黃體功能不全先兆流產(chǎn)的治療及血清孕酮對預(yù)后的價值

陳延斌，呂 祺

(1.沈陽市計劃生育科學(xué)研究所醫(yī)院，遼寧 沈陽 110015；2.長春市婦產(chǎn)醫(yī)院，吉林 長春 130042)

黃體功能不全先兆流產(chǎn)的治療及血清孕酮對預(yù)后的價值

陳延斌1，呂 祺2

(1.沈陽市計劃生育科學(xué)研究所醫(yī)院，遼寧 沈陽 110015；2.長春市婦產(chǎn)醫(yī)院，吉林 長春 130042)

目的 比較兩種不同方法治療黃體功能不全先兆流產(chǎn)(TA)的療效及不同血清孕酮(P)界限值對預(yù)后的預(yù)測價值。方法 將123例患者分為兩組：口服地屈孕酮片組72例(首劑40mg，隨后10mg/8小時)；肌注黃體酮組51例(20mg/次，1次/日)。所有患者每周復(fù)查血清P、β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、肝功能及B超。治療時間為2～3周，隨訪至12周，對比較結(jié)果進行分析。結(jié)果 口服地屈孕酮片組和肌注黃體酮組治療成功者，治療前后血清P值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為37.02、26.39，均P<0.05)。當(dāng)P界限值<10ng/mL，口服地屈孕酮片組的敏感性和特異性分別為42.86%和96.55%，肌注黃體酮組分別為44.44%和97.62%；當(dāng)P界限值<15ng/mL時，口服地屈孕酮片組的敏感性和特異性分別為78.57%和94.83%，肌注黃體酮組分別為77.78%和95.24%；當(dāng)P界限值<20ng/mL時，口服地屈孕酮片組的敏感性和特異性分別為85.71%和24.14%，肌注黃體酮組分別為88.89%和26.19%；當(dāng)P界值<25ng/mL時，口服地屈孕酮片組的敏感性和特異性分別為92.86%和18.97%，肌注黃體酮組分別為88.89%和16.67%。結(jié)論 口服地屈孕酮片和肌注黃體酮對于妊娠早期黃體功能不全TA的治療均有良好的療效。黃體支持可以升高血清P水平，血清P界值15ng/mL對于流產(chǎn)的預(yù)測性更準確。

黃體功能不全；先兆流產(chǎn)；地屈孕酮片；黃體酮；血清孕酮值

先兆流產(chǎn)(threatened abortion，TA)是妊娠早期最常見的疾病，病因主要包括遺傳環(huán)境、母體、內(nèi)分泌、免疫學(xué)因素等，約有30%的婦女在妊娠早期出現(xiàn)過陰道流血和(或)下腹痛等TA癥狀，有10%～20%的宮內(nèi)妊娠發(fā)生自然流產(chǎn)[1]，而由黃體功能不全導(dǎo)致者達23%～67%[2]。本文總結(jié)了123例黃體功能不全TA患者的治療結(jié)果，分析口服地屈孕酮片與肌注黃體酮兩種不同治療方法的療效，以及不同血清孕酮(P)界限值對預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2013年1月至2014年12月間因TA在沈陽市計劃生育科學(xué)研究所醫(yī)院就診的123例患者，年齡21～39歲，停經(jīng)6～7周，有少量陰道流血和(或)伴有下腹隱痛或腰背痛，經(jīng)B超證實為宮內(nèi)單胎妊娠，孕囊大小符合孕周；婦科檢查證實宮口未開，胎膜未破，無妊娠物流出，出血來自宮腔。治療前血清P<15ng/mL，肝功能正常。所有病例均為自然受孕，既往月經(jīng)規(guī)律，無不良孕產(chǎn)史，夫婦雙方排除染色體異常、生殖器官異常及其他全身性疾病等。將患者隨機分為口服地屈孕酮片組(72例)和肌注黃體酮組(51例)。兩組患者在年齡、懷孕次數(shù)、停經(jīng)時間、治療前血清P值方面的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

口服地屈孕酮片組：首劑口服地屈孕酮片(10mg×20片)40mg，隨后每8小時口服10mg。肌注黃體酮組：肌肉注射黃體酮(10mg×10支)20mg/次，1次/日。兩組患者同時采用休息、口服斯利安片(0.4mg/日)、維生素E(100mg/次，2次/日)等一般治療，治療時間均為2～3周，隨訪至12周?；颊咴谥委熎陂g，每周復(fù)查血清P、β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、肝功能及B超。治療成功：治療后陰道流血及腰腹痛等TA癥狀消失，超聲可見胎心搏動；治療失敗:陰道流血及腰腹痛等TA癥狀無明顯改善，甚至比治療前有所加重，超聲檢查提示未見胎心搏動或胎心搏動消失。

1.2.2 檢測方法

兩組患者在治療前及治療結(jié)束后空腹采靜脈血，取血清2mL，采用直接化學(xué)發(fā)光法測定血清P含量，檢測試劑為德國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品，儀器為西門子全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀ADVIA Centaur CP，所有測定過程均按試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

口服地屈孕酮片組患者72例，治療成功58例，治療失敗14例，治療成功率為80.56%。肌注黃體酮組患者51例，治療成功42例，治療失敗患者9例，治療成功率為82.35%。肌注黃體酮組的治療成功率略高于口服地屈孕酮片組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.06，P=0.80>0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效的比較結(jié)果[n(%)]

Table 2 Comparison of treatment results between two groups[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后血清孕酮值的比較

兩組患者治療后血清P值均高于治療前，治療成功者，治療前后血清P值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療失敗者，治療前后血清P值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

2.3 不同血清孕酮界限值與治療結(jié)局的關(guān)系

在口服地屈孕酮片組中，當(dāng)P<10ng/mL時，治療成功率為3.45%，失敗率為42.86%；當(dāng)P<15ng/mL時，治療成功率為5.17%，失敗率為78.57%，兩者間在成功率及失敗率方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。當(dāng)P<20ng/mL時，治療成功率為75.86%，失敗率為85.71%，與P<15ng/mL時比較，治療成功率顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療失敗率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。當(dāng)P<25ng/mL時，治療成功率為81.03%，失敗率為92.86%，與P<20ng/mL時比較，治療成功率及失敗率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

在肌注黃體酮組中，當(dāng)P<10ng/mL時，治療成功率為2.38%，失敗率為44.44%；當(dāng)P<15ng/mL時，治療成功率為4.76%，失敗率為77.78%，兩者間在成功率及失敗率方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。當(dāng)P<20ng/mL時，治療成功率為73.81%，失敗率為88.89%，與P<15ng/mL時比較，治療成功率顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療失敗率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。當(dāng)P<25ng/mL時，治療成功率為83.33%，失敗率為88.89%，與P<20ng/mL時比較，治療成功率及失敗率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見表4。

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

3 討論

3.1 孕酮的作用

早期妊娠的維持有賴于機體各個系統(tǒng)的協(xié)調(diào)和穩(wěn)定。研究表明，P支持子宮內(nèi)膜生長，其缺乏可以延遲植入期子宮內(nèi)膜的發(fā)育，臨床上有很多早期流產(chǎn)和輔助生殖失敗的重要原因就是黃體功能不全，黃體在妊娠早期不能分泌足夠的P，致使妊娠不能持續(xù)。同時，P通過增加一氧化氮提高了子宮血流和氧的供應(yīng)。P能夠降低妊娠子宮對外界刺激的敏感性及子宮平滑肌的興奮性，使子宮放松，保持肌層靜止，收縮減少，從而保證受精卵的著床和妊娠穩(wěn)定。對于黃體功能不全的患者，臨床上從患者黃體期開始到妊娠9周左右給予外源性的孕激素補充，以提高妊娠的成功率。

外源性的孕激素補充主要包括：肌注黃體酮、口服微粒天然孕酮(琪寧、益瑪欣)以及可以口服或陰道用藥的進口地屈孕酮片(達芙通)，外源性補充能以劑量依賴方式誘導(dǎo)T淋巴細胞生成封閉因子(PIBF)，PIBF可以通過細胞、體液免疫系統(tǒng)等抑制花生四烯酸的釋放而產(chǎn)生抗流產(chǎn)作用；同時在母胎界面抑制自然殺傷細胞(NK)的細胞活性，誘導(dǎo)封閉抗體的合成，以利于妊娠的繼續(xù)。向淑珍等[3]通過研究證明，外源性補充孕激素后，孕婦血清中PIBF顯著上升。臨床上可以單獨用藥，也可以聯(lián)合用藥，對TA的治療效果都很滿意。鐘珊珊等[4]研究證明，在口服天然微粒黃體酮治療早期TA與肌注黃體酮效果無顯著性差異，而地屈孕酮片是一種“逆轉(zhuǎn)”P，這一結(jié)構(gòu)上的“微調(diào)”使地屈孕酮表現(xiàn)出高度選擇性的孕激素作用，具有無雌激素、雄激素及腎上腺皮質(zhì)激素作用，不會導(dǎo)致女胎男性化的特點，臨床應(yīng)用10余年來未見有致胎兒畸形的報道，且其口服易吸收，平均生物利用度為28%，有效劑量為10～20mg/日，肝臟負荷小，口服后仍具有高度生物活性，在擁有良好療效的同時最大限度地減少了不良反應(yīng)。張毅萍[2]應(yīng)用地屈孕酮片治療早期TA取得了理想的療效?？锢賉5]用黃體酮肌注聯(lián)合地屈孕酮片口服治療TA取得顯著療效。本研究結(jié)果顯示，對黃體功能不全引起的TA，口服地屈孕酮片組的治療成功率為80.56%，肌注黃體酮組的治療成功率為82.35%，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩種治療方法臨床療效基本相同。

3.2 血清孕酮界限值對預(yù)測妊娠結(jié)局的意義

因為血清P是妊娠早期預(yù)測妊娠結(jié)局的最重要的一項指標，對早期妊娠結(jié)局的預(yù)測很有意義，所以本次研究也對不同血清孕酮界值與早期妊娠結(jié)局的關(guān)系進行了相關(guān)分析。在口服地屈孕酮片組中，血清P界限值<10ng/mL時，敏感性和特異性分別為42.86%和96.55%，陽性、陰性預(yù)測值分別為75.00%和87.50%；血清P界限值<15ng/mL時，敏感性和特異性分別為78.57%和94.83%，陽性、陰性預(yù)測值分別為78.57%和94.83%。在肌注黃體酮組中，血清P界限值<10ng/mL時，敏感性和特異性分別為44.44%和97.62%，陽性、陰性預(yù)測值分別為80.00%和89.13%；血清P界限值<15ng/mL時，敏感性和特異性分別為77.78%和95.24%，陽性、陰性預(yù)測值分別為77.78%和95.24%。當(dāng)血清P界值<20ng/mL及25ng/mL時，兩種治療方法預(yù)測流產(chǎn)的敏感性無顯著變化，而對妊娠存活的特異性明顯下降；陽性預(yù)測值下降明顯，陰性預(yù)測值無顯著變化。本研究兩種治療方案的結(jié)果顯示，P<15ng/mL時是比較合適的預(yù)測早期妊娠流產(chǎn)或存活的界限值，其敏感性與特異性都很高，因此認為當(dāng)血清P<15ng/mL時，流產(chǎn)的可能性比較大；而當(dāng)血清P>15ng/mL時，妊娠成功的可能性較大。這一結(jié)果與多篇文獻報道結(jié)果接近[6-7]，對早期妊娠TA治療結(jié)局的預(yù)測更有意義。

綜上，對于黃體功能不足TA患者，不同方法的黃體支持治療均有良好的療效，可以使血清P水平維持在較高的濃度，以維持妊娠。血清P界限值為15ng/mL對于流產(chǎn)的預(yù)測更準確。早期妊娠階段，除了P水平，血β-hCG也是非常有意義的指標，但本研究樣本數(shù)量較小，僅針對黃體功能不全的患者進行了P方面的研究，對于如：血β-hCG、甲狀腺激素、泌乳素等與妊娠結(jié)局相關(guān)的其他方面未做進一步觀察研究，這需要在以后臨床工作中進一步總結(jié)探討。

[1]Verhaegen J, Gallos I D, Van Mello N M,etal.Accuracy of single progesterone test to predict early pregnancy outcome in women with pain or bleeding:meta-analysis of cohort studies[J].BMJ,2012,345:e6077.

[2]張毅萍.地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)125例臨床分析[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2011,8(6):53.

[3]向淑真,陳友國.探討孕激素誘導(dǎo)的封閉因子與早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2015,24(1):41-45.

[4]鐘珊珊,陳英.黃體酮膠囊治療早期先兆流產(chǎn)的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2011,9(25):9-10.

[5]匡蕾.黃體酮聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的效果分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2015,22(1):86-88.

[6]杜順真,楊勇.血清hCG和孕酮水平監(jiān)測在早期先兆流產(chǎn)中的臨床應(yīng)用[J].河北醫(yī)學(xué),2014,36(4):552-554.

[7]王麗君,胡晨,吳江平.黃體功能不全先兆流產(chǎn)的治療及血清孕酮值與治療結(jié)局的相關(guān)性分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2015,24(1):40-43.

[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

Treatment of threatened abortion caused by corpus luteum insufficiency and different serum progesterone threshold for prognosis

CHEN Yan-bin1, LYU Qi2

(1.ShenyangResearchInstituteofFamilyPlanning,LiaoningShenyang110015,China;2.ChangchunGynecologicalandObstetricalHospital,JilinChangchun130042,China)

Objective To compare the efficiency of two different treatment of threatened abortion (TA) caused by corpus luteum insufficiency and different serum progesterone (P) threshold value on prognosis. Methods Totally 123 patients were divided into two groups: 72 cases in oral Dydrogesterone tablets group, (the first dose of 40 mg, then 10 mg/8h), and 51 cases in intramuscular injection of progesterone group (20 mg daily). Serum progesterone, β-HCG and liver function were rechecked and ultrasound was performed again weekly. Treatment course was 2-3 weeks and follow-up was provided till 12 weeks. Results Among successful patients in two groups, serum P values before and after treatment were significantly different (tvalue was 37.02 and 26.39, respectively, bothP<0.05). When the threshold value was set at 10ng/mL, the sensitivity and specificity were 42.86% and 96.55% in oral Dydrogesterone tablets group and 44.44% and 97.62% in intramuscular injection of progesterone group, respectively. When the threshold value was lower than 15ng/mL, the sensitivity and specificity were 78.57% and 94.83%, and 77.78% and 95.24%, respectively. When the threshold value was lower than 20ng/mL, they were 85.71% and 24.14%, and 88.89% and 26.19%, respectively. When the threshold value was lower than 25ng/mL, they were 92.86% and 18.97%, and 88.89% and 16.67%, respectively. Conclusion Both oral Dydrogesterone tablets and intramuscular injection of progesterone are effective luteal support methods for TA caused by corpus luteum insufficiency in the first trimester. The value of serum P can be elevated by progesterone. Threshold value of serum P<15ng/mL is more accurate in predicting abortion.

corpus luteum insufficiency；threatened abortion (TA)；dydrogesterone tablets；progesterone；serum progesterone level

2015-03-16

陳延斌(1976-)，女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事不孕不育的臨床研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.040

R714.21

A

1673-5293(2015)06-1231-03