經(jīng)皮穿刺氬氦刀聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者的療效觀察

周承志 秦茵茵 陳 愉 謝曉鴻 謝展鴻 張潔霞 歐陽(yáng)銘 李時(shí)悅 陳榮昌

（呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，呼吸疾病國(guó)家臨床研究中心，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州呼吸疾病研究所，廣東 廣州510230）

經(jīng)皮穿刺氬氦刀聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者的療效觀察

周承志 秦茵茵 陳 愉 謝曉鴻 謝展鴻 張潔霞 歐陽(yáng)銘 李時(shí)悅 陳榮昌

（呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，呼吸疾病國(guó)家臨床研究中心，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州呼吸疾病研究所，廣東 廣州510230）

目的探討經(jīng)皮氬氦刀治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并COPD患者的近期及遠(yuǎn)期療效。方法對(duì)65例EGFR野生型、ⅢB、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者，放療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，在全身化療的基礎(chǔ)上結(jié)合經(jīng)皮氬氦刀局部治療，觀察其近期及遠(yuǎn)期效果和不良反應(yīng)。結(jié)果65例患者經(jīng)過(guò)全身及局部聯(lián)合治療后，近期有效率達(dá)到了43.08%，疾病控制率（DCR）為89.23%，所有患者的不良反應(yīng)均為1～2級(jí)，經(jīng)處理后都能完成整個(gè)治療過(guò)程。治療后中位PFS為6個(gè)月，中位OS為13個(gè)月。結(jié)論對(duì)EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者，在全身化療的基礎(chǔ)上結(jié)合經(jīng)皮氬氦刀局部治療可以進(jìn)一步提高治療效果。

NSCLC；EGFR野生型；COPD；冷凍消融

肺癌是我國(guó)甚至全球癌癥死亡的首要原因,我國(guó)肺癌的發(fā)病率和病死率近年來(lái)持續(xù)保持上升趨勢(shì)[1]。經(jīng)皮氬氦刀冷凍治療是一種新的局部微創(chuàng)治療腫瘤技術(shù)。早期的氬氦刀治療主要應(yīng)用于肝癌并取得了較好的臨床療效。近年來(lái)，氬氦刀在肺癌局部治療方面同樣也取得了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)[2-4]，但并非適合于所有晚期肺癌患者。我們對(duì)2010年至2013年65例不適合手術(shù)的、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）野生型、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者，在全身化療的基礎(chǔ)上，對(duì)外周肺部病灶行經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍消融治療，觀察其近期療效、遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 一般資料：自2010年1月至2013年12月，共入組患者65例，男42例，女23例，年齡48～78歲，中位年齡63歲。所有病例均經(jīng)組織活檢病理確診，其中腺癌58例，腺鱗癌4例，大細(xì)胞癌3例；臨床分期：Ⅲb期36例，Ⅳ期29例。入組患者需滿足以下條件：①經(jīng)組織學(xué)病理確診的NSCLC患者，且EGFR為野生型；②經(jīng)影像學(xué)分期為ⅢB或Ⅳ期不能行手術(shù)切除；③預(yù)期生存時(shí)間3個(gè)月以上；④肝、腎功能基本正常；⑤血常規(guī)、凝血功能基本正常；⑥肺功能檢查符合慢性阻塞性肺疾病。

1.2 儀器設(shè)備：美國(guó)Endocare 公司氬氦超導(dǎo)冷凍治療操作系統(tǒng)。共有16把刀控制器。超導(dǎo)刀的直徑為2 mm。采用液態(tài)氬氣和氦氣作為冷媒。輸出的高壓常溫氬氣可在30 s內(nèi)達(dá)到-140 ℃。刀尖部裝有溫差電極，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)冷凍溫度。CT機(jī)為德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的16排螺旋掃描機(jī)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)整個(gè)冷凍過(guò)程。

1.3 冷凍手術(shù)方法：根據(jù)CT掃描的病灶部位及大小制定計(jì)劃，確定氬氦刀插入瘤體的層面、深度、角度以及氬氦刀的種類、數(shù)量。要求冷凍所形成的冰球應(yīng)盡可能將瘤組織全部包容在內(nèi)，冰球冷凍范圍應(yīng)大于腫瘤邊緣0.5 cm以上。術(shù)前肌注阿托品0.5 mg、曲馬多100 mg、胃復(fù)安10 mg，并常規(guī)備用甲強(qiáng)龍、立止血、腎上腺素等急救藥物?；颊唧w位根據(jù)腫瘤位置可采用平臥位、側(cè)臥或俯臥位。2%利多卡因于定位點(diǎn)局部麻醉。按照術(shù)前CT定位，選擇進(jìn)針?lè)较?、角度及深度。再?jīng)CT掃描顯確定示穿刺針是否達(dá)到預(yù)定位置。固定氬氦刀，啟動(dòng)超低溫手術(shù)系統(tǒng)，每次冷凍15 min，復(fù)溫5 min，重復(fù)冷凍2個(gè)循環(huán)，最后氦氣復(fù)溫至0 ℃以上，氬氦刀松動(dòng)后即可拔刀。術(shù)畢再次行CT掃描，觀察冷凍效果：包括CT值、冰球大小、覆蓋腫瘤的比例，以及有無(wú)出血、氣胸等。術(shù)中常規(guī)多功能心電監(jiān)測(cè)，并保持靜脈通道輸液，必要時(shí)吸氧。術(shù)后平臥至少6 h，必要時(shí)持續(xù)吸氧，心電監(jiān)護(hù)24 h，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征變化：注意有無(wú)發(fā)熱、咯血、胸痛、呼吸困難等。術(shù)后視情況使用止血?jiǎng)⒖股氐取?/p>

1.4 化療方案：65例患者中30例采用GP(吉西他濱+卡鉑)方案，25例采用TP(紫杉醇+卡鉑)方案，10例采用NP(長(zhǎng)春瑞濱+卡鉑)方案。

1.5 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：所有患者在治療過(guò)程中如無(wú)特殊情況常規(guī)每月復(fù)查一次胸片，每2個(gè)月復(fù)查一次CT，了解瘤體的大小、治療前后CT值變化，患者肺功能情況。具體療效標(biāo)準(zhǔn)按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。毒性反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為1～4級(jí)。

1.6 隨訪采用電話隨訪的方式，所有患者每月電話隨訪1次，患者死亡或失訪為隨訪終點(diǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行秩和檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P＜0.05視為有顯著差異性；用Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存期及描繪生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 完成治療情況：65例患者均基本順利完成治療，療程完成率為100%，其中29例患者在化療過(guò)程中出現(xiàn)1～2級(jí)白細(xì)胞下降。

2.2 CT影像學(xué)改變：氬氦刀術(shù)前外周肺癌病灶的CT值在30～140，經(jīng)凍融治療后2個(gè)月CT值明顯下降，下降超過(guò)30以上者占86.15%（56/65），按照WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)結(jié)果CR為12.31%（8/65），PR為30.77%（20/65），SD為46.15%（30/65）?？陀^有效率（ORR）為43.08%，疾病控制率（DCR）為89.23%。65例患者均成功隨訪，中位PFS為6個(gè)月，中位OS為13個(gè)月。

2.3 患者放療前后肺功的改變：所有患者在治療前均做了肺通氣及彌散功能檢測(cè)，59例患者在治療后復(fù)查了肺通氣及彌散功能，該59例患者治療后肺功能較治療前有所改善，但均未達(dá)到顯著性差異。具體結(jié)果見表1。

2.4 主要不良反應(yīng)及并發(fā)癥：所有患者均未出現(xiàn)3級(jí)以上嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中9例患者在氬氦刀治療后出現(xiàn)氣胸，經(jīng)處理后很快吸收；17例患者在氬氦刀治療后出現(xiàn)少量咳血，經(jīng)藥物處理后迅速緩解；均未影響后續(xù)治療；23例患者出現(xiàn)氬氦刀治療后低熱，未予特殊處理可以自行退熱。29例患者出現(xiàn)1～2度骨髓抑制，少數(shù)患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)、靜脈炎、周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)，肝、腎功能異常，均在可控制范圍內(nèi)。

3 討 論

目前，肺癌已經(jīng)成為我國(guó)惡性腫瘤首位死亡原因，其發(fā)病率和病死率繼續(xù)上升。預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)肺癌患者將達(dá)到100萬(wàn)，成為世界第一肺癌大國(guó)。吸煙是肺癌和COPD的共同致病因素。所以臨床上存在不少晚期肺癌合并COPD的患者，其肺功能較差。特別是EGFR為野生型，目前尚缺乏有效的靶向藥物，暫時(shí)只能進(jìn)行化療。近年來(lái)，隨著腫瘤超低溫冷凍治療技術(shù)的發(fā)展，特別是氬氦刀靶向超導(dǎo)手術(shù)治療系統(tǒng)的問(wèn)世，促進(jìn)了腫瘤超低溫技術(shù)的臨床應(yīng)用，為肺癌的綜合治療提供了又一有效的手段。該系統(tǒng)可快速制冷，形成包裹腫瘤組織的低溫冷凍消融靶區(qū)，有效摧毀腫瘤細(xì)胞，急速加熱至45 ℃，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的冰晶膨脹爆裂，細(xì)胞變成碎片，使細(xì)胞壞死更加完善，而且該療法在滅活的腫瘤組織吸收后，具有調(diào)控腫瘤抗原、激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)作用，使患者增加免疫力而延長(zhǎng)生命。但對(duì)于晚期肺癌患者，單純的氬氦刀治療只能控制局部病灶，能否與化療合理聯(lián)用，起到協(xié)調(diào)效果呢？Forest等[5]在SCID小鼠肺組織瘤體內(nèi)分別以氧化亞氮冷凍處理，注射異長(zhǎng)春花堿，同時(shí)給予冷凍加聯(lián)合化療的處理，通過(guò)免疫組化和免疫印跡分析的方法，檢測(cè)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平。試驗(yàn)結(jié)果表明，冷凍聯(lián)合化療較單純化療顯著減少了瘤體的體積和對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的比例，氬氦刀聯(lián)合化療治療肺癌療效優(yōu)于單純化療。馮華松等[6]研究表明，氬氦刀聯(lián)合全身化療治療中晚期NSCLCL患者，3個(gè)月的臨床受益率高于單純氬氦刀治療，也優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道的單純化療組。氬氦刀聯(lián)合全身化療可能具有協(xié)同作用。

目前，對(duì)于晚期肺癌合并COPD的患者，研究主要集中于發(fā)生機(jī)制和診斷方面[7-8]。晚期肺癌患者合并COPD時(shí)，其肺功能較差，導(dǎo)致PS評(píng)分常波動(dòng)于1～3，由于放療常會(huì)加重其肺功能障礙，所以該類患者絕大部分都失去了放療的機(jī)會(huì)。而經(jīng)皮氬氦刀治療就成了其局部治療的有效補(bǔ)充，特別是對(duì)于外周病灶為主的患者。我們既往研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于晚期肺癌合并COPD的患者在呼吸支持治療的基礎(chǔ)上同樣能夠耐受抗腫瘤治療[9]。本研究我們?cè)俅螌GFR野生型、外周病灶為主、且接受了氬氦刀治療的65例患者進(jìn)行回顧性研究，并隨訪患者后發(fā)現(xiàn)：①一線化療結(jié)合氬氦刀局部治療能夠取得較好的近期療效；②二者聯(lián)合治療未出現(xiàn)3級(jí)以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)；③59例患者治療后肺功較治療前有一定改善，但無(wú)顯著差異；④隨訪結(jié)果提示：與經(jīng)典文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相比[10]：該聯(lián)合治療能在一定程度上延長(zhǎng)患者的PFS及OS。

綜上所述，對(duì)于目前分子靶向治療尚不能覆蓋的晚期肺癌合并COPD患者，我們?cè)谝痪€化療的基礎(chǔ)上，可以選擇經(jīng)皮氬氦刀冷凍治療作為局部治療的有效補(bǔ)充，特別是對(duì)于以外周病灶為主的肺癌患者。

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The Recent Effect of Sequentially Combinative Therapy with Cryosurgery and Chemotherapy in Treating EGFR Wild-type
Advanced NSCLC Patients with COPD

ZHOU Cheng-zhi, QIN Yin-yin, CHEN Yu, XIE Xiao-hong, XIE Zhan-hong, ZHANG Jie-xia, OUYANG Ming, LI Shi-yue, CHEN Rong-chang
(State Key Laboratory of Respiratory Disease, National Respiratory Disease Clinical Research Center, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou Institute of Respiratory Diseases, Guangzhou 510230, China)

ObjectiveTo explore the recent effect of sequentially combinative therapy with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD.MethodsSequentially combinative therapy with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD. The recently therapeutic effect and adverse reactions were observed.ResultsAll 65 patients completed the whole treatment. The objective response rates ware 43.08% and disease control rates were 89.23% which were almost the same as those patients without COPD. All patients’ adverse reactions were lever 1 to 2.ConclusionSequential combination with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD can get good effectiveness.

NSCLC; EGFR wild-type; COPD; Cryotherapeutic ablation

R734.2；R563

B

1671-8194（2015）03-0012-02