TIM 基因家族在疾病中作用的研究進(jìn)展①

卿吉琳 趙 林 趙仁峰 陳昌益 陳治中 (廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，南寧 530021)

1 TIM 基因家族概述

TIM 基因家族在免疫調(diào)節(jié)和免疫相關(guān)性疾病中的作用機(jī)制越來越受到研究者的關(guān)注。鼠類Tim 家族由8 個(gè)成員組成(Tim1～8)，位于鼠類染色體11B1.1 上;而人類TIM 基因家族由3 個(gè)成員組成(TIM-1、TIM-3 和TIM-4)，位于人類染色體5q33.2上，這一染色體區(qū)域已經(jīng)多次表明與哮喘、過敏和自身免疫性疾病等連鎖［1-3］。TIM 蛋白是一類具有共同基序的跨膜糖蛋白，其結(jié)構(gòu)包括信號(hào)肽區(qū)、免疫球蛋白區(qū)、黏蛋白區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)尾區(qū)五部分［3］。除了TIM-4 蛋白外，TIM-1、TIM-2 和TIM-3 的胞內(nèi)部分含有酪氨酸磷酸化的基序(motif)，參與跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［4］。

2 TIM 基因家族免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

TIM-1［又被命名為腎損傷分子-1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)和甲型肝炎病毒細(xì)胞受體-1(Hepatitis A virus cellular receptor-1，HAVcr-1)］，是哮喘和過敏癥等疾病的一個(gè)易感基因，優(yōu)先表達(dá)于人和鼠的Th2 細(xì)胞表面，過表達(dá)TIM-1 致使IL-4 啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，促進(jìn)NFAT 和AP-1 轉(zhuǎn)錄活化，同時(shí)作為體內(nèi)一個(gè)潛在的共刺激分子調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的活化［1，2，4］。TIM-2 優(yōu)先表達(dá)于分化的Th2 細(xì)胞，通過與其配體信號(hào)蛋白4A(Sema4A)的相互作用，促進(jìn)T 細(xì)胞的活化和分化，并且激活TIM-2 信號(hào)將下調(diào)NFAT 和AP-1 的表達(dá)，從而抑制T 細(xì)胞活化，在Th2 免疫應(yīng)答中也起著重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用［5，6］。TIM-3 偏愛表達(dá)于Th1 細(xì)胞表面，與其配體半乳凝素-9(galectin-9)結(jié)合，通過TIM-3-galectin-9途徑產(chǎn)生抑制信號(hào)，誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞死亡，負(fù)調(diào)節(jié)Th1免疫應(yīng)答［1，2］。TIM-4 在抗原提呈細(xì)胞上高表達(dá)，與其配體TIM-1 結(jié)合，通過TIM-1-TIM-4 途徑共刺激T細(xì)胞增殖，參與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)［7］。因此，TIM 基因家族通過正刺激或者負(fù)刺激信號(hào)調(diào)節(jié)體內(nèi)T 細(xì)胞的活化、增殖及分化，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫應(yīng)答和免疫耐受。

目前研究對TIM 蛋白的4 個(gè)成員的IgV 區(qū)進(jìn)行了系統(tǒng)的晶體結(jié)構(gòu)分析［8］。鼠類Tim-1、Tim-2、Tim-3 與Tim-4 的晶體結(jié)構(gòu)顯示它們具有一個(gè)特征性的FG-CC'，可以與磷酯酰絲氨酸(Phosphatidylserine，PS)結(jié)合［9-11］。研究表明PS 受體TIM-4 通過介導(dǎo)抗原特異性的凋亡T 細(xì)胞的清除而調(diào)控體內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答［12］。并且，Wong 等通過TIM-4 基因敲除鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)PS 受體TIM-4 對維持小鼠的居留腹膜巨噬細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)是必需的［13］。同樣，我們研究表明TIM 蛋白通過其IgV 區(qū)直接介導(dǎo)識(shí)別與結(jié)合凋亡細(xì)胞［14，15］。TIM 蛋白可能作為PS 的新型受體家族與作為主要的“Eat me”信號(hào)分子PS 結(jié)合，介導(dǎo)凋亡細(xì)胞的吞噬清除，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫耐受和維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［7，8，16］。因此，TIM 基因家族在免疫應(yīng)答和免疫耐受中扮演重要作用［17］。

3 TIM 基因家族與疾病

3.1 TIM 基因家族的多態(tài)性與疾病 人類的TIM基因家族的多態(tài)性主要與哮喘、遺傳性過敏癥、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲肝等疾病的易感性有關(guān)［18-22］。McIntire 等研究表明在TIM-1 殘基157 處有一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)157insMTTTVP，并且發(fā)現(xiàn)這個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的長度占這個(gè)關(guān)鍵區(qū)域的12%～14%，位于HAV 病毒進(jìn)入機(jī)體所必需的黏蛋白樣序列的中心位置，所以病毒侵入機(jī)體的效率會(huì)因這個(gè)變異而改變［3，22］。因此，157insMTTTVP 可能由于其變異在HAVCR-1 的黏蛋白結(jié)構(gòu)域位置，而改變病毒與其受體之間的相互作用，導(dǎo)致HAV 病毒發(fā)生脫殼，增強(qiáng)病毒侵入和淋巴樣效應(yīng)細(xì)胞的感染，從而調(diào)節(jié)它們的功能［3］。

3.2 TIM 基因家族與腫瘤 人腎損傷分子-1(hKIM-1)是一種腎近曲小管損傷時(shí)表達(dá)的I 型跨膜糖蛋白，在腎細(xì)胞癌(RCC)中也有表達(dá)［23，24］。研究表明hKIM-1 是乳頭狀、透明細(xì)胞和轉(zhuǎn)移性RCC相對敏感和特異的標(biāo)記物，可用于區(qū)別腎透明細(xì)胞癌與嫌色細(xì)胞癌;hKIM-1 還可作為卵巢透明細(xì)胞癌的診斷性標(biāo)記物［23］。研究表明尿液中可溶性脫落的KIM-1 胞外域是急性腎損傷(AKI)的一個(gè)敏感而特異的生物標(biāo)志。并且最新研究表明hKIM-1 胞外域的脫落(Ectodomain shedding)與腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)侵襲、惡性程度及疾病的進(jìn)展相關(guān)［25］。而KIM-1 胞外域的脫落在AKI 中通常由體內(nèi)ERK 活化介導(dǎo)，并且這種脫落通過P38 MAP 激酶的活化而加?。?6］。因此，KIM-1可能是腎細(xì)胞癌等腫瘤患者中高表達(dá)，通過ERK、P38 MAP 活化等信號(hào)通路的調(diào)控促使KIM-1 胞外域的脫落從而預(yù)測疾病的進(jìn)程。腫瘤免疫治療的一個(gè)策略是在體外刺激T 細(xì)胞使之便于發(fā)展成為細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(Cytotoxic lymphocyte，CTL)，采取過繼性治療方式進(jìn)行抗腫瘤治療，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性T 細(xì)胞體外經(jīng)IL-12 極化成TIM-3(+)T-bet(+)腫瘤特異性Th1 細(xì)胞，患有淋巴瘤的小鼠接受TIM-3(+)T-bet(+)腫瘤特異性Th1 細(xì)胞治療，可以抑制腫瘤的生長和發(fā)育;這種特異性Th1 細(xì)胞的出現(xiàn)可能與惡性細(xì)胞消除有關(guān)，可以監(jiān)測抗癌治療的進(jìn)程［27］。最新研究表明TIM-3 與TIM-4 蛋白是組織細(xì)胞肉瘤、其他組織和樹突狀細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物［28］。周曉曦等［29］研究表明宮頸癌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞均高表達(dá)TIM-3，且TIM-3 表達(dá)強(qiáng)度與宮頸癌惡性進(jìn)展及轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。TIM-1 及TIM-3 mRNA 在胃癌患者中的表達(dá)均高于正常對照組，TIM-1 mRNA 在胃癌患者中的表達(dá)還與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，TIM-1 及TIM-3 有可能成為胃癌基因治療的新靶點(diǎn)［30］。最新研究結(jié)果表明在腫瘤細(xì)胞中的異位表達(dá)TIM-3 基因可能是一個(gè)潛在的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancers，NSCLCs)患者的獨(dú)立預(yù)后因素［31］。因此，TIM 分子的檢測將為腫瘤早期預(yù)警提供新的生物標(biāo)志，可能在監(jiān)測腫瘤預(yù)后起重要作用;通過研究腫瘤患者體內(nèi)的TIM 基因家族異常表達(dá)機(jī)制，為腫瘤治療提供新的策略與靶點(diǎn)。

3.3 TIM 基因家族與移植 研究表明TIM-1/KIM-1 是腎小管上皮細(xì)胞的損傷極為敏感的標(biāo)記，在腎移植發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)，KIM-1 作為一個(gè)極度敏感損傷標(biāo)志物，并且尿液中KIM-1 升高會(huì)提示發(fā)生移植功能障礙［32-35］。研究表明在AKI 中這種KIM-1胞外域的脫落通常由體內(nèi)ERK 活化介導(dǎo)，并且通過P38 MAP 激酶的活化而加?。?6］。同樣，TIM-3 可能是一個(gè)Th1 活化和移植受體者發(fā)生排斥反應(yīng)的標(biāo)志物，作為一個(gè)非侵入性標(biāo)志監(jiān)測移植物功能是否異常［36，37］。最新研究表明TIM 基因家族成員膜型蛋白可以被去整合素-金屬蛋白酶-10(A disintegrin and metalloprotease-10，ADAM-10)和去整合素-金屬蛋白酶-17(ADAM-17)的作用下剪切成為溶解型蛋白，在體內(nèi)可以作為負(fù)調(diào)節(jié)因子參與體內(nèi)免疫應(yīng)答［38，39］。在移植發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)這些酶活性是否增強(qiáng)有待進(jìn)一步研究。

3.4 TIM 基因家族與病毒性疾病 TIM-1 起初發(fā)現(xiàn)為甲型肝炎(HAV)的受體，研究發(fā)現(xiàn)TIM-1 分子N 末端富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域和黏蛋白域是TIM-1與HAV 結(jié)合的特異識(shí)別位點(diǎn);并且，通過阻斷TIM-1 與內(nèi)源配體相互作用而直接抑制Th2 細(xì)胞分化，減少Th2 細(xì)胞因子生成，預(yù)防哮喘的發(fā)生發(fā)展，從而部分解釋HAV 感染與哮喘等過敏性疾病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)性的機(jī)制［22，40］。研究表明過表達(dá)TIM-3 與CHB 疾病的進(jìn)展相關(guān)，Tim-3 可能參與Th1/Tc1 偏移應(yīng)答，這有助于HBV 持續(xù)性感染［41］。在HCV 感染時(shí)TIM-3 途徑參與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)與起抗病毒作用的效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞(effector T cells，Teffs)間平衡的調(diào)節(jié)［42］。TIM-3 通過與負(fù)性調(diào)節(jié)因子程序性死亡蛋白-1(Programmed death-1，Pd-1)、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白-1(Suppressor of cytokine signaling-1，SOCS-1)相互作用及對STAT-1 磷酸化的抑制和負(fù)調(diào)節(jié)IL-12 的產(chǎn)生，可能在天然免疫反應(yīng)性的負(fù)性調(diào)節(jié)中扮演重要作用，為HCV 治療提供新靶點(diǎn)［43］。在HIV 患者體內(nèi)分離的T 細(xì)胞高表達(dá)TIM-3，其表達(dá)水平同患者體內(nèi)的病毒水平成正相關(guān);并且TIM-3 負(fù)調(diào)控衰歇的CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，可能為HIV 治療提供新途徑［44，45］。

3.5 TIM 基因家族與自身免疫性疾病 目前，自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理仍不清楚，研究表明在很多自身免疫性疾病中存在細(xì)胞因子不平衡的情況，多發(fā)性硬化癥(MS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、1 型胰島素依賴型糖尿病等自身免疫性疾病患者體內(nèi)發(fā)生Th1/Th2 漂移，Th1 及其細(xì)胞因子占優(yōu)勢，致使自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展［46］。研究發(fā)現(xiàn)TIM-1 與TIM-3 在多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中Th1 和Th2 細(xì)胞表面上表達(dá)異常，這表明TIM-1 與TIM-3 分子與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［47，48］。SLE 患者中的外周血單個(gè)核細(xì)胞上的TIM-4 表達(dá)增加，表明TIM-4 分子可能與SLE發(fā)病機(jī)制相關(guān)［49］。研究表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血淋巴細(xì)胞(CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、自然殺傷T 細(xì)胞與單核細(xì)胞)表面TIM-3 表達(dá)增加，并與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)［50］。因此，TIM 基因家族成員在自身免疫性疾病表達(dá)存在異常，通過調(diào)節(jié)它們的表達(dá)，促進(jìn)體內(nèi)Th1/Th2 平衡，將為自身免疫性疾病治療提供新途徑。

3.6 TIM 基因家族與過敏性疾病 機(jī)體內(nèi)Th1/Th2 細(xì)胞平衡與多種疾病密切相關(guān)，參與過敏性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病及腫瘤等的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后?！靶l(wèi)生假說”認(rèn)為過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等的發(fā)生與抗原特異性Th2 優(yōu)勢免疫應(yīng)答相關(guān)，主要由Th2 分泌的細(xì)胞因子促進(jìn)IgE 的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)［51］。研究表明在哮喘小鼠中的TIM-1 表達(dá)增加與Th2 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA-3 上調(diào)相關(guān)［52］。研究資料表明TIM-3 分子在小鼠哮喘中表達(dá)異常，可能與哮喘的炎癥及發(fā)展相關(guān)［53］。研究表明TIM-1與過敏性紫癜(Henoch scholein purpura，HSP)發(fā)生及臨床類型有關(guān)，檢測HSP 患兒血清中TIM-1 水平有助于判斷HSP 患兒的嚴(yán)重程度及復(fù)發(fā)可能［54］。過敏性鼻炎患者樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)表面表達(dá)高水平的TIM-4，并且，TIM-1-TIM-4 相互作用可以增強(qiáng)過敏性鼻炎患者Th2 細(xì)胞細(xì)胞因子的反應(yīng)，這表明TIM-4 在過敏性鼻炎患者致病中發(fā)揮作用［55］。因此，TIM 基因家族成員在過敏性疾病致病機(jī)制中起重要作用，可能可以通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞亞群間的平衡而干預(yù)過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展，以促進(jìn)疾病的轉(zhuǎn)歸。

3.7 TIM 基因家族與原因不明習(xí)慣性流產(chǎn) 呂紅娟等［56］采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-PCR)法檢測35 例原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)(URSA)患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中T 細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-1(TIM-1)和T 細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)mRNA 的表達(dá)水平，并與25 例查體健康的妊娠中期孕婦作比較。結(jié)果表明與健康孕婦相比，URSA 患者TIM-1 和TIM-3 mRNA 的相對表達(dá)量均明顯增多(P均＜0.01)。提示URSA 患者體內(nèi)Th 細(xì)胞免疫應(yīng)答水平較高，TIM 分子可能通過調(diào)節(jié)Th 細(xì)胞免疫應(yīng)答參與URSA 發(fā)生、發(fā)展。

3.8 TIM 基因家族與臨床治療 近來研究表明通過調(diào)控TIM 分子的表達(dá)及通過調(diào)控T 細(xì)胞上TIM分子與其配體的相互作用，能為治療干涉T 細(xì)胞介導(dǎo)的疾病提供新的靶點(diǎn)［57，58］。有資料表明應(yīng)用anti-TIM1 或者anti-TIM3 抗體治療哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病，有效控制疾病的發(fā)生發(fā)展，這將會(huì)為這些疾病的治療提供新的途徑［57-59］。文獻(xiàn)報(bào)道在小鼠心臟移植模型實(shí)驗(yàn)中，雖然應(yīng)用低親和力的抑制型TIM-1 單抗(RMT1-10)不能誘導(dǎo)Tregs 產(chǎn)生，但它能穩(wěn)定小鼠體內(nèi)Tregs 數(shù)目，從而抑制效應(yīng)性T 細(xì)胞(Teffs)增殖，提高Tregs/Teffs 比例，延長心臟移植物存活期［60］。研究表明通過anti-TIM-3 抗體阻斷TIM-3-galectin-9 途徑，通過增加供體特異性同種抗體的生產(chǎn)，增加Th1 和Th17 極化，抑制適應(yīng)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞誘導(dǎo)，導(dǎo)致移植心臟的加速性排斥反應(yīng)［61］。研究表明調(diào)節(jié)DC 細(xì)胞上的TIM-4表達(dá)將為過敏性疾病的治療提供新途徑［55，62］。

4 展望

TIM 分子在體內(nèi)可能作為PS 受體，在不同效應(yīng)T 細(xì)胞上有不同的表達(dá)，與其配體結(jié)合，通過正或負(fù)共刺激信號(hào)途徑，介導(dǎo)T 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受，通過進(jìn)一步了解這種機(jī)制，可能為免疫介導(dǎo)性疾病調(diào)控治療提供更多靶點(diǎn)與途徑。

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