凋亡抑制因子Survivin在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

雷 冬 魏清筠 李 菊 姚其正*

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009）

凋亡抑制因子Survivin在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

雷 冬 魏清筠 李 菊 姚其正*

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009）

Survivin是凋亡抑制蛋白家族中的成員，參與細(xì)胞分裂和增殖過程調(diào)節(jié)，在細(xì)胞凋亡抑制中起重要作用。Survivin在大多數(shù)已分化組織中低表達(dá)甚至不表達(dá)，而在多數(shù)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，這一特異性分布與表達(dá)使靶向survivin抗腫瘤療法成為藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文綜述了survivin的結(jié)構(gòu)和基因特性，主要介紹survivin的功能及其在腫瘤中的靶向作用等方面的近年來研究進(jìn)展。

Survivin；凋亡抑制；腫瘤治療

1 引 言

Survivin基因編碼的survivin蛋白，是凋亡抑制蛋白(IAP)家族中的最小成員，以同源二聚體形式存在。不同于IAP其他家族成員，survivin N端有一桿狀病毒IAP重復(fù)序列(BIR)，由3股反平行β片層和4個α螺旋組成。Survivin參與多種細(xì)胞進(jìn)程，它的BIR區(qū)域在細(xì)胞有絲分裂過程中起重要作用。Survivin是迄今所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，它可通過抑制癌細(xì)胞中不同效應(yīng)蛋白酶caspase的活性來干擾細(xì)胞凋亡。Survivin可結(jié)合X染色體連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)，形成復(fù)合物以抑制XIAP通過泛素蛋白酶體通路降解，并且能抑制Capase-9的活性[1]。更多研究表明，survivin參與細(xì)胞自體吞噬，其下調(diào)會引起細(xì)胞凋亡。且survivin可與多種DNA損傷修復(fù)相關(guān)因子作用，從而協(xié)助核中DNA修復(fù)。

2 Survivin在腫瘤中的靶向作用

由于survivin在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，而在癌旁組織及正常組織中低表達(dá)或者無表達(dá)。這一特異性可使其成為腫瘤標(biāo)志物，近幾年一直是研究抗腫瘤藥物的熱點(diǎn)，以下介紹近來靶向survivin藥物及技術(shù)的研究進(jìn)展。

2.1 小分子抑制劑

2.1.1 YM155：YM155(1)通過抑制survivin啟動子活性而發(fā)揮作用，體內(nèi)外都能有效抑制IAP家族，作為一線survivin特異抑制劑被廣泛研究。YM155可有效抑制多種人類腫瘤細(xì)胞株，且不受抑癌基因p53基因狀態(tài)的限制。Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，YM155用于非小細(xì)胞肺癌、晚期前列腺癌、霍奇金淋巴瘤患者中，腫瘤萎縮變小且持久緩解。針對29例不可切除Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，雖耐受性良好，但只有1例患者出現(xiàn)部分應(yīng)答，未達(dá)到預(yù)期治療終點(diǎn)[2]。對紫杉醇預(yù)處理的CRPC患者靜注本品的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，25%患者病情維持穩(wěn)定在18周以上，且耐受性良好，有疲勞、惡心、厭食等不良反應(yīng)。此外YM155/多西他賽聯(lián)用治療CRPC的效果仍被評估中[3]。

2.1.2 FL118：FL118(2)是結(jié)構(gòu)上類似于依利替康和拓?fù)涮婵档男滦蛃urvivin小分子抑制劑，它可以0.1～1 nmol/L濃度選擇性地抑制survivin啟動子活性，且不受p53狀態(tài)的限制。同時，F(xiàn)L118可抑制其他腫瘤細(xì)胞表達(dá)生存關(guān)鍵基因，如XIAP、Mcl-1和clAP2。在人類腫瘤異種移植模型中，相較于伊立替康、5-FU等，F(xiàn)L118顯示出更好的抗腫瘤活性，相伴而來的不良反應(yīng)是暫時性體質(zhì)量下降。最新研究表明，F(xiàn)L118抗腫瘤活性高度依賴其一級結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)型，因此可以FL118母核為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)和合成一系列有前景的衍生物用于篩選和深入研究。總之，F(xiàn)L118有望成為進(jìn)一步臨床研究的候選藥物[4]。

2.1.3 4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮類化合物：Wendt等通過[13C，1H]-核磁共振方法篩選發(fā)現(xiàn)兩個系列小分子可特異性作用于survivin二聚體連接處[5]，即N-芳基吲哚類(3)和4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮類化合物(4)，它們是不同類型的靶向survivin的結(jié)合物，也可以作為研究survivin蛋白生化作用的探針。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮衍生物5與survivin親合作用更為明顯，這些為篩選以survivin為靶的治療癌癥化學(xué)小分子提供了全新的結(jié)構(gòu)類型，這方面的研究報(bào)道值得跟蹤與關(guān)注。

2.1.4 UC112(6)：UC112[6]在IC50范圍為0.7～3.4 μmol/L時，可有效抑制P-糖蛋白過表達(dá)的多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的生長，強(qiáng)力激活caspase-3/7和caspase-9，且可以低達(dá)1 μmol/L濃度選擇性抑制survivin表達(dá)。在人體黑素瘤A375異種移植模型中，單獨(dú)使用本品，可有效抑制腫瘤生長，降低XIAP及survivin表達(dá)。

2.2 Survivin反義寡聚核苷酸：除用survivin小分子抑制劑靶向survivin外，靶向survivin的反義寡聚核苷酸(ASODN)也可降低survivin的表達(dá)并增強(qiáng)惡性腫瘤放化療敏感性。Survivin ASODN能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自發(fā)性凋亡，引起細(xì)胞有絲分裂失敗，抑制腫瘤形成和生長。

LY2181308是2’-O-甲氧乙基修飾的18-mer結(jié)構(gòu)(5’-TGTGCTA TTCTGTGAATT-3’)。LY2181308可與通過堿基互補(bǔ)配對的survivin轉(zhuǎn)錄物的3’-未翻譯區(qū)域選擇性結(jié)合，進(jìn)而由RNase H破壞survivin RNA。LY2181308也同樣可誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞中多倍體形成和caspase-3的活化。在臨床前試驗(yàn)中，脂質(zhì)體/LY2181308復(fù)合物能以低于100 nmol/L有效抑制多種癌癥細(xì)胞株。同時，體內(nèi)施用本品也可有效靶向癌細(xì)胞。在針對人類黑色素瘤(YUSAC-2)異種移植小鼠模型中施用本品，可有效降低腫瘤生長速率。給人結(jié)腸癌(SW480)異種移植的小鼠施用本品，可顯著延遲腫瘤生長。在針對實(shí)體惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，本品單藥治療最大750 mg，耐受性良好，毒性可控[7]。但在CRPC患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，LY2181308與多烯紫杉醇/強(qiáng)的松聯(lián)用，結(jié)果并不令人滿意。且患者出現(xiàn)如嗜中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少的不良反應(yīng)。因此，亟須進(jìn)一步試驗(yàn)來研究因LY2181308引起血小板減少的機(jī)制[8]。

2.3 免疫治療法：Survivin-2B80-88是一種人類白細(xì)胞HLA-A24特異性抗原肽，是IAP家族成員，它可被CD8+T淋巴細(xì)胞識別從而誘導(dǎo)其產(chǎn)生針對survivin的特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTLs)。在9例尿路上皮細(xì)胞癌癥患者接種此疫苗的臨床試驗(yàn)Ⅰ期中，HLA-A24/survivin-2B80-88多肽四聚物分析顯示，5例患者CTLs特異性抗原肽水平顯著增加。1例腫瘤體積輕微減小，整個試驗(yàn)無嚴(yán)重不良反應(yīng)?？筛纳瓢┌Y患者生存狀況，安全有效[9]。將survivin-2B80-88/IFA/IFNα復(fù)合疫苗接種到胰腺癌患者身上，50%以上患者產(chǎn)生免疫應(yīng)答，治療效果良好[10]。提示survivin可作為一種新的腫瘤相關(guān)抗原用于腫瘤免疫基因治療，抑制其表達(dá)從而抑制惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3 結(jié) 語

Survivin，既可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期又能有效阻斷多條凋亡途徑，因其最強(qiáng)的凋亡抑制作用在腫瘤治療中占據(jù)著關(guān)鍵地位。Survivin在腫瘤細(xì)胞中的分布特點(diǎn)及表達(dá)特性，提示其具有檢測惡性腫瘤指標(biāo)的巨大潛力。在臨床研究中，有些與腫瘤細(xì)胞作用的具體機(jī)制、相關(guān)途徑仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，目前Survivin反義寡聚核苷酸用于治療腫瘤的臨床試驗(yàn)表明，存在的問題較多，如抑瘤作用不明顯和不良反應(yīng)較多、較明顯，成為該方面研究停滯不前的原因。以survivin為靶的小分子藥物和免疫治療法的研究近年來發(fā)展較快，它們的臨床研究結(jié)果給人們以很大的鼓舞，同時結(jié)果也提示我們，小分子藥物可能與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用才能發(fā)揮survivin抑制劑的最大功效，并可抵御耐藥性。然而以survivin為靶的小分子抗腫瘤藥物缺乏結(jié)構(gòu)的多樣性，這將成為以后研究的一個重要方向。

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R730.5

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1671-8194（2015）03-0056-02

*通訊作者