基于生理藥代動(dòng)力學(xué)模型在藥物評(píng)價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)展

牛喜英，吳敬敬，葛廣波，徐少賢，王順欽，楊 凌（.南陽(yáng)師范學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，河南南陽(yáng) 47306；.中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所藥用資源開發(fā)研究組，遼寧大連 603）

基于生理藥代動(dòng)力學(xué)模型在藥物評(píng)價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)展

牛喜英1，2，吳敬敬2，葛廣波2，徐少賢1，王順欽1，楊 凌2
（1.南陽(yáng)師范學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，河南南陽(yáng) 473061；2.中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所藥用資源開發(fā)研究組，遼寧大連 116023）

基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型是當(dāng)前藥物研究領(lǐng)域的重要方法，已被廣泛應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的各個(gè)階段。在藥物發(fā)現(xiàn)階段，利用PBPK模型對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)，完成對(duì)候選藥物的篩選；在臨床前階段，通過(guò)結(jié)合體外數(shù)據(jù)和生理放大系數(shù)，利用PBPK模型預(yù)測(cè)候選藥物在動(dòng)物和人的整體藥代動(dòng)力學(xué)行為，并結(jié)合體外代謝實(shí)驗(yàn)，可提前預(yù)測(cè)藥物藥物相互作用；在臨床階段，PBPK模型有助于預(yù)測(cè)不同參照人群（不同年齡、不同疾病狀態(tài)、不同種族）的差異，尤其是對(duì)兒童給藥劑量及采樣時(shí)間的預(yù)測(cè)。目前，PBPK模型的輸入?yún)?shù)多為群體均值，難以達(dá)到服務(wù)個(gè)體的目的。在個(gè)體化需求前提下，要求模型的輸入?yún)?shù)更能反映個(gè)體特征，且導(dǎo)入更加符合實(shí)際生理?xiàng)l件的時(shí)間參數(shù)。本文綜述了PBPK模型的原理和特征，及其在藥物發(fā)現(xiàn)階段、臨床前開發(fā)階段、臨床開發(fā)階段、藥物相互作用和個(gè)體化用藥的應(yīng)用，并簡(jiǎn)要介紹了常用的PBPK軟件的特點(diǎn)。

藥代動(dòng)力學(xué)；生理藥代動(dòng)力學(xué)模型；藥物發(fā)現(xiàn)；藥物相互作用；個(gè)體化醫(yī)學(xué)

基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)模型（physiologically based pharmacokinetic models，PBPK模型）是根據(jù)生理、生化以及解剖學(xué)知識(shí)，模擬機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將各器官或組織相互聯(lián)結(jié)，每一房室代表一種器官或組織，每一器官或組織（房室）在實(shí)際血流速率和組織/血液分配系數(shù)以及化合物性質(zhì)的控制下遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)［1］。PBPK模型目的是描述藥物在體內(nèi)與血流量、組織容積、給藥途徑、生物轉(zhuǎn)化途徑以及與組織器官相互作用的藥物靶點(diǎn)暴露量的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程。模型所模擬的每一房室代表一種器官或組織，每一器官或組織（房室）在實(shí)際血流速率和組織/血液分配系數(shù)以及化合物性質(zhì)的控制下遵循質(zhì)量守恒原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。與傳統(tǒng)房室模型最大的區(qū)別在于，后者僅描述藥物自身動(dòng)力學(xué)變化的相關(guān)數(shù)據(jù)，而PBPK模型在生物體系和藥物處置機(jī)制清晰的條件下，描述藥物在各組織及靶點(diǎn)組織中的暴露量及其經(jīng)時(shí)變化過(guò)程［2-3］。

這種PBPK模型具有模塊化的特征，具體表現(xiàn)為PBPK模型允許進(jìn)行不同藥物、不同個(gè)體、不同給藥劑量、不同給藥途徑和不同種屬間的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）行為和參數(shù)的放大和轉(zhuǎn)換［4］。PBPK模型以模塊化的形式進(jìn)行分類、構(gòu)建并加以組合，模型可以只描述某一臟器或幾個(gè)臟器組織的藥物處置和變化，將各個(gè)部位看成一個(gè)模塊，總體PBPK模型由各個(gè)模塊連接而成。因此，種屬及個(gè)體的差異表現(xiàn)為組成模塊的基本因素如解剖結(jié)構(gòu)、生理及生化等參數(shù)的不同。參數(shù)類型決定模型模擬結(jié)果類型，以群體均值參數(shù)模擬模型其結(jié)果表現(xiàn)為群體數(shù)據(jù)特征，以個(gè)體參數(shù)模擬模型其結(jié)果表現(xiàn)為個(gè)體數(shù)據(jù)特征。因素或參數(shù)質(zhì)和量構(gòu)成的不同決定了藥代機(jī)制的不同。

1 PBPK在藥物研發(fā)中應(yīng)用

目前，PBPK模型已廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)的各個(gè)階段［5-6］。在藥物發(fā)現(xiàn)階段，只需通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)和基于化合物自身理化性質(zhì)的PK性質(zhì)預(yù)測(cè)，即可篩選出理想藥物。臨床前早期階段包括動(dòng)物和人體PK的預(yù)測(cè)、有效劑量的預(yù)測(cè)和吸收研究［7］，候選藥物的動(dòng)物和人的PK行為（通過(guò)結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和生理放大系數(shù)）可由PBPK模型來(lái)預(yù)測(cè)；臨床開發(fā)階段PBPK模型有助于預(yù)測(cè)不同參照人群的差異［8］。

1.1 藥物發(fā)現(xiàn)

PK性質(zhì)不良是導(dǎo)致新藥開發(fā)失敗的主要原因之一。PBPK模型能預(yù)測(cè)先導(dǎo)化合物體內(nèi)血漿及組織暴露量的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程，該過(guò)程反映候選藥物體內(nèi)的變化情況及其表觀動(dòng)力學(xué)行為，進(jìn)而預(yù)測(cè)藥物的有效性和毒性。篩選新藥前確定候選新藥應(yīng)具備理想的PK特征，通過(guò)PK性質(zhì)預(yù)測(cè)和體外實(shí)驗(yàn)完成候選藥物的篩選，為藥物是否進(jìn)入下一研究階段提供決策參考。Germani等［9］運(yùn)用PBPK模型預(yù)測(cè)比較了45種藥物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)（包括清除率、組織分布和血漿游離分?jǐn)?shù)等），為使模型性能評(píng)估具有高可信度，45個(gè)化合物來(lái)自于不同發(fā)現(xiàn)方案，包含6個(gè)已知藥物和39個(gè)候選藥物。預(yù)測(cè)得到的血漿藥時(shí)曲線具有良好的精度，所得PK參數(shù)的平均值是實(shí)際值的2～3倍，通過(guò)多變量分析，鑒別候選屬性。研究表明，預(yù)測(cè)得到的藥物的體內(nèi)PK性質(zhì)對(duì)于篩選藥物設(shè)計(jì)首次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具有一定的指導(dǎo)意義。

1.2 臨床前開發(fā)

在臨床前開發(fā)階段，候選藥物在動(dòng)物和人的整體PK行為、有效劑量和吸收分布可通過(guò)PBPK模型（結(jié)合體外數(shù)據(jù)和生理放大系數(shù)）來(lái)預(yù)測(cè)，也可根據(jù)組織特異性轉(zhuǎn)運(yùn)載體和結(jié)合位點(diǎn)的不同，模擬代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的PK行為，追蹤代謝物的體內(nèi)過(guò)程，對(duì)藥物間相互作用（drug-drug interaction，DDI）進(jìn)行預(yù)測(cè)，優(yōu)化臨床前和臨床研究的設(shè)計(jì)［10］。

1.2.1 預(yù)測(cè)人血漿藥物濃度

Liu等［11］利用GastroPlus軟件建立YQA-14（選擇性多巴胺D3受體拮抗劑，治療藥物成癮的潛在藥物）針對(duì)大鼠和犬的PBPK模型，比較實(shí)測(cè)和模擬的藥時(shí)曲線，優(yōu)化大鼠和犬的PBPK模型。通過(guò)計(jì)算得到的YQA-14在大鼠和犬體內(nèi)的清除率來(lái)推算人體內(nèi)的血漿清除率，利用GastroPlus軟件預(yù)測(cè)YQA-14在不同種屬的穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）和組織分布，為其進(jìn)一步的臨床研究提供參考。Jones等［12］將PBPK模型與非等容放大方法分別用于血漿藥物濃度預(yù)測(cè)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)PBPK模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性更高，19個(gè)分子中70%都能被成功預(yù)測(cè)。其中未能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的原因是由于模型中缺失了某些生理過(guò)程，如并行的消除過(guò)程（如膽、肺消除，肝腸循環(huán)）或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程（如肝攝取、膽道主動(dòng)外排等）。這些預(yù)測(cè)值可用于模型的機(jī)制性評(píng)估，從而解釋一些不準(zhǔn)確的模擬，更好地理解化合物的PK屬性。之后，Jones等［13］又挑選了21種輝瑞公司研發(fā)的藥物，利用Gastroplus軟件對(duì)每種藥物進(jìn)行靜注和口服模擬，模型采用實(shí)驗(yàn)獲得的清除率作為模型輸入，預(yù)測(cè)出人體PK的血漿藥時(shí)曲線。與傳統(tǒng)單室模型相比，該模擬結(jié)果能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)被動(dòng)擴(kuò)散和吸收過(guò)程，說(shuō)明PBPK模型能增加對(duì)藥物的理解，在系列化合物研究中起到指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和幫助候選藥物篩選的作用。

1.2.2 預(yù)測(cè)藥物間相互作用

我們生活在新媒介迅猛發(fā)展的時(shí)代，不能無(wú)視技術(shù)的作用和力量。特別是在外語(yǔ)學(xué)習(xí)中，學(xué)習(xí)資源的獲取和利用早已不像互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)普及以前那樣了。在MOOC風(fēng)靡全球的當(dāng)下，信息資源的公開共享徹底改變了幾千年來(lái)人們?cè)谥R(shí)占有上的鴻溝。在這個(gè)互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，海量的免費(fèi)資源，一鍵可及。

在過(guò)去15年中，許多藥物由于嚴(yán)重和無(wú)法控制的DDI被迫退出市場(chǎng)，其中很多是由于對(duì)某種代謝酶特別是CYP3A4的抑制引起的。DDI導(dǎo)致的嚴(yán)重后果包括QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型（如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、左旋乙酰美沙醇和多非利特），橫紋肌溶解癥（西立伐他?。┑?。事實(shí)上，通過(guò)藥物體外代謝實(shí)驗(yàn)，這些DDI很可能被預(yù)測(cè)出來(lái)。研究證實(shí)，很多嚴(yán)重后果是由于生成了抑制活性的代謝物從而失去了療效。例如，流行病學(xué)調(diào)查表明，帕羅西汀與他莫昔芬聯(lián)合用于乳腺癌治療時(shí)，患者死亡率的增加可能是由于帕羅西汀對(duì)CYP2D6產(chǎn)生了抑制［14］。CYP2C19能影響氯吡格雷活性代謝物的生成，在服用奧美拉唑的患者中，氯吡格雷抗血小板作用降低，原因是奧美拉唑?qū)YP2C19的抑制作用使氯吡格雷活性代謝物的生成受到影響，并且這兩種藥物聯(lián)用還有可能帶來(lái)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)［15］。因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中對(duì)DDI的研究顯得尤為重要。

通過(guò)體外研究預(yù)測(cè)體內(nèi)代謝抑制程度的想法最早可追溯到20世紀(jì)90年代初［16］。當(dāng)時(shí)，評(píng)估代謝性DDI是在健康受試者人群中進(jìn)行的，主要方法是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)底物如安替比林和標(biāo)準(zhǔn)抑制劑如西咪替丁，使用肝微粒體、肝細(xì)胞和重組酶來(lái)進(jìn)行研究。這種體外向體內(nèi)外推（in vitro-in vivo extrapolation，IVIVE）的定量評(píng)價(jià)方法是利用清除率變化評(píng)價(jià)競(jìng)爭(zhēng)性酶抑制［17］，此種情況的決定因素是酶活性位點(diǎn)的抑制劑濃度與抑制常數(shù)的比值及藥物被酶代謝的百分比（fm）。酶活性位點(diǎn)的抑制劑濃度以循環(huán)血中的游離藥物濃度近似計(jì)算，考慮口服藥物的肝首過(guò)效應(yīng)，最終以藥物進(jìn)入門靜脈的濃度計(jì)算，50%最大失活速率時(shí)的抑制劑濃度值（KI）可通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)測(cè)得并經(jīng)過(guò)非特異性結(jié)合校正。后續(xù)更復(fù)雜的DDI預(yù)測(cè)的算法還考慮了以下幾個(gè)方面：腸壁代謝酶抑制、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的抑制、不可逆的機(jī)制性抑制和酶誘導(dǎo)。其中對(duì)后兩種DDI的預(yù)測(cè)需知道酶的降解速率常數(shù)，同時(shí)也需要合理設(shè)計(jì)體外實(shí)驗(yàn)以獲得最大失活速率常數(shù)（Kinact）和KI值，以及酶被誘導(dǎo)后最大增加程度（Indmax）和50%最大誘導(dǎo)速率時(shí)的誘導(dǎo)劑濃度值（IndC50）。

用于預(yù)測(cè)藥物清除率變化的“靜態(tài)”方程，在CYP介導(dǎo)的體內(nèi)抑制實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用相當(dāng)成功，醫(yī)藥界研究人員的相關(guān)報(bào)道頗多。總的來(lái)說(shuō)，在不考慮肝滲透性和轉(zhuǎn)運(yùn)體的情況下，采用更復(fù)雜的計(jì)算方程和相應(yīng)的體外數(shù)據(jù)，80%的藥物抑制程度預(yù)測(cè)值在觀察值2倍誤差范圍之內(nèi)。在酶誘導(dǎo)程度的預(yù)測(cè)上相關(guān)經(jīng)驗(yàn)比較有限，但也取得了一些鼓舞人心的成績(jī)［18］。涉及到轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物相互作用預(yù)測(cè)目前則仍是難點(diǎn)［19］。Jamei等［20］利用IVIVE法獲得肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)參數(shù)，構(gòu)建整體PBPK模型，評(píng)價(jià)了羅素伐他汀和環(huán)孢素對(duì)于肝的一系列攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用。Chen等［21］利用PBPK模型，對(duì)抗腫瘤藥物鹽酸?？颂婺幔╥cotinib）代謝進(jìn)行研究，成功預(yù)測(cè)埃克替尼和CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑之間的DDI。另外，DDI中涉及到細(xì)胞因子對(duì)CYP介導(dǎo)的藥物代謝具有調(diào)節(jié)作用的過(guò)程需進(jìn)一步研究。

1.3 臨床開發(fā)

臨床試驗(yàn)通常是在標(biāo)準(zhǔn)群體（如健康志愿者）中進(jìn)行，但這通常不是新藥使用的目標(biāo)人群。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)和生理參數(shù)（體質(zhì)量及構(gòu)成、腎、肝及心血管的功能）在不同患者中是不同的，也可能因不同基因譜或使用其他藥物而不同。因此，PBPK模型有助于預(yù)測(cè)不同參照人群，如健康志愿者、不同疾病人群、不同人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的人群和不同種族人群的差異［22］。

1.3.1 預(yù)測(cè)不同年齡對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響

PBPK最常應(yīng)用在兒童用藥劑量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)測(cè)，以確保有效的采血時(shí)間點(diǎn)和最大療效，減少受試兒童的人數(shù)。目前各國(guó)科學(xué)家已構(gòu)建了多種相應(yīng)的PBPK模型［23-25］。Edginton等［23］通過(guò)將已構(gòu)建的成人PBPK模型予以延伸擴(kuò)展，輸入隨年齡而改變的相關(guān)生理參數(shù)（如體質(zhì)量、身高、組織質(zhì)量、血流、組織間隙和血管空間等），對(duì)成人模型進(jìn)行修正，以反映兒童從出生到18歲之間的生理變化。將增加年齡因素的模型與已構(gòu)建的只適用于成人的清除模型相結(jié)合，預(yù)測(cè)從新生兒到18歲人群的血藥濃度和組織濃度。為了對(duì)建立的模型進(jìn)行充分驗(yàn)證，研究者分別選取對(duì)乙酰氨基酚、茶堿、氧氟沙星、阿芬太尼和嗎啡作為研究對(duì)象進(jìn)行相關(guān)研究。首先，利用成人PBPK模型模擬以上5種藥物的代謝行為，將預(yù)測(cè)參數(shù)與已報(bào)道的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相互比較；當(dāng)模擬的藥時(shí)曲線與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在一定程度上能吻合時(shí)，利用該模型對(duì)兒童服藥后的血藥濃度曲線、組織分布容積、清除半衰期等參數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)；最后將預(yù)測(cè)的參數(shù)與實(shí)驗(yàn)觀測(cè)值進(jìn)行比較，對(duì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析，在＜2歲的兒童中，預(yù)測(cè)值均與文獻(xiàn)報(bào)道的不同年齡組（新生兒，嬰幼兒和兒童）中的數(shù)據(jù)一致［23，26］。預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)觀測(cè)值具有良好的相關(guān)性，說(shuō)明通過(guò)該法構(gòu)建的PBPK模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)藥物在兒童人群中的PK。

在使用PBPK模型對(duì)兒童用藥的給藥劑量進(jìn)行預(yù)測(cè)和建議方面，已有諸多研究和報(bào)道［27-29］。例如，Hsien等［30］通過(guò)體質(zhì)量對(duì)成人地西那非PBPK模型進(jìn)行劑量校正，利用虛擬的不同年齡的兒童人群估計(jì)藥物的暴露量，建立兒童西地那非的PBPK模型。模擬結(jié)果顯示，＞3月齡且相同體質(zhì)量的兒童其常規(guī)劑量暴露量隨年齡的增加而增加，在成人群體和兒童群體中為了獲得一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的藥物暴露量，相關(guān)的劑量調(diào)整是必要的。據(jù)此建立和使用PBPK模型，所得數(shù)據(jù)使臨床試驗(yàn)更具實(shí)證性而不是探索性，因此，模型的預(yù)演將會(huì)節(jié)省大量時(shí)間和臨床試驗(yàn)所需的兒童人數(shù)。

此外，Willmann等［31］提供了一個(gè)利用PBPK模型預(yù)測(cè)兒童最優(yōu)采樣時(shí)間的范例。比較基于成年人的藥物濃度時(shí)間曲線數(shù)據(jù)決定的兒童采樣時(shí)間與基于PBPK模型模擬出來(lái)的采樣時(shí)間二者之間存在的差異，有助于尋找最佳采樣時(shí)間，避免在藥物濃度達(dá)不到檢測(cè)線時(shí)采集血液樣品。新生兒和嬰兒的血樣采集與成年人相比更加困難，找到最佳采樣時(shí)間尤為重要，這也是目前兒科用藥臨床試驗(yàn)的主要挑戰(zhàn)之一。因此，使用PBPK模型預(yù)先模擬出最佳采樣時(shí)間，有助于優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1.3.3 預(yù)測(cè)不同疾病狀態(tài)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響

不同疾病狀態(tài)對(duì)藥物在人體內(nèi)的PK行為具有顯著影響，借助PBPK模型預(yù)測(cè)評(píng)判藥物在不同疾病狀態(tài)患者中的暴露量的經(jīng)時(shí)變化，可對(duì)患者用藥劑量進(jìn)行有效調(diào)整和設(shè)計(jì)。Edginton等［32］通過(guò)將健康個(gè)體和有病個(gè)體的生理差異（血流量、血漿蛋白含量、功能性肝質(zhì)量、肝代謝酶活性和腎小球?yàn)V過(guò)率等生理參數(shù)）整合到模型中，構(gòu)建了整體PBPK模型用來(lái)預(yù)測(cè)肝硬化患者的PK行為。該模型已被用于4個(gè)化合物（包括阿芬太尼、利多卡因、茶堿和左乙拉西坦）PK參數(shù)和血漿濃度的預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)結(jié)果與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)高度一致。通過(guò)輸入合適的數(shù)據(jù)進(jìn)行校正后的PBPK模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者在不同疾病狀態(tài)下PK的改變。該模型還能作為特定模塊用于構(gòu)建肝硬化發(fā)展進(jìn)程中的通用型整體PBPK模型，預(yù)測(cè)其他藥物的PK參數(shù)。

1.3.4 預(yù)測(cè)遺傳多態(tài)性的影響

遺傳多態(tài)性對(duì)藥物在人體內(nèi)代謝具有顯著的影響，根據(jù)藥物代謝酶的多樣性以及代謝酶的分布族群通過(guò)隨機(jī)雙盲方法評(píng)估不同人群和虛擬人群的藥物代謝。Dickinson等［33］能評(píng)估已發(fā)表的遺傳藥理學(xué)研究中不同基因型的酶在PK和臨床應(yīng)用上的區(qū)別。Jornil等［34］報(bào)道了以某一人群為基礎(chǔ)預(yù)測(cè)CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)藥物帕羅西汀PK的影響，以及代謝酶的不可逆性自身抑制的影響。Vieira等［35］建立了以CYP3A4和CYP2D6作為代謝酶的4種藥物的PBPK模型，預(yù)測(cè)結(jié)合給藥和（或）遺傳多態(tài)性對(duì)藥物暴露量的影響，結(jié)果表明，至少≥70%的觀測(cè)結(jié)果是有用的。因此，PBPK模型可作為一種預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià)代謝酶基因多態(tài)性對(duì)藥物PK性質(zhì)影響的手段。

2 PBPK計(jì)算軟件

PBPK模型建立以后根據(jù)目的和模型特征選擇合適的商業(yè)軟件或MATLAB等數(shù)學(xué)運(yùn)算軟件對(duì)模型進(jìn)行模擬和靈敏度分析并檢驗(yàn)?zāi)Ｐ褪欠裥枰?jiǎn)化，最后進(jìn)行模型驗(yàn)證和參數(shù)優(yōu)化。商業(yè)化PBPK軟件的基本原理為使用標(biāo)準(zhǔn)的仿真軟件，將模型轉(zhuǎn)化為特定的編程語(yǔ)言，設(shè)置和模擬不同類別的PBPK模型，提供求解微分方程、參數(shù)優(yōu)化方法，利用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)工具進(jìn)行靈敏度分析并將模擬結(jié)果以圖像的形式輸出［8，36-37］。各種軟件的相關(guān)信息總結(jié)如下。

（1）GastroPlus（http：//www.simulations-plus. com）支持多種給藥途徑包括：靜脈注射、口服、眼部給藥、吸入給藥、舌下給藥、口腔黏膜（包括頰黏膜和舌下黏膜）給藥。可實(shí)現(xiàn)單次模擬，批量模擬，不需要專業(yè)的建模知識(shí)，在藥物發(fā)現(xiàn)中應(yīng)用廣泛。該軟件還具有能模擬灌注限制型和滲透限制型模型及代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的可飽和和非線性過(guò)程的模塊，還可與藥物相互作用模塊聯(lián)用進(jìn)行DDI預(yù)測(cè)，并且該軟件還具有兒科模塊，可為兒科臨床用藥提供指導(dǎo)。GastroPlus軟件預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最高，應(yīng)用范圍最廣泛。

（2）Simcyp（http：//www.simcyp.com）支持的給藥途徑包括：靜脈注射、口服、吸入給藥、經(jīng)皮給藥。包含大量的生理信息數(shù)據(jù)庫(kù)，可用于人群差異性的預(yù)測(cè)，利用虛擬人群綜合多種因素（人群、生理、病理、遺傳和種族差異）模擬藥物相互作用，該軟件也具有兒科模塊。

（3）PK-Sim（http：//www.systems-biology.com）支持的給藥途徑包括：靜脈注射、口服、皮下注射、真皮給藥和用戶自定義。該軟件包含最重要的生理過(guò)程，具有高度的靈活性，且所有的模型參數(shù)都可用于特定案例，其模型結(jié)構(gòu)固定，不需要專業(yè)的建模知識(shí)，該軟件也有兒科模塊。

（4）Cloe PK（http：//www.cyprotex.com/cloepredict/）支持的給藥途徑包括：靜脈注射和口服。該軟件是一件基于服務(wù)器的產(chǎn)品，能模擬簡(jiǎn)單的PK完整過(guò)程和藥物的理化性質(zhì)，為藥物發(fā)現(xiàn)提供參考。但由于其分布模型極度簡(jiǎn)化，在藥物發(fā)現(xiàn)后進(jìn)程中的應(yīng)用受到限制。

（5）acslXtreme（http：//www.acslx.com）能模擬連續(xù)的、動(dòng)態(tài)的進(jìn)程，可構(gòu)建特異性的模型，需要專業(yè)的建模知識(shí)，不支持模型參數(shù)化，被廣泛用于PBPK和PK/藥效學(xué)（PD）建模。

（6）PKQuest（http：//www.pkquest.com）為免費(fèi)軟件，該軟件可使用預(yù)編程序優(yōu)化人/大鼠的PK數(shù)據(jù)或任一組數(shù)據(jù)集。藥物被歸為“細(xì)胞外”和“高脂溶性”兩類，不需要組織/血漿的分布參數(shù)，因此，輸入?yún)?shù)最少，可作為一款優(yōu)秀的PK教學(xué)工具。

（7）MATLAB（http：//www.mathworks.com）是一款功能強(qiáng)大的數(shù)學(xué)計(jì)算編程軟件。該軟件可進(jìn)行數(shù)字分析、矩陣計(jì)算、科學(xué)數(shù)據(jù)可視化，并與非線性動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的建模和仿真等諸多強(qiáng)大功能共同集成在一個(gè)用戶友好窗口環(huán)境中，可根據(jù)研究需要自行編寫PBPK模型解析代碼。通過(guò)四階龍格庫(kù)塔算法解析微分方程，以最小二乘法、最大似然法優(yōu)化參數(shù)，以Gauss-Newton法、Nelder-Mead單純形法、遺傳算法等尋優(yōu)，同時(shí)又以貝葉斯方法估算參數(shù)變異。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，PBPK模型輸入?yún)?shù)多為由IVIVE方法獲得的群體均值［38］，忽略了患者的個(gè)體特性，難以達(dá)到服務(wù)個(gè)體的目的，這也是現(xiàn)階段PBPK在臨床應(yīng)用受限的主要原因。因此，在個(gè)體化需求前提下，未來(lái)的PBPK要求模型的輸入?yún)?shù)更加能反映個(gè)體特征，且導(dǎo)入更加符合實(shí)際生理?xiàng)l件的時(shí)間參數(shù)（即考慮相關(guān)的動(dòng)力學(xué)因素），比如：①在蛋白結(jié)合過(guò)程中，考慮蛋白結(jié)合動(dòng)力學(xué)，將時(shí)間因素納入其中，以微分方程的形式描述藥物與蛋白結(jié)合的動(dòng)態(tài)過(guò)程［39-41］；②在藥物的跨膜輸運(yùn)進(jìn)程中，將被動(dòng)擴(kuò)散和載體介導(dǎo)的跨膜輸運(yùn)過(guò)程加入時(shí)間參數(shù)，得到一個(gè)藥物的跨膜輸運(yùn)量隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)模型［42-45］。并且，該需求一方面推動(dòng)了個(gè)體化診療試劑的發(fā)展，如采用體內(nèi)探針技術(shù)對(duì)個(gè)體的代謝酶活性進(jìn)行定量測(cè)定［46］，并且美國(guó)國(guó)家食品藥物管理局（FDA）推薦在體外實(shí)驗(yàn)中選擇合適的、針對(duì)不同CYP酶的底物探針用以研究相關(guān)酶的代謝［47］；另一方面也對(duì)模型的細(xì)化和算法提出更高要求［48-49］。

PBPK模型對(duì)于理解機(jī)制、預(yù)測(cè)和模擬PK行為以及與其相關(guān)的差異、組織藥物濃度的經(jīng)時(shí)變化、種屬之間的外推及DDI的研究都有重要的作用；已被用于化合物的設(shè)計(jì)，敏感性的分析，假說(shuō)的生成和檢測(cè)，優(yōu)化給藥劑量，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)以及靶向治療等方面。PBPK模型的應(yīng)用可降低研究成本和減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。理想狀態(tài)下，PBPK模型可被看成在藥物研發(fā)各個(gè)階段所產(chǎn)生的知識(shí)和數(shù)據(jù)的儲(chǔ)庫(kù)。對(duì)這樣一個(gè)整合性的工具進(jìn)行策略性的應(yīng)用和開發(fā)有助于促進(jìn)人們?cè)谒幬镅邪l(fā)中進(jìn)行更理性的決策，同時(shí)兼顧效率和節(jié)約開支。監(jiān)管機(jī)構(gòu)也越來(lái)越推薦使用PBPK的手段［50］。

然而，PBPK也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。目前，PBPK模型輸入的參數(shù)多為由體外獲得的群體平均值，因此，模型表現(xiàn)的實(shí)際為“群體”特征，無(wú)法反映具體“個(gè)體”的PK特征。模型參數(shù)的個(gè)體化是解決上述挑戰(zhàn)的根本途徑，未來(lái)PBPK的工作重點(diǎn)亦應(yīng)著重個(gè)體化模型參數(shù)的獲取，同時(shí)，這也對(duì)臨床個(gè)體患者的生理/生化數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建提出了較高要求。此外，整合系統(tǒng)生物學(xué)將PBPK和PD結(jié)合形成PK-PD模型，進(jìn)一步擴(kuò)展了PBPK模型的應(yīng)用廣度，尤其是在個(gè)體化用藥方面，針對(duì)個(gè)體患者可實(shí)現(xiàn)“量身定做”式用藥，在最適時(shí)間給予最適劑量，最終致力于改善個(gè)體患者的預(yù)后。

［1］Nestorov I.Whole body pharmacokinetic models ［J］.Clin Pharmacokinet，2003，42（10）：883-908.

［2］ RowlandM.Physiologically-basedpharmacokinetic （PBPK） modelingandsimulationsprinciples，methods，and applications in the pharmaceutical industry［J］.CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol，2013，2：e55.

［3］ Peters SA.Physiologically-Based Pharmacokinetic （PBPK）ModelingandSimulations［M］.New York：John Wiley&Sons，2012：153-159.

［4］ Tang H，Mayersohn M.A global examination of allometric scaling for predicting human drug clearance and the prediction of large vertical allometry ［J］.J Pharm Sci，2006，95（8）：1783-1799.

［5］ Chen Y，Jin JY，Mukadam S，Malhi V，Kenny JR. Application of IVIVE and PBPK modeling in prospective prediction of clinical pharmacokinetics：strategy and approach during the drug discovery phase with four case studies［J］.Biopharm Drug Dispos，2012，33（2）：85-98.

［6］Huang SM，Abernethy DR，Wang Y，Zhao P，Zineh I.The utility of modeling and simulation in drug development and regulatory review［J］.J Pharm Sci，2013，102（9）：2912-2923.

［7］ Hua WJ，Hua WX，F(xiàn)ang HJ.The role of OATP1B1 and BCRP in pharmacokinetics and DDI of novel statins［J］.Cardiovasc Ther，2012，30（5）：e234-e241.

［8］Rowland M，Peck C，Tucker G.Physiologicallybased pharmacokinetics in drug development and regulatory science［J］.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2011，51：45-73.

［9］ Germani M，Crivori P，Rocchetti M，Burton PS，Wilson AG，Smith ME，et al.Evaluation of a basic physiologically based pharmacokinetic model for simulating the first-time-in-animal study［J］. Eur J Pharm Sci，2007，31（3-4）：190-201.

［10］ Hao K，Qi Q，Wan P，Zhang J，Hao H，Liang Y，et al.Prediction of human pharmacokinetics from preclinicalinformation of rhein，an antidiabetic nephropathy drug，using a physiologically based pharmacokinetic model［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2014，114（2）：160-167.

［11］ Liu F，Zhuang X，Yang C，Li Z，Xiong S，Zhang Z，et al.Characterization of preclinical in vitro and in vivo ADME properties and prediction of human PK using a physiologically based pharmacokinetic model for YQA-14，a new dopamine D3 receptor antagonist candidate for treatment of drug addiction［J］.Biopharm Drug Dispos，2014，35（5）：296-307.

［12］Jones HM，Parrott N，Jorga K，Lavé T.A novel strategy for physiologically based predictions of human pharmacokinetics［J］.Clin Pharmacokinet，2006，45（5）：511-542.

［13］ Jones HM，Gardner IB，Collard WT，Stanley PJ，Oxley P，Hosea NA，et al.Simulation of human intravenousandoralpharmacokineticsof21 diverse compounds using physiologically based pharmacokinetic modelling［J］.Clin Pharmacoki-net，2011，50（5）：331-347.

［14］ Stearns V，Johnson MD，Rae JM，Morocho A，Novielli A，Bhargava P，et al.Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine［J］.J Natl Cancer Inst，2003，95（23）：1758-1764.

［15］ Juurlink DN，Gomes T，Ko DT，Szmitko PE，Austin PI，Tu JV，et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel［J］.CMAJ，2009，180（7）：713-718.

［16］ Tucker GT.The rational selection of drug interaction studies:implications of recent advances in drug metabolism［J］.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1992，30（11）：550-553.

［17］ Shiran MR，Proctor NJ，Howgate EM，Rowland-Yeo K，Tucker GT，Rostami-Hodjegan A.Prediction ofmetabolicdrugclearanceinhumans：in vitro-in vivo extrapolation vs allometric scaling［J］. Xenobiotica，2006，36（7）：567-580.

［18］ Gandelman K，Zhu T，F(xiàn)ahmi OA，Glue P，Lian K，Obach RS，et al.Unexpected effect of rifampin on the pharmacokinetics of linezolid：in silico and in vitro approaches to explain its mechanism［J］. J Clin Pharmacol，2011，51（2）：229-236.

［19］ Kato M，Shitara Y，Sato H，Yoshisue K，Hirano M，Ikeda T，et al.The quantitative prediction of CYP-mediateddruginteractionbyphysiologically based pharmacokinetic modeling［J］.Pharm Res，2008，25（8）：1891-1901.

［20］ Jamei M，Bajot F，Neuhoff S，Barter Z，Yang J，Rostami-Hodjegan A，et al.A mechanistic framework for in vitro-in vivo extrapolation of liver membrane transporters：prediction of drug-drug interaction between rosuvastatin and cyclosporine［J］. Clin Pharmacokinet，2014，53（1）：73-87.

［21］ Chen J，Liu D，Zheng X，Zhao Q，Jiang J，Hu P. Relativecontributionsofthemajorhuman CYP450 to the metabolism of icotinib and its implicationinpredictionofdrug-druginteraction between icotinib and CYP3A4 inhibitors/inducers using physiologically based pharmacokinetic modeling［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2015，11（6）：857-868.

［22］ Price PS，Conolly RB，Chaisson CF，Gross EA，Young JS，Mathis ET，et al.Modeling interindividual variation in physiological factors used in PBPK models of humans［J］.Crit Rev Toxicol，2003，33（5）：469-503.

［23］Edginton AN，Schmitt W，Willmann S.Development and evaluation of a generic physiologically based pharmacokinetic model for children［J］. Clin Pharmacokinet，2006，45（10）：1013-1034.

［24］Ginsberg G，Hattis D，Russ A，Sonawane B. Physiologically based pharmacokinetic（PBPK）modelingofcaffeineandtheophyllinein neonates and adults：implications for assessing children′s risks from environmental agents［J］.J Toxicol Environ Health A，2004，67（4）：297-329.

［25］ Bj?rkman S.Predictionofdrugdispositionin infants and children by means of physiologically based pharmacokinetic（PBPK）modelling：theophylline and midazolam as model drugs［J］.Br J Clin Pharmacol，2005，59（6）：691-704.

［26］ Khalil F，L?er S.Physiologically based pharmacokinetic modeling：methodology，applications，and limitations with a focus on its role in pediatric drug development［J］.J Biomed Biotechnol，2011，2011：907461.

［27］ Vogt W.Evaluation and optimisation of current milrinone prescribing for the treatment and prevention oflowcardiacoutputsyndromeinpaediatric patients after open heart surgery using a physiologybased pharmacokinetic drug-disease model［J］. Clin Pharmacokinet，2014，53（1）：51-72.

［28］ AbduljalilK，Jamei M，Rostami-Hodjegan A，Johnson TN.Changes in individual drug-independent system parameters during virtual paediatric pharmacokinetic trials：introducing time-varying physiology into a paediatric PBPK model［J］. AAPS J，2014，16（3）：568-576.

［29］ Diestelhorst C，Boos J，McCune JS，Russell J，KangarlooSB，HempelG.Predictiveperformance of a physiologically based pharmacokinetic model of busulfan in children［J］.Pediatr Hematol Oncol，2014，31（8）：731-742.

［30］ Hsien L，Vogt W，Laer S.Simulation of sildenafil disposition in virtual children by means of a physiologically based pharmacokinetics modelling［J］. N-S Arch Pharmacol，2009，379：98.

［31］Willmann S.The in silico child.Can computer simulations replace clinical pharmacokinetic studies？［J］.Pharm Unserer Zeit，2009，38（1）：62-67.

［32］ Edginton AN， Willmann S.Physiology-based simulations of a pathological condition：prediction of pharmacokinetics in patients with liver cirrhosis ［J］.Clin Pharmacokinet，2008，47（11）：743-752.

［33］ Dickinson GL，Lennard MS，Tucker GT，Rostami-Hodjegan A.The use of mechanistic DM-PK-PDmodelling to assess the power of pharmacogenetic studies-CYP2C9 and warfarin as an example［J］. Br J Clin Pharmacol，2007，64（1）：14-26.

［34］ Jornil J，Jensen KG，Larsen F，Linnet K.Identification of cytochrome P450 isoforms involved in the metabolism of paroxetine and estimation of their importance for human paroxetine metabolism using a population-based simulator［J］.Drug Metab Dispos，2010，38（3）：376-385.

［35］ Vieira MD，Kim MJ，Apparaju S，Sinha V，Zineh I，Huang SM，et al.PBPK model describes the effects of comedication and genetic polymorphism on systemic exposure of drugs that undergo multiple clearance pathways［J］.Clin Pharmacol Ther，2014，95（5）：550-557.

［36］Schmitt W，Willmann S.Physiology-based pharmacokinetic modeling:ready to be used［J］.Drug Discov Today Technol，2005，2（1）：125-132.

［37］Schmitt W，Willmann S.Physiology-based pharmacokinetic modeling：ready to be used［J］.Drug Discov Today Technol，2004，1（4）：449-456.

［38］ Rostami-Hodjegan A.Physiologically based pharmacokinetics joined with in vitro-in vivo extrapolation of ADME：a marriage under the arch of systems pharmacology［J］.Clin Pharmacol Ther，2012，92 （1）：50-61.

［39］ Baker M，Parton T.Kinetic determinants of hepatic clearance：plasma protein binding and hepatic uptake［J］.Xenobiotica，2007，37（10-11）：1110-1134.

［40］Wenlock MC，Barton P，Austin RP.A kinetic method for the determination of plasma protein binding of compounds unstable in plasma：Specific application to enalapril［J］.J Pharm Biomed Anal，2011，55（3）：385-390.

［41］Mescam M，Eliat PA，F(xiàn)auvel C，Certaines JD，Bézy-Wendling J.A physiologically based pharmacokineticmodelofvascular-extravascular exchanges during liver carcinogenesis：application to MRI contrast agents［J］.Contrast Media Mol Imaging，2007，2（5）：215-228.

［42］ Sugano K，Kansy M，Artursson P，Avdeef A， Bendels S，Di L，et al.Coexistence of passive and carrier-mediated processes in drug transport ［J］.Nat Rev Drug Discov，2010，9（8）：597-614.

［43］ Thormann U，H?nggi R，Kreuter M，Imanidis G. Membrane transport of nobilin conjugation products and use of the extract of Flos Chamomillae Romanae influence absorption of nobilin in the Caco-2 model ［J］.Eur J Pharm Sci，2015，70：92-106.

［44］ Shi LL，Cao Y，Zhu XY，Cui JH，Cao QR.Optimization of process variables of zanamivir-loaded solid lipid nanoparticles and the prediction of their cellular transport in Caco-2 cell model［J］.Int J Pharm，2015，478（1）：60-69.

［45］Duan J，Xie Y，Luo H，Li G，Wu T，Zhang T. Transport characteristics of isorhamnetin across intestinal Caco-2 cell monolayers and the effects of transporters on it［J］.Food Chem Toxicol，2014，66：313-320.

［46］Frye RF.Probing the world of cytochrome P450 enzymes［J］.Mol Interv，2004，4（3）：157-162.

［47］ Huang SM，Temple R，Thromckmorton DC，Lesko LJ. Drug Interaction Study：study design，data analysis，and impliactions for dosing and labeling［J］.Clin Pharmcol Ther，2007，81（2）：298-304.

［48］ Schaeftlein A，Minichmayr IK，Kloft C.Population pharmacokinetics meets microdialysis：benefits，pitfalls and necessities of new analysis approaches for human microdialysis data［J］.Eur J Pharm Sci，2014，57：68-73.

［49］ Weijs L，Roach AC，Yang RS，McDougall R，Lyons M，Housand C，et al.Lifetime PCB 153 bioaccumulation and pharmacokinetics in pilot whales：Bayesian population PBPK modeling and MarkovchainMonteCarlosimulations［J］. Chemosphere，2014，94：91-96.

［50］ Huang SM，Strong JM，Zhang L，Reynolds KS，Nallani S，Temple R，et al.New era in drug interaction evaluation：US Food and Drug Administration update on CYP enzymes，transporters，and the guidance process［J］.J Clin Pharmacol，2008，48 （6）：662-670.

Corresponding authors：WANG Shun-qin，E-mail：math.wangsq@163.com，Tel：（0377）63513720；YANG Ling，E-mail：yling@dicp.ac.cn，Tel：（0411）84379317

（本文編輯：?jiǎn)毯纾?/p>

Application of physiologically based pharmacokinetic models to drug evaluation：research progress

NIU Xi-ying1，2，WU Jing-jing2，GE Guang-bo2，XU Shao-xian1，WANG Shun-qin1，YANG Ling2
（1.College of Life Science and Technology，Nanyang Normal Institute，Nanyang 473061，China；2.Laboratory of Pharmaceutical Resource Discovery，Dalian Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Sciences，Dalian 116023，China）

Currently，a physiologically based pharmacokinetic（PBPK）model plays a key role in pharmaceutical research，which has been widely used at each stage of drug discovery and development.In the process of drug discovery，the selection of drug candidates is finished using the PBPK model to predict the pharmacokinetic properties of the drugs.In the process of preclinical development，through a combination of in vitro and physiological data amplification coefficient，the PBPK model can be used to predict not only the overall pharmacokinetic behavior of drug candidates in humans and animals and in vitro metabolism experiments，but also drug-drug interactions（DDI）.In the course of clinical development，the PBPK model can help predict the difference between reference populations （age，different disease state，and polymorphism），especially the dosage and sampling time of the children. At present，the input parameters of PBPK model are mostly the mean values of the population，making it difficult to serve individuals.It is hoped that the input parameters of the model can reflect more of the individual characters according to the individual requirement，and that the time parameters of the input accord more with the actual physiological condition.In this article，we briefly introduced the characteristics of common PBPK software，and reviewd the principle and feature of the PBPK model，as well as its application to drug discovery，preclinical development and clinical development，DDI，and individualized medication.

pharmacokinetics；physiologically based pharmacokinetic models；drug discovery；drug interactions；individualized medicine

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81403003）

R969.1

A

1000-3002-（2015）06-0993-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.018

國(guó)家自然科學(xué)基金（81403003）

牛喜英，碩士研究生，主要從事生物信息工程及藥代動(dòng)力學(xué)研究。

王順欽，E-mail：math.wangsq@163.com，Tel：（0377）63513720；楊 凌，E-mail：yling@dicp.ac.cn，Tel：（0411）84379317

（2015-06-03接受日期：2015-09-09）