系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的感染

劉春麗 蔡 輝 (南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，南京 210002)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種涉及遺傳、表觀遺傳和環(huán)境多種因素導(dǎo)致固有免疫和適應(yīng)性免疫失調(diào)的自身免疫性疾病。感染是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者患病率和死亡率增加的主要因素，在歐洲人群中，36% 的SLE 患者伴發(fā)感染，其中大約30%的患者會(huì)隨后死于感染。細(xì)菌感染最常見(jiàn)，其次為病毒和真菌感染，呼吸道、泌尿道以及皮膚、軟組織是最常見(jiàn)的感染部位，其中呼吸道是最常見(jiàn)的院內(nèi)感染部位，泌尿系統(tǒng)及皮膚組織感染多見(jiàn)于院外患者。SLE 患者發(fā)生感染的主要原因是免疫紊亂和治療因素導(dǎo)致［1］。

1 SLE 患者感染易感性增加的原因

固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)缺陷是SLE患者感染易感性增加的主要原因。白細(xì)胞減少導(dǎo)致皮膚和黏膜屏障的破壞，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少在SLE 患者中比較常見(jiàn)，不論有沒(méi)有免疫抑制治療，這些細(xì)胞的減少是結(jié)核和其他感染發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因子。T 和B 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、自然殺傷細(xì)胞(NK)、粒細(xì)胞等多種功能損傷也是導(dǎo)致感染增加的重要因素，中性粒細(xì)胞的減少會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌感染，常是導(dǎo)致死亡率增加的主要原因［2］。甘露糖聚合凝集素(Mannose binding lectin，MBL)是一種血清外源凝集素，在固有免疫缺陷中能夠增加吞噬細(xì)胞的清道夫功能，并有助于激活經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑，MBL 缺乏增加SLE 患者感染發(fā)生率，尤其是細(xì)菌感染。研究證實(shí)中國(guó)的SLE 患者中，MBL 水平明顯降低［3］。另外，狼瘡活動(dòng)期、SLE 并發(fā)狼瘡腎炎、腎功能不全以及激素使用量大于7.5 mg/d 的患者感染風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，高劑量甲基強(qiáng)的松龍或環(huán)磷酰胺沖擊治療是大家公認(rèn)的危險(xiǎn)因素感染，利妥昔單抗治療使用超過(guò)三個(gè)療程后以及治療六個(gè)月，發(fā)生感染的易感性也明顯增加。目前關(guān)于硫唑嘌呤和霉酚酸酯是否增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確［1］。硫酸羥氯喹使用不增加SLE 患者的感染發(fā)生率。

2 感染譜

SLE 患者的感染譜與正常人感染譜相似。SLE患者感染按照常見(jiàn)部位次序來(lái)分，常常為肺部感染、泌尿道感染、皮膚和軟組織感染，彌散性感染，淋巴炎、腦脊髓膜炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和其他。一項(xiàng)新加坡的調(diào)查發(fā)現(xiàn)SLE 患者的局限性感染，如骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、急性膽囊炎、心包炎、心內(nèi)膜炎和縱隔膿腫等比較少見(jiàn)。SLE 感染按照感染譜分為:大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、狹長(zhǎng)平胞屬、利斯特菌、結(jié)核分枝桿菌［4］。盡管根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，能夠發(fā)現(xiàn)有明顯征象的感染，但是具體哪種細(xì)菌感染，常常難以鑒別。

研究發(fā)現(xiàn)SLE 患者脾臟常常出現(xiàn)萎縮或功能受損，其中Howell-Jolly 小體、靶細(xì)胞和球形細(xì)胞增多均表明狼瘡患者脾功能低下。這些患者一旦出現(xiàn)肺部感染，常常危及生命。SLE 患者肺炎鏈球菌性敗血癥，頭頸部、胸腔侵襲性感染以及奈瑟菌屬感染增加均有報(bào)道。

2.1 利斯特菌病 利斯特菌病感染比較少見(jiàn)，發(fā)生在結(jié)締組織疾病患者時(shí)，常常是侵襲性的感染，并由于其罕見(jiàn)和無(wú)明顯典型癥狀給診斷和治療帶來(lái)挑戰(zhàn)，菌血癥和腦脊膜炎是兩大主要臨床表現(xiàn)。利斯特菌通常不暴露于細(xì)胞外的體液免疫系統(tǒng)，而直接在細(xì)胞之間擴(kuò)散。強(qiáng)免疫抑制劑的使用常使SLE患者感染利斯特菌風(fēng)險(xiǎn)增加，細(xì)菌常通過(guò)胃腸道入侵，一過(guò)性胃腸炎后可能導(dǎo)致腦膜炎的全面爆發(fā)。氨芐西林和青霉素G 為首選藥物。對(duì)于青霉素過(guò)敏患者，甲氧芐啶-磺胺甲惡唑也是一個(gè)不錯(cuò)的替代品［5］。利斯特菌病感染多見(jiàn)于孕婦，常常導(dǎo)致孕婦發(fā)生嚴(yán)重的宮內(nèi)感染。因此當(dāng)對(duì)于SLE 孕婦來(lái)說(shuō)，要高度警惕這類(lèi)細(xì)菌感染。

2.2 諾卡爾菌屬 諾卡爾菌屬是一類(lèi)重要的機(jī)會(huì)感染菌，感染發(fā)生率為2.8%，其中肺部是最常見(jiàn)的感染部位，發(fā)生在肺部的幾率為81%?；颊叱３１憩F(xiàn)為發(fā)熱，咳嗽和呼吸困難，影像學(xué)上常常表現(xiàn)為浸潤(rùn)性肺炎和胸腔積液。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是它另外一個(gè)重要的感染部位，大約為13%，主要表現(xiàn)為腦膿腫或者腦膜炎。其他還可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜炎，甲狀腺炎和膈肌浸潤(rùn)。侵入性的診斷包括支氣管肺泡灌洗、經(jīng)皮肺活檢等常常需要，因?yàn)镾LE 患者諾卡爾菌感染的高死亡率，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染［6］，所以延誤診斷和不恰當(dāng)治療常常會(huì)帶來(lái)致命性后果。治療上常選亞胺培南配合氨基糖苷類(lèi)，利奈唑胺現(xiàn)也成為治療諾卡爾菌屬新的選擇［7］。

2.3 結(jié)核分枝桿菌感染 SLE 患者淋巴細(xì)胞減少，補(bǔ)體C3/C4 水平低下，糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑的使用均導(dǎo)致結(jié)核感染的增加，多表現(xiàn)為肺外結(jié)核，如骨結(jié)核［8］。在香港人群中，SLE 患者結(jié)核感染率為17/1000，其中2/3 患者為肺外感染。淋巴細(xì)胞減少是引發(fā)結(jié)核感染的主要原因［9］。結(jié)核桿菌(TB)以外的分枝桿菌屬也能夠?qū)е赂腥?，大多?shù)主要發(fā)生在軟組織，伴或不伴膿腫形成。

2.4 病毒感染 帶狀皰疹是SLE 患者最常見(jiàn)的病毒感染，使用皮質(zhì)醇或免疫抑制劑患者需要警惕該病的發(fā)生［10］。一項(xiàng)包括348 例SLE 患者的研究發(fā)現(xiàn)，13.5%會(huì)發(fā)生帶狀皰疹，多數(shù)發(fā)生在免疫抑制治療時(shí)，然而65%SLE 患者則發(fā)生在病情較輕或非活動(dòng)期，激素使用量低于20 mg 或未使用細(xì)胞毒素劑者。在使用大劑量免疫抑制劑治療的患者中，巨細(xì)胞病毒感染會(huì)導(dǎo)致肺炎、腸炎、視網(wǎng)膜炎、皮膚潰瘍形成［11］。

SLE 患者的EB 病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)感染負(fù)荷量、EBVmRNA 表達(dá)以及EBV 抗體水平均較健康對(duì)照組增加，這些主要與SLE 患者EBV 專(zhuān)職毒性T 細(xì)胞活性降低有關(guān)，從而導(dǎo)致EBV 感染的失控。EB 病毒的感染主要受細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)控制。42%的SLE 患者EBV DNA 水平升高，病毒負(fù)荷量與疾病活動(dòng)性相關(guān)，EBV 的復(fù)活與SLE 疾病的發(fā)展和復(fù)發(fā)有關(guān)。EBV 對(duì)SLE 發(fā)病的影響主要是通過(guò)直接感染多種淋巴細(xì)胞和間接表達(dá)多種免疫調(diào)節(jié)蛋白來(lái)影響宿主免疫系統(tǒng)［12］。

SLE 患者HIV 病毒感染比較少見(jiàn)，研究發(fā)現(xiàn)HIV 感染可發(fā)生于SLE 發(fā)病前后，并與SLE 病情活動(dòng)相互影響，大部分患者SLE 的明確診斷常發(fā)生于HIV 感染之后。HIV 病毒主要影響宿主的CD4+T細(xì)胞功能，而后者也在SLE 發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要的作用。CD4+T 細(xì)胞參與自身抗原誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)過(guò)程，并能夠與多種自身抗原相互作用，導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生以及狼瘡腎炎的形成。在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，T 細(xì)胞的清除能夠改善SLE 病情，并阻止臟器進(jìn)一步損傷。HIV 患者隨著病毒感染的加重一定程度上能夠促進(jìn)狼瘡病情的緩解。SLE 合并HIV 病毒感染的患者的治療也同樣面臨挑戰(zhàn)，HIV感染的SLE 患者免疫抑制治療的有效性和安全性需要正確評(píng)估HIV 疾病進(jìn)展的確定危險(xiǎn)因素，此外還要評(píng)估病毒血癥受到抑制的HIV 患者免疫抑制治療在控制殘留免疫激活時(shí)的有效性［13］。

2.5 霉菌感染 卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎是SLE 患者致命的機(jī)會(huì)性感染［14］。有研究發(fā)現(xiàn)該病致死率達(dá)55.6%，大多數(shù)患者常發(fā)生使用激素伴或不伴免疫抑制劑治療的疾病活動(dòng)期，淋巴細(xì)胞減少和肺間質(zhì)纖維化是其危險(xiǎn)因素。病人常常表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、呼吸困難和低氧血癥，X 線顯示肺部浸潤(rùn)性病變。血清中乳酸脫氫酶升高患者應(yīng)警惕該病菌感染可能。痰液檢查、支氣管灌洗液以及經(jīng)支氣管活檢是明確該病的重要檢查方法。

2.6 新型隱球菌感染 新型隱球菌感染也是SLE患者重要的機(jī)會(huì)性感染菌，固有免疫缺陷患者包括低補(bǔ)體血癥、低NK 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能缺陷均增加隱球菌感染機(jī)會(huì)［15］。SLE 患者毛霉菌感染較少見(jiàn)，但是致死率極高，高達(dá)88%。鼻腦侵襲途徑包括鼻旁竇、眼眶和大腦是最常見(jiàn)的臨床征象，常常繼發(fā)于肺部以及播散性感染。早期往往不能鑒別出來(lái)，致死率很高?；颊咭划?dāng)出現(xiàn)頭痛，不能解釋的面部疼痛，流涕或流鼻血，影像學(xué)上證實(shí)鼻旁竇增厚和腦侵襲性，應(yīng)高度懷疑本病。侵襲性檢查包括組織活檢和培養(yǎng)有助于快速診斷和治療［16］。

SLE 患者較其他疾病患者更易發(fā)生真菌感染，SLEDAI 評(píng)分、補(bǔ)體水平的低下以及抗雙鏈DNA 均與真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)［17］。全身性真菌感染如念珠菌病和曲霉菌病，常常見(jiàn)于免疫抑制劑治療患者，幸運(yùn)的是狼瘡患者中不常見(jiàn)，早期診斷、早期治療是減少死亡結(jié)果的重要因素。

2.7 原蟲(chóng)感染 SLE 患者原蟲(chóng)感染比較少見(jiàn)，最重要的是腦弓形蟲(chóng)感染。腦弓形蟲(chóng)感染常常與狼瘡腦血管炎相似。對(duì)于有腦病的SLE 患者基底神經(jīng)節(jié)病變常常暗示有腦弓形蟲(chóng)感染，但是因其表現(xiàn)常常非特異性，不能引起醫(yī)生的懷疑［18］。

2.8 寄生蟲(chóng)感染 糞類(lèi)圓線蟲(chóng)常發(fā)生在免疫功能低下的病人，包括狼瘡患者。該病的主要表現(xiàn)類(lèi)似狼瘡病情活動(dòng)和嗜酸性粒細(xì)胞增多，隨著免疫抑制的使用，患者癥狀常不明顯。幼蟲(chóng)通過(guò)腸壁遷移時(shí)可能導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或并發(fā)多種革蘭氏陰性菌菌血癥［19］。

3 狼瘡感染診斷

狼瘡患者的感染常較難診斷，尤其是非典型部位感染或一些罕見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染，如沙門(mén)氏菌心包炎、卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎或毛霉菌病時(shí)，常給診斷帶來(lái)困難［20］。另外，感染常與狼瘡病情活動(dòng)以及治療相關(guān)并發(fā)癥無(wú)法鑒別。有時(shí)候嚴(yán)重的感染癥狀常因糖皮質(zhì)激素和非甾體類(lèi)抗炎藥使用而遭到掩蓋。在使用大劑量免疫抑制的時(shí)候，混合感染也并不少見(jiàn)。

對(duì)于所有需要住院治療的SLE 患者，感染為潛在相關(guān)或直接導(dǎo)致的因素。必須區(qū)分狼瘡活動(dòng)，SLE 并發(fā)疾病或治療相關(guān)的并發(fā)癥及其他疾病。感染類(lèi)似SLE 活動(dòng)，或與SLE 共同發(fā)生，或者提前發(fā)生。感染可引發(fā)SLE 或繼發(fā)于SLE。因此，評(píng)估病人的病史和基本情況是非常重要的。特別是患者此前的疾病表現(xiàn)及近期狼瘡疾病活動(dòng)情況。病情活動(dòng)的SLE 患者在增加免疫抑制治療的同時(shí)，感染的風(fēng)險(xiǎn)也同樣增高。同樣，器官損傷，如明顯的腎功能不全，腎病綜合征，肺損傷和營(yíng)養(yǎng)狀況較差，可能會(huì)帶來(lái)更多的感染風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)應(yīng)考慮的因素包括任何最近的旅游史、動(dòng)物或鳥(niǎo)類(lèi)接觸史以及近期住院或有創(chuàng)操作史。過(guò)去史主要注意是否曾有結(jié)核感染史。

感染和疾病活動(dòng)存在重疊和共存的情況并不少見(jiàn)，雖有一些可以幫助區(qū)分感染和狼瘡活動(dòng)性的方法，但這些參數(shù)并不具備足夠的敏感性和特異性，因此，個(gè)人的臨床判斷是相當(dāng)必要的?；顒?dòng)性狼瘡患者C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平正常的，而細(xì)菌感染往往會(huì)產(chǎn)生顯著的CRP 升高。因此，出現(xiàn)發(fā)熱SLE 患者測(cè)量CRP 水平，可以幫助區(qū)分疾病的活動(dòng)和感染。在一項(xiàng)韓國(guó)狼瘡患者中病例對(duì)照研究，在明確為感染的患者中CRP 水平往往要高于對(duì)照組，CRP 大于50 mg/L 的僅見(jiàn)于感染。然而漿膜炎的紅斑狼瘡患者可以有非常高的CRP 水平。相反，也發(fā)現(xiàn)正常CRP 水平也存在于狼瘡菌血癥患者［21］。在接受維持劑量或更大劑量強(qiáng)的松治療的SLE 患者，狼瘡性發(fā)熱是罕見(jiàn)的。當(dāng)出現(xiàn)體溫明顯升高時(shí)，常常是由于感染的發(fā)生?？傊?，與SLE 相關(guān)的所有患者出現(xiàn)發(fā)熱，首先應(yīng)該考慮感染，直到被否決。

有局部病灶感染征的患者應(yīng)有針對(duì)性的檢查。應(yīng)特別注意皮膚病灶，淋巴結(jié)腫大，關(guān)節(jié)炎，心臟雜音，耳、咽、鼻的癥狀和體征，視覺(jué)障礙以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查。在普通的X 光片陰性患者，應(yīng)采用更敏感檢查方式，如電腦斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)，骨掃描或超聲心動(dòng)圖。收集相關(guān)的體液(如血液、痰、尿、大便、腦脊液等)進(jìn)行微生物檢驗(yàn)也是非常必要的。當(dāng)存在胸腔積液、腹水、關(guān)節(jié)腔積液，腫大淋巴結(jié)和軟組織時(shí)，應(yīng)收集相關(guān)標(biāo)本進(jìn)行檢查。如果高度懷疑相關(guān)解剖組織局部存在感染，侵入性檢查方法如骨髓穿刺，支氣管肺泡灌洗(BAL)、滑膜活檢、心包穿刺術(shù)及內(nèi)視鏡手術(shù)等可能是必要的。另外注重通過(guò)細(xì)菌、分枝桿菌、真菌和病毒培養(yǎng)，以鑒別病原體。

患者出現(xiàn)發(fā)燒，虛脫或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，但沒(méi)有局部病灶感染線索的，應(yīng)有充分的證據(jù)來(lái)確診感染，包括至少兩次血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)，胸片加上腹部超聲檢查。使用廣譜抗生素雖可以覆蓋90%以上的化膿性感染，但仍應(yīng)同時(shí)等待微生物結(jié)果以便隨時(shí)調(diào)整治療。如果病人的病情72 小時(shí)內(nèi)不能改善，需要更積極地尋找病因，直到發(fā)現(xiàn)隱匿性化膿性病灶及機(jī)會(huì)性感染。如果沒(méi)有顯示出改善的臨床狀況和初步檢查結(jié)果均為陰性，考慮在1～2 周內(nèi)重復(fù)細(xì)菌培養(yǎng)。更罕見(jiàn)的感染可能包括搜索血和尿中培養(yǎng)分枝桿菌和真菌生物。當(dāng)基本的檢查失敗后，可考慮鎵掃描，骨掃描和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來(lái)發(fā)現(xiàn)感染灶。另外，胸部，腹部和骨盆電腦斷層可能揭示意料之外的病變。磁共振成像是保留具有定向病理改變的病狀。對(duì)于嚴(yán)重感染的患者，早期就可考慮更具侵襲性和入侵性的檢查結(jié)果，以便盡早識(shí)別罪魁禍?zhǔn)椎闹虏【?/p>

4 結(jié)論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者對(duì)廣泛的病原體具有感染的高度危險(xiǎn)性，主要是由于內(nèi)在的免疫缺陷和免疫抑制治療引起。醫(yī)生照顧狼瘡患者應(yīng)警惕感染的眾多表現(xiàn)。高度的警惕性和及時(shí)識(shí)別專(zhuān)用工作是處理潛在的致命性感染和有效管理并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。

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