以T淋巴細胞為靶點抗動脈粥樣硬化的新進展

李夢豪、盧浩、熊浩偉、劉季晨綜述，郭志剛審校

綜述

以T淋巴細胞為靶點抗動脈粥樣硬化的新進展

李夢豪、盧浩、熊浩偉、劉季晨綜述，郭志剛審校

動脈粥樣硬化是一個慢性炎癥與免疫反應交互作用的過程，近年研究表明，T淋巴細胞自始至終都參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。因此，抑制T淋巴細胞介導的免疫炎癥反應成為抗動脈粥樣硬化治療的一個重要靶點。近年研究表明，通過誘導免疫耐受、抑制T淋巴細胞活化、誘導活化細胞的凋亡及減少T淋巴細胞在血管內(nèi)皮的黏附等，可減緩動脈粥樣硬化的進程。本文通過對既往以T淋巴細胞為靶點，研究抗動脈粥樣硬化治療的實驗進行綜述，闡述當前抗動脈粥樣硬化治療新的研究進展，以期為未來臨床研究提供新思路。

動脈粥樣硬化；T淋巴細胞；樹突狀細胞；調(diào)節(jié)性T細胞

當今社會，冠心病是人類死亡的一大原因，尤應歸功于動脈粥樣硬化（AS），仍未得到很好的控制。AS是一個慢性炎癥過程，既往研究提示，固醇類脂質(zhì)在動脈內(nèi)皮的停留和積累是其起始步驟。近年新的研究進展表明，在AS的發(fā)生發(fā)展過程中，T淋巴細胞自始至終都參與在內(nèi)。脂質(zhì)和細胞外基質(zhì)在動脈內(nèi)皮的沉積，可誘導初始T淋巴細胞的活化，同時促使其在動脈內(nèi)皮上聚集并釋放干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、TNF-β等，各類促炎因子進一步促進動脈粥樣斑塊的進展。目前研究普遍認為，大部分的效應T細胞促進了這一過程，而調(diào)節(jié)性T細胞則延緩了該進程。作為未來AS的一個治療靶點，抑制T淋巴細胞活化展現(xiàn)出了美好的前景。本文通過對既往以T淋巴細胞為靶點，研究抗AS治療的實驗進行綜述，闡述當前抗AS治療新的研究進展，以期為臨床研究提供新思路。

1 T淋巴細胞與AS的關(guān)系

AS的發(fā)生發(fā)展不僅僅是局部毒性脂質(zhì)的堆積，它與一系列復雜的免疫反應有關(guān)。新的研究表明, 大量免疫細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞存在于AS斑塊組織中，通過分泌促炎和抗炎細胞因子、趨化因子，影響AS的病理過程[1]。其中大量T淋巴細胞和巨噬細胞聚集在AS斑塊的周邊區(qū)、纖維帽和中心區(qū)。隨著AS的發(fā)展,從脂質(zhì)核到纖維帽的表層，T淋巴細胞逐漸增多[2]。

總體來說，T細胞中的輔助性T細胞（Th）1能夠產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α、TNF-β等細胞因子，促進局部炎癥反應，加速AS的進程。而Th 2雖能夠分泌白細胞介素（IL）-5，刺激B細胞中天然抗體的合成，通過與氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）中的磷脂表位結(jié)合，從而阻止巨噬細胞中由清道夫受體介導的ox-LDL的吞噬，其對AS的影響仍未完全闡明，有待進一步研究[3]。調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cell，Treg）中，Treg 1能夠抑制DC、Th 1和Th 17等細胞的免疫反應。在減少Th 1活化的同時尚可直接通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-5和IFN-γ等細胞因子延緩AS的進程。Th 3細胞則主要產(chǎn)生TGF-β，對Th 1及Th 2均產(chǎn)生抑制作用，并能誘導分化群（CD）25+T細胞和CD25-T細胞表達轉(zhuǎn)錄因子（foxp）3，減輕自身免疫反應[4]。同時在口服免疫耐受過程中起到了旁路抑制作用[5]。

目前臨床上用于控制AS的藥物主要是降脂類藥物，其中以他汀類為主。不可否認他汀類能夠有效降低血清中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），甚至升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），從而減少脂質(zhì)堆積，延緩、阻礙甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊形成，但仍有大部分患者的預后得不到明顯改善。同時，他汀類藥物的肝臟損傷、肌溶解等副作用，都使發(fā)展新型抗AS藥物的任務顯得刻不容緩。而T淋巴細胞活化與AS的發(fā)展密切相關(guān)，作為新的治療靶點具有非常明朗的前景。

2 以T淋巴細胞為靶點的抗AS治療

內(nèi)、外源性抗原刺激與細胞因子的誘導均能引起初始T淋巴細胞的活化。激活后的T淋巴細胞分泌粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、IFN-γ、TNF-β、IL-2、IL-4、IL-6等細胞因子，以旁分泌的方式影響其周圍細胞的功能活動，在AS的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用?；谏鲜隼碚摶A(chǔ)，通過降低機體對抗原的反應性、減少或抑制T淋巴細胞活化、誘導活化細胞的凋亡及減少T淋巴細胞在血管內(nèi)皮的黏附，均能夠阻礙AS的進程。

2.1 口服特異性抗原誘導免疫耐受

抗原刺激引起T淋巴細胞活化是T淋巴細胞參與AS的第一步，通過口服特異性抗原誘導免疫耐受，能夠降低機體對特異性抗原的反應性，從而減少甚至阻斷T淋巴細胞的活化。口服免疫耐受是指機體口服某種蛋白質(zhì)抗原后，誘導機體對該抗原產(chǎn)生特異性的免疫無應答或低反應狀態(tài)。但對其他抗原仍能保持正常的免疫應答能力[5]。在過去近40年口服免疫耐受逐漸應用于臨床特別是食物過敏的治療中，而對于AS的臨床意義也日益受到重視，其中備受關(guān)注的是載脂蛋白（Apo） B和熱休克蛋白（HSP） 60。在T淋巴細胞活化的過程中，ox-LDL起著至關(guān)重要的作用。ApoB作為ox-LDL的重要組分，它的氧化磷脂和乙酰修飾的肽鏈片段是引起免疫反應從而誘導AS的重要靶點[6]。而HSP60是細胞發(fā)生應激反應時所產(chǎn)生的一種高度保守蛋白，初始T淋巴細胞能夠通過識別血管內(nèi)膜中的HSP60而活化，加速AS的發(fā)生發(fā)展[7]。

基于口服免疫耐受的理論基礎(chǔ)， Mundkur等[8]通過分別喂養(yǎng)小鼠ApoB 661-680肽鏈片段、HSP60 153-163肽鏈片段，與聯(lián)合ApoB、HSP60喂養(yǎng)組及空白對照組進行對照，10周后分別檢測各組小鼠脾臟內(nèi)調(diào)節(jié)性T淋巴細胞所占比例與血管內(nèi)壁斑塊覆蓋率。結(jié)果表明無論單獨口服ApoB、HSP60或聯(lián)合口服，均能夠增加小鼠脾臟調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的數(shù)量（P均＜0.05）；同時血管內(nèi)壁斑塊覆蓋率較空白對照組明顯下降（P均＜0.05），而聯(lián)合口服組較單獨口服組上述指標的改善更明顯（P＜0.05）[8]。此外，在口服免疫耐受過程中，低劑量抗原可刺激機體產(chǎn)生TGF-β，抑制Th1的同時誘導CD4+Th前體分化為Th3細胞。后者主要分泌TGF-β，從而進一步增強對Th1的抑制作用，減少促炎因子的分泌、減輕炎癥反應，從而減緩或阻斷AS的進展。

2.2 免疫抑制劑在AS治療中的應用

AS的發(fā)生已不僅僅是局部毒性脂質(zhì)的堆積，更是機體免疫系統(tǒng)平衡被打破所導致的一類免疫性疾病。目前對于各類自身免疫性疾病以及器官移植抗排斥的治療中，免疫抑制劑受到廣泛應用，在AS的治療中免疫抑制劑也逐漸被考慮在內(nèi)。其中霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）由于免疫抑制作用顯著，毒副作用小而安全系數(shù)高，逐漸替代其他免疫抑制劑而越來越多應用于臨床治療與臨床研究中。

霉酚酸酯又名嗎替麥考酚酯，是一種真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的2-乙基酯類衍生物。作為一種前體藥物，MMF經(jīng)口服后在體內(nèi)迅速水解為活性代謝產(chǎn)物MPA。MPA能選擇性、非競爭性、可逆性地抑制嘌呤核苷酸合成途徑的關(guān)鍵限速酶—次黃嘌林核苷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷酸的合成減少，因而能選擇性抑制T、B淋巴細胞的增殖和功能。

在動物實驗中，Romero等[9]利用MMF治療的膽固醇喂養(yǎng)小鼠與未經(jīng)治療的膽固醇喂養(yǎng)小鼠進行對照，檢測到未經(jīng)治療組小鼠的主動脈內(nèi)，每100個細胞中巨噬細胞數(shù)量為（58.49±26.16）個，CD18+T細胞為（27.49±17.6）個，內(nèi)/中膜比值為0.669±0.11；而在MMF治療組小鼠體內(nèi)，上述指標分別為（8.59±5.51）個、（5.39±3.82）個、（0.309±0.09）個，結(jié)果顯示MMF治療組小鼠主動脈中巨噬細胞數(shù)量、CD18+T細胞數(shù)量及內(nèi)/中膜比值均較空白對照組明顯下降（P均＜0.01）；研究數(shù)據(jù)還顯示：在未經(jīng)治療組小鼠胸主動脈中，動脈斑塊覆蓋率為（43.9±16.4）%，膽固醇含量為（4.61±1.21）mg/g；腹主動脈中，動脈斑塊覆蓋率為（41.9±22.59）%，膽固醇含量為（4.54±2.07）mg/g。而在MMF治療組小鼠體內(nèi)，上述指標分別為（18.5±7.17）%，（2.82±0.84）mg/g；（17.7±9.71）%，（2.77±1.47）mg/g。上述結(jié)果顯示MMF治療組小鼠胸主動脈及腹主動脈中動脈斑塊覆蓋率、膽固醇含量均較空白對照組明顯降低 （P均＜0.01）。由此說明霉酚酸酯可改善高膽固醇飲食導致的AS，而這種作用與減少血管病變部位T淋巴細胞、巨噬細胞的增殖與浸潤，從而減少泡沫細胞產(chǎn)生、抑制平滑肌細胞增殖遷移相關(guān)。

為了驗證MMF在AS患者中是否具有同樣的效應，有學者在行頸動脈內(nèi)膜切除手術(shù)前將20例癥狀性頸動脈狹窄的患者隨機分配到MMF治療組與安慰劑治療組中，分別維持至少2周的治療時間，觀察到MMF治療組活化T細胞的占比明顯低于安慰劑組（MMF治療組為19.7%，安慰劑組為28.1%；P＜0.05）；而調(diào)節(jié)性T細胞的占比明顯高于安慰劑組（MMF治療組為3.8%，安慰劑組為1.8%；P=0.05）[10]。同時通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)MMF治療組中相關(guān)促炎基因表達下調(diào)，從而表明MMF治療能夠減少促炎T細胞表達、上調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞以及減少促炎基因的表達而發(fā)揮抗AS的作用。但對于MMF在AS治療過程中所產(chǎn)生的副作用仍沒有相關(guān)統(tǒng)計，需要更多的臨床研究去探討。

2.3 基于樹突狀細胞與調(diào)節(jié)性T細胞的抗AS治療

T淋巴細胞活化是AS發(fā)展過程中的一個關(guān)鍵步驟。ox-LDL等修飾脂蛋白成分，細胞死亡后暴露出來的隱蔽抗原，自身蛋白變性后產(chǎn)生的自身抗原，以及熱休克蛋白等自身抗原和各類異種抗原，均能刺激幼稚T細胞活化和遷移，該過程中首當其沖的是DC。未成熟DC經(jīng)過上述抗原刺激，提呈抗原并刺激初始T淋巴細胞活化的能力逐漸增強。T淋巴細胞受體（TCR）特異性識別DC提呈的肽-MHC分子復合物后活化、增殖和分化，從而發(fā)揮免疫作用?；谏鲜隼碚?，誘導DC耐受和上調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞的表達是治療AS的理想靶點。近年來研究比較充分的藥物是阿司匹林與骨化三醇。

阿司匹林作為一類經(jīng)典的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，目前廣泛應用于臨床治療中。近年研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林通過誘導兩類高密度脂蛋白組分—屏氧酶1（PON1）和ApoAⅠ的表達從而阻止小鼠動脈斑塊的形成[11]，并且通過抑制趨化因子表達減輕AS病變[12]。近年來大量研究表明，阿司匹林能夠通過多途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，其中尤為重要的兩個途徑是誘導DC的免疫耐受和上調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞的表達[13]。Kim等[14]通過體外培養(yǎng)來自小鼠骨髓的DC，并隨機分為阿司匹林、布洛芬處理組及空白對照組，在處理后當天、處理后第3天及第5天分別檢測相關(guān)標志物，發(fā)現(xiàn)在高劑量阿司匹林處理組中成熟DC相關(guān)標志物均較空白組明顯下降（P＜0.05），并且觀察到處理后當天及第3天的下降趨勢更為明顯。在另外一項動物實驗中，Javeed等[15]將小鼠隨機分成阿司匹林治療組與空白對照組，通過腹腔內(nèi)注射不同劑量的阿司匹林與注射生理鹽水對照，對各組小鼠外周血中的各類T淋巴細胞進行檢測，發(fā)現(xiàn)阿司匹林治療組調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量較空白對照組明顯上升（P＜0.05），并且隨著劑量的增加而更加明顯。由此有學者提出阿司匹林不僅發(fā)揮抗炎效應，而且增加天然調(diào)節(jié)性T細胞的表達、誘導DC的免疫耐受，從而間接抑制T淋巴細胞增殖和活化，達到延緩AS進程的目的[16]。

骨化三醇（1，25-二羥膽鈣化醇）是維生素D3的活化型。一項前瞻性研究結(jié)果表明，維生素D缺乏程度與缺血性心肌病和心肌梗死的發(fā)病風險呈正相關(guān)[17]。另一項隊列研究表明，攝入大量維生素D的人群卒中發(fā)生率明顯降低[18]。為了探討骨化三醇對調(diào)節(jié)性T細胞和DC的影響，Takeda等[19]將ApoE基因缺陷（ApoE-/-）小鼠隨機分為骨化三醇治療組與空白對照組，持續(xù)治療12周后分別檢測兩組小鼠小腸、腸系膜淋巴結(jié)及脾臟中的調(diào)節(jié)性T細胞總數(shù)、其相關(guān)標志物的信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄水平，以及成熟DC總數(shù)、其相關(guān)標志物的mRNA轉(zhuǎn)錄水平。骨化三醇治療組與空白對照組對比，腸系膜淋巴結(jié)及脾臟中的調(diào)節(jié)性T細胞總數(shù)明顯增加（P＜0.05），成熟DC總數(shù)明顯減少（P＜0.05）；腸系膜淋巴結(jié)中的調(diào)節(jié)性T細胞相關(guān)標志物的mRNA轉(zhuǎn)錄水平明顯上升（P＜0.05），脾臟中的成熟DC相關(guān)標志物CD80與CD86的mRNA轉(zhuǎn)錄水平顯示下降（P分別為0.098、0.1023）。以上數(shù)據(jù)表明，骨化三醇能夠上調(diào)小鼠體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞的表達，并使DC產(chǎn)生免疫耐受，未成熟DC向成熟DC的分化減少，從而限制AS的發(fā)展。這提示骨化三醇與AS及其相關(guān)疾病關(guān)系密切，口服骨化三醇可延緩AS相關(guān)疾病的進展。

2.4 誘導T淋巴細胞凋亡而延緩AS的發(fā)展

鑒于活化的T淋巴細胞在AS發(fā)生發(fā)展過程中的促進作用，誘導其凋亡對于抗AS的治療有重要意義，近年來姜黃素的研究備受關(guān)注。姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種二酮類化合物。早期研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過降脂、抗炎、抗氧化作用從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。最新研究表明，除了上述機制外，姜黃素還能通過裂解真核細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的II型跨膜蛋白p50ATF6α、增加CD4+T細胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)因子，如轉(zhuǎn)錄因子XBP-1、C/EBP同源蛋白（CHOP）的表達，引發(fā)過量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應[20]，誘導活化的T細胞凋亡，從而緩解AS。

姜黃素對于AS的治療作用的研究甚多。Hasan等[21]將高脂喂養(yǎng)小鼠隨機分成低劑量（500 mg/kg；98%純度）、中等劑量（1 000 mg/kg；98%純度）及高劑量（1 500 mg/kg；98%純度）三個姜黃素治療組，與高脂喂養(yǎng)的空白對照組進行對照，16周后檢測這些小鼠主動脈管腔內(nèi)AS斑塊覆蓋率，顯示不同劑量喂養(yǎng)組小鼠斑塊覆蓋率較高脂喂養(yǎng)空白對照組均呈現(xiàn)下降趨勢，其中中等劑量喂養(yǎng)組下降最為明顯（P＜0.01）。由此表明姜黃素在AS的控制中具有劑量依賴性，中等劑量的姜黃素能夠減少AS斑塊的形成。

為了驗證姜黃素誘導T細胞凋亡這一機制，有學者通過植物血凝素（PHA）或CD3/CD28誘導小鼠體內(nèi)T淋巴細胞增殖后，再利用姜黃素處理小鼠，觀察到小鼠外周血中的CD4+T細胞數(shù)量明顯下降，Jurkat T細胞的凋亡率明顯上升[22]。同時，應用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的抑制劑，如4-苯基丁酸，或使用CHOP特異性小干擾RNA（siRNA）轉(zhuǎn)染小鼠后，該凋亡過程較正常組明顯受抑。這表明，姜黃素可通過引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應而誘導T細胞凋亡，從而抑制AS的發(fā)生發(fā)展[22]。

2.5 抑制淋巴細胞的黏附而減輕AS

淋巴細胞以及周圍循環(huán)的一些促炎細胞，依賴于白細胞—血管內(nèi)皮細胞黏附機制而參與血管壁上動脈粥樣斑塊的形成，而該反應需要不同細胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）的參與[23]。黏附分子是一類介導細胞與細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的分子，以配體—受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，參與細胞識別、信號轉(zhuǎn)導以及細胞活化、增殖、分化與移動等，是免疫應答、炎癥反應、凝血、創(chuàng)傷愈合以及腫瘤轉(zhuǎn)移等一系列重要生理與病理過程的分子基礎(chǔ)。

T細胞的活化會引起其表面整合素的表達增加，從而與病變血管內(nèi)皮細胞表達的其他黏附分子結(jié)合，發(fā)揮促炎作用。最主要的T細胞黏附分子是選擇素（如L-選擇素）與β2整合素（如MAC-1）。促炎細胞因子以及心血管風險因子，例如高膽固醇血癥，能夠刺激血管內(nèi)皮細胞以及周圍循環(huán)的細胞增加整合素等黏附分子的表達。阻斷T淋巴細胞黏附這一途徑將使AS患者從中獲益。

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是一種重要的致炎因子，早期研究報道AngⅡ可上調(diào)趨化因子表達[24]。替米沙坦作為一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠抑制淋巴細胞表面巨噬細胞分子-1（MAC-1）的表達，從而阻斷活化的T淋巴細胞與血管內(nèi)皮細胞表面黏附因子的結(jié)合，減少活化T細胞在血管內(nèi)皮上的沉積。有學者將42例穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者隨機分為替米沙坦治療組與安慰劑組，進行雙盲對照試驗，分別檢測β2整合素的基線表達率與治療12周后的表達率。結(jié)果顯示：安慰劑組β2整合素的表達率為（21.7±2.9）%與（27.4±4.5）%，差異無統(tǒng)計學意義；替米沙坦治療組為（28.6±5.6）%與（19.1±2.7）%，治療12周后β2整合素的表達率明顯下降（P=0.031），差異無統(tǒng)計學意義。提示替米沙坦能夠明顯減少淋巴細胞內(nèi)β2整合素的表達。從而證實了替米沙坦抑制T淋巴細胞黏附的機制，提示我們其抗AS的重要意義[25]。

3 結(jié)語

AS 作為一個慢性炎癥過程，抗炎治療對于干預其各階段的發(fā)展都有重要意義。相比其他抗AS療法，特異性高、副作用小的特點，使得發(fā)展以T淋巴細胞為靶點的抗AS治療成為可能。目前以T淋巴細胞為靶點抗AS的基礎(chǔ)及動物實驗研究已經(jīng)得到開展，也已初步證實其科學性及有效性，然而，對于各種抗淋巴細胞藥物的安全性、治療劑量的評估以及對于人體的適用性需要得到更多的探討，尤其需要更加完善的臨床試驗研究。

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2014-09-16）

（編輯：曹洪紅）

國家自然科學基金面上項目（81370380）；廣東省產(chǎn)學研項目（2012B091100155）；廣東省自然科學基金（S2013010014739）

510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 心內(nèi)科

李夢豪 碩士研究生 主要從事心血管病學研究 Email：xiaohaolvad@163.com 通訊作者：郭志剛 Email：guozhigang126@126.com

R541.4

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1000-3614（2015）08-0807-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.022