xì)胞脂肪變性〔8〕及肝內(nèi)鐵含量的增加，兩者共同作用使肝臟清除胰島素作用下降，胰島素受體下調(diào)等導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而致DM〔9〕。

1.2自身免疫機(jī)制肝臟與胰腺胚胎起源相同且組織結(jié)構(gòu)相似，Negro等〔10〕的研究表明HCV在肝臟復(fù)制的同時(shí)，也可在胰腺細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能受損，而胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌，因此胰島素分泌量減少，繼而影響糖代謝的動(dòng)態(tài)平衡，最終導(dǎo)致DM。

1.3基因型HCV基因型分為1～6型，各型再分為不同亞型。我國較常見的基因型為HCVlb 及2a，以1b型為主，Douglas等〔11〕報(bào)道指出胰島素抵抗容易在基因1型患者中發(fā)生，這與基因1型細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白3表達(dá)上調(diào)相關(guān)〔12〕。而基因3型與肝臟脂肪變性關(guān)系密切，脂肪變性程度與病毒載量、抗病毒治療效果相關(guān)。Machado等〔13〕指出基因3型可導(dǎo)致肝臟脂肪變性，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗，脂肪變性程度與病毒載量相關(guān)。

1.4其他因素長期病毒性肝病患者因暴飲暴食、肥胖等因素致血糖升高，Qureshi等〔14〕研究表明飲食及肥胖會(huì)導(dǎo)致與代謝相關(guān)的顯性基因表達(dá)，這與DM發(fā)生也密切相關(guān)，且營養(yǎng)不良可能需行長期靜脈補(bǔ)充葡萄糖，刺激胰島β細(xì)胞超負(fù)荷工作，進(jìn)而胰島β細(xì)胞衰竭導(dǎo)致DM發(fā)生。

2治療

病毒性肝炎并發(fā)DM時(shí)主要表現(xiàn)為慢性肝病，具體表現(xiàn)如腹脹、乏力、肝掌、蜘蛛痣、黃疸等，而DM典型三多一少的表現(xiàn)不明顯。Kawaguchi等〔15〕研究表明積極治療丙肝病毒性肝炎可以改善全身胰島素抵抗、降低血清TNF-α水平，進(jìn)而利于控制血糖水平。因此病毒性肝炎并發(fā)糖尿病的治療應(yīng)以治療肝病為主，降糖治療為輔，隨著肝功能恢復(fù)，血糖可逐漸好轉(zhuǎn)。

2.1抗病毒治療與改善胰島素抵抗聯(lián)合治療據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道〔16〕病毒復(fù)制是慢性病毒性肝炎導(dǎo)致肝硬化的重要推動(dòng)力，因此應(yīng)積極治療慢性丙肝，而胰島素抵抗是HCV性肝炎導(dǎo)致DM的主要機(jī)制，因此在抗病毒治療同時(shí)應(yīng)積極改善胰島素抵抗，控制血糖，研究報(bào)道〔17〕吡格列酮、聚乙二醇干擾素和利巴韋林三聯(lián)治療早期應(yīng)答率及完全應(yīng)答率較單純抗病毒治療高，且不增加不良反應(yīng)，抗病毒治療可使肝功能恢復(fù)，胰島素敏感性增強(qiáng)，利于控制血糖。但Betterle等〔18〕報(bào)道了1例HCV性肝炎患者應(yīng)用干擾素抗病毒治療時(shí)發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞抗體陽性，5個(gè)月后發(fā)生DM，Romero-Gomez等〔19〕的研究與此相符，因此在治療時(shí)應(yīng)恰當(dāng)?shù)剡x擇抗病毒藥物。

2.2降糖治療HCV性肝炎導(dǎo)致的DM應(yīng)首選胰島素降糖。胰島素是安全有效的降糖藥物，不損傷肝臟，不僅可以降低血糖，而且有利于肝功能恢復(fù)?；请孱惣胺腔请孱惔倜趧⑵咸烟擒彰敢种苿┚蓪?dǎo)致肝功能異常，而二甲雙胍可致乳酸堆積，因此對(duì)于重度肝炎的患者應(yīng)禁用。但若肝功能損害比較輕，可使用葡萄糖苷酶抑制劑或二甲雙胍降糖，但應(yīng)監(jiān)測肝功。據(jù)Arase等〔20〕報(bào)道慢性丙肝合并DM的患者應(yīng)用西格列汀48 w后能夠使糖化血紅蛋白降低0.8%，空腹血糖降低20 mg/ml，由于二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制劑在肝臟的代謝率低〔21〕，因此對(duì)轉(zhuǎn)氨酶沒有明顯的影響，所以西格列汀對(duì)于慢性丙肝合并DM的患者安全有效。

2.3控制飲食，規(guī)律運(yùn)動(dòng)肝病患者通常需要高熱量，但補(bǔ)充的糖過多會(huì)加重DM患者的病情，所以應(yīng)減少含糖較多的食物，以多進(jìn)食高碳水化合物、低脂肪、高纖維素、易消化的食物為主，還可以適量補(bǔ)充支鏈氨基酸及微量元素。Link等〔22〕報(bào)道肥胖的肝損害輕的患者可適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，改善胰島素抵抗。

2.4針對(duì)基因型治療Machado等〔13〕指出抗病毒治療可以改善基因3α型患者肝臟脂肪變及胰島素抵抗，利于血糖控制。研究〔23〕報(bào)道慢性丙肝病毒性肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是聚乙二醇干擾素和利巴韋林的聯(lián)合治療，且對(duì)于基因1型治愈率達(dá)45%，而基因2型及3型可高達(dá)80%〔24〕。最新的研究〔25〕表明TMC435與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用更有效，而且副作用與應(yīng)用聚乙二醇干擾素和利巴韋林相似。

綜上所述，HCV性肝炎與DM關(guān)系密切，兩者互相影響，互相作用，如忽視任何一方均可能造成另一方病情加重，重者可能危及患者生命，因此應(yīng)及早診斷及治療，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

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〔2013-11-01修回〕

(編輯袁左鳴)