血小板對固有免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)作用進展①

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.029

血小板對固有免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)作用進展①

顧雪萍綜述周澤平審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明650101)

中圖分類號R558+.2

文獻標(biāo)志碼碼A

文章編號號1000-484X(2015)11-1569-05

①本文為國家自然科學(xué)基金(81260091,81170474)、云南省科技廳-昆醫(yī)聯(lián)合專項(2013FB152)、云南省高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)項目(D-201216)和云南省中青年學(xué)術(shù)及科技帶頭人后備人才(2013HB088)部分資助。

作者簡介：顧雪萍(1988年-)，女，主要從事ITP發(fā)病機制研究工作。

通訊作者及指導(dǎo)教師：周澤平(1974年-)，男，博士，教授，主要從事出血及血栓性疾病的臨床和基礎(chǔ)研究。

血小板(Platelet，PLT)是來源于骨髓巨核細胞前體的細胞碎片，其壽命僅8~10 d。血小板可以通過其黏附、聚集、釋放反應(yīng)及促發(fā)凝血而完成其正常的止血功能。在原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia，ITP)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)等自身免疫性疾病中，血小板是自身免疫的靶標(biāo)。最近的研究令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，血小板不但是自身免疫的受害者，還可以通過其自身表達的分子主動參與炎癥、免疫及敗血癥等過程[1]。本文將對血小板在免疫調(diào)節(jié)功能方面的研究進展作一綜述。

1針對血小板的免疫學(xué)發(fā)病機制

ITP是最為典型的血小板受到免疫破壞的器官特異性自身免疫性疾病。在其發(fā)病機制中有眾多的免疫學(xué)異常環(huán)節(jié)參與，導(dǎo)致血小板受到免疫攻擊，從而引起血小板數(shù)量減少。經(jīng)典的ITP發(fā)病機制是由于機體自身反應(yīng)性B細胞產(chǎn)生針對ITP膜糖蛋白的自身抗體，活化單核巨噬細胞系統(tǒng)，最終造成血小板的破壞。最近十余年的進展提示細胞免疫的異常在血小板的免疫破壞過程中發(fā)揮了更為核心和特異的作用。ITP存在Th1/Th2的極化，存在調(diào)節(jié)性T細胞(Regular T cell,Treg)數(shù)量的減少和功能的低下。也有證據(jù)表明存在Th17細胞或Th17細胞因子的增多和過度活化。近幾年提出的Breg概念，即與Treg相對應(yīng)的調(diào)節(jié)性B細胞。Breg能抑制T細胞和單核細胞的活化，能通過分泌抗炎癥因子IL-10進而調(diào)節(jié)Th極化、前炎癥因子的分化在自身免疫機制中發(fā)揮作用[2]。上述細胞因子網(wǎng)絡(luò)相互作用，構(gòu)成一個相對完整的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對最終在針對血小板的自身免疫破壞中發(fā)揮了重要作用。而最近的研究還提示血小板不只是免疫反應(yīng)的靶標(biāo)，而自身還具有發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的潛能，可能在免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮獨特的作用。

2血小板對固有免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應(yīng)答的重要系統(tǒng)，分為固有免疫(Innate immunity)和適應(yīng)性免疫(Adaptive immunity)。固有免疫又稱非特異性免疫，是免疫系統(tǒng)的第一道防線，以非特異的方式快速識別和應(yīng)答病原體。參與固有免疫應(yīng)答的細胞主要有單核巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、嗜酸及嗜堿性粒細胞等。適應(yīng)性免疫即獲得性免疫，呈高度特異性，其主要的效應(yīng)細胞為T、B細胞，可分為識別活化階段、增殖分化階段及效應(yīng)階段三個部分[3]。如果沒有固有免疫細胞的抗原遞呈作用及其分泌的細胞因子，適應(yīng)性免疫的作用就難以發(fā)揮。

血小板可通過介導(dǎo)多種免疫細胞的相互作用來進行免疫調(diào)節(jié)。血小板上表達的受體、配體等不但可以促進血小板、單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞之間的黏附和相互作用，還能調(diào)節(jié)巨核細胞和樹突狀細胞的成熟和功能[4]。體外研究表明，血小板能以調(diào)節(jié)樹突狀細胞的黏附和功能，比如誘導(dǎo)樹突狀細胞的分化，增加其刺激淋巴細胞增殖的能力，誘導(dǎo)其凋亡[5]。血小板還能介導(dǎo)中性粒細胞和單核細胞產(chǎn)生趨化因子和炎癥介質(zhì)，活化白細胞上的整合素以強化炎癥反應(yīng)。血小板能影響T細胞及B細胞應(yīng)答反應(yīng)，并能增強抗原遞呈，且其活化后可釋放功能性的IL-7，而IL-7在T細胞的穩(wěn)定增殖中尤為重要。血小板能以CD40L和非CD40L依賴的方式，促進單核細胞等抗原呈遞細胞呈遞抗原給T細胞，借助特異性細胞因子的分泌來并協(xié)調(diào)T細胞的極化，以此調(diào)節(jié)T細胞免疫應(yīng)答[6]。同時，CD40-CD40L可以刺激B細胞及其他免疫細胞產(chǎn)生抗體，且通過此對共刺激分子的相互作用，初始T細胞應(yīng)答和記憶性應(yīng)答都有相應(yīng)地減弱。上述免疫調(diào)節(jié)作用多為對適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)。

Toll-like receptor(TLR)信號在固有免疫的活化中發(fā)揮著作用，且這些信號對適應(yīng)性免疫中有著直接效應(yīng)。血小板本身可以通過表達免疫刺激分子如CD40L、TLR4等，將固有免疫和適應(yīng)性免疫連接起來。血小板及其炎性和免疫性介質(zhì)參與了自身免疫性疾病的生物性應(yīng)答，此外血小板衍生的產(chǎn)物還能調(diào)節(jié)CD8+T細胞的遷移和CD8+T細胞介導(dǎo)的疾病。上述研究結(jié)果極大地擴展了既往對血小板與免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系。

3不同的血小板亞結(jié)構(gòu)與血小板免疫調(diào)節(jié)之間的關(guān)系

血小板內(nèi)含有多種細胞器，其中最重要的是各種顆粒成分，其顆粒中不僅儲存生物活性介質(zhì)，也能自身合成分子。血小板發(fā)揮免疫效應(yīng)得益于其表面的免疫受體的組成性表達，并借助于多種分泌性產(chǎn)物的釋放。

3.1血小板顆粒的免疫調(diào)節(jié)作用血小板有三種類型的儲存顆粒，分別為α-顆粒、致密顆粒和溶酶體。α-顆粒有兩種，一種包含纖維蛋白原，另一種包含vWF。血小板表達多種整合素，其中αⅡbβ3，即糖蛋白GPⅡb/Ⅲa，是最主要的一種。肥大細胞以αIIbβ3依賴的方式黏附到纖維蛋白原和vWF因子等細胞外基質(zhì)蛋白。肥大細胞與纖維蛋白原的連接促進了細胞增殖、細胞因子的產(chǎn)生和遷移，因此，整合素 αⅡbβ3以多種方式在肥大細胞中發(fā)揮作用[7]。

血小板的α-顆?？梢葬尫呸D(zhuǎn)化生長因子β(Transfor ming growth factor-β,TGF-β)及血小板源性生長因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)等來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。血小板內(nèi)含大量的TGF-β，是其在血液中的主要來源，其中一部分對Th1有抑制作用[8]。TGF-β是一種多功能的細胞因子，在很多細胞途徑中發(fā)揮著重要作用，包括細胞生長，細胞凋亡、纖維化，分化和免疫效應(yīng)。TGF-β還是T細胞的有力監(jiān)管者，對T細胞功能的影響尤為顯著，包括T細胞的形成、誘導(dǎo)外周和中樞耐受以及效應(yīng)T細胞的分化。活化的TGF-β對T細胞同時有刺激和抑制作用，例如TGF-β能誘導(dǎo)Th17細胞的分化，包括誘導(dǎo)拮抗Treg的Th17的形成。TGF-β能控制T細胞耐受，可抑制具有抑制功能的CD8+T細胞的活性，而血小板衍生的TGF-β在大量存在的情況下，能誘導(dǎo)Treg的分化[9]。新鮮分離的CD4+CD25+Treg細胞一旦活化，能以TGF-β細胞接觸依賴的方式，表現(xiàn)出較強的抑制CD4+CD25-應(yīng)答性T細胞的能力。且若用中和性抗體阻斷細胞表面的TGF-β，可以干擾抗原遞呈細胞等阻斷應(yīng)答性T細胞的能力，這些都證明了TGF-β介導(dǎo)的Treg和CD4+CD25-T細胞之間的細胞抑制能力。此外，血小板可以通過TGF-β介導(dǎo)的對Foxp3+T細胞分化的選擇性作用，包括促進和抑制兩種效應(yīng)來調(diào)節(jié)Treg的應(yīng)答[10]。TGF-β確保了T細胞的多樣性和功能的精細調(diào)節(jié)，但具體的調(diào)節(jié)過程目前仍未完全清楚。

趨化因子配體5(Chemokine ligand 5，CCL5，RANTES)也可以由血小板的α-顆粒分泌，它是前炎癥細胞因子超家族的成員，可以通過多種免疫細胞而發(fā)揮免疫效應(yīng)，對T細胞、巨噬細胞、單核細胞及嗜酸性粒細胞有趨化作用。CCL5 可以促進巨噬細胞釋放TNF-α及IL-12，且能促進NK細胞增殖[11]。此外，CCL5對于抗原特異性T細胞活化發(fā)揮作用，可增強其增殖和細胞毒性，并能促進其隨后在炎癥部位的聚集。CCL5可以和抗CD3單克隆抗體共刺激T細胞的分化，并產(chǎn)生IL-2[12]。CCL5不僅具有趨化作用，還有共刺激效應(yīng)。

P-選擇素，又稱血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白，是細胞黏附分子的一名成員，可以在血小板α-顆粒和內(nèi)皮細胞上表達，隨后整合到活化的血小板質(zhì)膜表面，從而成為體內(nèi)血小板活化的特異性標(biāo)志。血小板和嗜酸性粒細胞之間的相互作用是由P選擇素介導(dǎo)的[13]，且血小板能促進嗜酸性粒細胞和淋巴細胞有效黏附到內(nèi)皮細胞上。儲存在血小板上的P選擇素，在白細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用和抗原引起的關(guān)節(jié)炎最終導(dǎo)致的組織損害中，有一定的關(guān)聯(lián)。P-選擇素糖蛋白配體1(PSCL-1)，是P-選擇素的受體，這對受體配體對之間的相互作用，使得血小板連接到單核細胞上，從而引起了β1 和β2整合素的上調(diào)和活化，并增加了單核細胞與活化的內(nèi)皮細胞之間的黏附性。因此，血小板-單核細胞復(fù)合物中的單核細胞處于一種高活化的狀態(tài)，從而擁有致動脈粥樣硬化的能力[14]。

活化的血小板致密顆粒能分泌5-羥色胺(5-HT)，是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能調(diào)節(jié)免疫細胞。樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞和肥大細胞都可以攝取5-HT，而在小鼠和人體內(nèi)5-HT可以引起肥大細胞的黏附和趨藥性，Baganz等[15]也發(fā)現(xiàn)了其對嗜酸性粒細胞的趨化作用，這些都表明5-HT影響著固有免疫細胞的活性。5-HT不僅在固有免疫中發(fā)揮著作用，其同時參與了適應(yīng)性免疫。早在1992年，Kut等[16]就證明了在鼠體內(nèi)，5-HT可以調(diào)節(jié)T細胞。5-HT不僅能影響淋巴細胞遷移和增殖、吞噬，還對淋巴細胞的細胞毒作用及細胞因子和趨化因子的合成產(chǎn)生影響。根據(jù)受體信號活化的途徑不同，5-HT既可以促進也可以抑制T細胞的分化。在免疫應(yīng)答過程中，5-HT可以調(diào)節(jié)促進Th1細胞釋放的細胞的平衡，還能活化B細胞，調(diào)節(jié)人單核細胞分化為樹突狀細胞。小鼠體內(nèi)試驗顯示，5-HT通過阻止CD8+T細胞進入小葉區(qū)域，從而使肝臟免受急性細胞毒性T細胞的損害[17]。所以，5-HT能在多種免疫細胞和免疫過程中發(fā)揮著作用。

3.2血小板質(zhì)膜的免疫調(diào)節(jié)作用血小板質(zhì)膜除維持血小板的完整性外，同時還能合成多種具有免疫功能的介質(zhì)。CD40/CD40L是表達在血小板膜上的受體/配體對，它們是細胞免疫應(yīng)答所必需的，并控制著其應(yīng)答效率。CD40屬于腫瘤壞死因子受體超家族，對于抗原反應(yīng)性B細胞，CD40信號對于他們在應(yīng)答T細胞依賴性抗原時分化成漿母細胞是必需的。此外，CD40與樹突狀細胞的接觸提高其細胞因子的產(chǎn)量，誘導(dǎo)其表面共刺激分子的形成，及促進抗原的交叉呈遞[18]。當(dāng)沒有CD40時，CD8+T細胞不能分化為記憶細胞或接受CD4的輔助。同時，研究證實血小板可借助其表達的CD40來活化其他血小板。

CD40L即CD154，是腫瘤壞死因子家族配體的一名成員，可表達在活化的血小板表面。在體外，CD40L能活化樹突狀細胞。有研究表明，來自ITP的血小板能利用CD154直接刺激自身反應(yīng)性B細胞產(chǎn)生抗血小板GPⅡb/Ⅲa的抗體[19]。血小板還能釋放可溶性的 CD154，它可以和血管細胞相互作用，誘導(dǎo)E選擇素和P選擇素的上調(diào)，釋放IL-6 和組織因子。重組的可溶性CD40L以一種β3依賴的方式，特異性地結(jié)合到純化的整合素αIIbβ3和活化的血小板上。CD40L似乎是一種αIIbβ3配體及血小板的激動劑，且對穩(wěn)定動脈血栓是必需的[20]。由此，可溶性CD154能增加血小板的活化、聚集和血小板-白細胞結(jié)合。在小鼠體內(nèi)，阻斷CD40/CD154共刺激信號，能抑制細胞免疫和體液免疫的功能，并通過樹突狀細胞及細胞毒性T細胞等途徑在保護性抗腫瘤免疫的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。可見，CD40/CD154在免疫應(yīng)答中的作用舉足輕重。血小板衍生的CD154通過上調(diào)共刺激分子和 IL-12p40 的產(chǎn)量，可誘導(dǎo)不成熟的樹突狀細胞發(fā)育成熟[21]，也有研究表明血小板能抑制樹突狀細胞的功能。在抗原特異性CD4+T細胞限制的情況下，CD154能增加血清中IgG的水平和生發(fā)中心的形成。同時，血小板衍生的CD154可以增強抗原遞呈、提高CD8+T細胞應(yīng)答，支持B細胞的分化和免疫球蛋白的類型轉(zhuǎn)換，減少調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，并引起內(nèi)皮細胞分泌趨化因子、表達黏附分子，從而產(chǎn)生白細胞在損傷部位的補充和外滲信號[22]。

人類血小板非組成性地表達TLR2、TLR4、TLR6、TLR8、TLR9，血小板可能直接通過TLR識別抗原。TLR通過識別致病菌相關(guān)的分子模式而在刺激固有免疫方面起著重要作用。通過TLR的表達，血小板能結(jié)合致病原，并為細胞因子和趨化因子的釋放傳遞不同的信號。TLR4能感受病原體入侵發(fā)出的信號，并引起固有免疫細胞活化，引起炎癥或促進病原體的清除。血小板上的TLR4可引起可溶性CD154的釋放，TLR4在脂多糖誘發(fā)的血小板減少癥和TNF-α的產(chǎn)生方面起著調(diào)節(jié)作用。血小板TLR9是一種功能性血小板受體，它與氧化應(yīng)激、固有免疫和血栓形成有關(guān)，血小板TLR9能被內(nèi)源性配體活化，進而促進血小板的高反應(yīng)性[23]。

此外，活化的血小板的質(zhì)膜能產(chǎn)生血小板衍生微粒(Microparticle)，這種微粒也能表達P-選擇素、 GPⅢa和組織因子[24]。血小板衍生的微粒很容易在活化部位黏附到多種類型的細胞上，并能活化內(nèi)皮細胞、白細胞和血小板。更重要的是這些微粒能憑借可溶性介質(zhì)，比如CCL5作為信使傳遞信號。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，血小板衍生微?？蓪D40-CD40L的信號從血小板活化和聚集部位傳遞給相應(yīng)的細胞，從而產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答，并通過該共刺激分子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及免疫細胞活性，例如活化吞噬細胞，從而間接地傳遞信號給B細胞[25]。血小板和血小板衍生的微粒存在于多種免疫性疾病中。血小板通過釋放促炎性反應(yīng)的血小板微粒而在炎性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用，其中血小板微粒是滑膜液中最豐富的細胞成分。血小板和血小板衍生的微粒在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)中累積，其中的血小板微粒能活化纖維原細胞樣滑膜細胞，促使它們釋放炎癥細胞因子IL-1。在銀屑病患者中，血小板的活化和銀屑病的活動性有著密切聯(lián)系，而血漿中血小板衍生的微粒水平可能是銀屑病嚴重程度的一個有用指標(biāo)[26]。

3.3血小板的花生四烯酸代謝與免疫調(diào)節(jié)血小板與體內(nèi)絕大多數(shù)細胞都有花生四烯酸代謝過程，此過程產(chǎn)生的多種產(chǎn)物直接或間接地參與了免疫反應(yīng)?；ㄉ南┧岬拇x產(chǎn)物如PGE2調(diào)節(jié)樹突狀細釋放細胞因子，并參與Th1應(yīng)答反應(yīng)的產(chǎn)生[27]。血小板釋放的花生四烯酸的代謝受白細胞的影響，從而產(chǎn)生白介素等，其他代謝產(chǎn)物如血性栓烷A2、白三烯、脂氧素等都可以加劇過敏反應(yīng)。花生四烯酸的累積，可以使中性粒細胞氧化酶失去活性。同時，研究者發(fā)現(xiàn)血小板CD40L的表達需要花生四烯酸介導(dǎo)的GP91吞噬細胞氧化酶的活化[28]。

4血小板對ITP自身免疫作用的再思考

ITP是一種自身免疫性疾病，主要由自身抗體介導(dǎo)引起血小板被破壞和血小板的生成被抑制，從而引起血小板的數(shù)量減少[29]。ITP的發(fā)病機制尚不完全明確，包括自身反應(yīng)性B淋巴細胞分泌抗血小板自身抗體和細胞免疫紊亂，例如Th1/Th2的極化、T細胞介導(dǎo)的細胞毒作用及調(diào)節(jié)性T細胞的功能受損。上述自身反應(yīng)的靶標(biāo)都是血小板和巨核細胞表面的糖蛋白(Glycoprotein，GP)。這些糖蛋白包括纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa、vW受體GPⅠb/ⅠX以及膠原蛋白受體GPⅠa/Ⅱa，其中以GPⅡb/Ⅲa最多見。在慢性ITP患者中，血小板自身抗體能活化經(jīng)典補體激活途徑，主要靶標(biāo)仍是GPⅡb/Ⅲa 和 GPⅠb/ⅠX，從而引起血小板的減少[30]。而最近的研究表明血小板不但是包括ITP等多種自身免疫性疾病中的靶標(biāo)，還可以通過自身分泌、表達或代謝過程中產(chǎn)生多種分子而參與免疫調(diào)節(jié)過程。因此，血小板不僅是自身免疫的受害者，也是免疫的調(diào)節(jié)和參與者。對血小板在ITP自身免疫機制方面的深入研究將有助于進一步明確其作用機制和角色。

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[收稿2014-11-15修回2015-02-27]

(編輯倪鵬)