阿哌沙班防治靜脈血栓栓塞概述

劉羽，戴德銀，陳路佳，盧海波

（中國人民解放軍四五二醫(yī)院，四川成都610000）

阿哌沙班防治靜脈血栓栓塞概述

劉羽，戴德銀，陳路佳，盧海波

（中國人民解放軍四五二醫(yī)院，四川成都610000）

肝素與維生素K拮抗劑一直是防治靜脈血栓栓塞癥（VTE）的中流砥柱。近年來，全新的口服抗凝制劑，如達比加群、利伐沙班等逐漸開始用于VTE的防治，而口服抗凝制劑也表現(xiàn)出與維生素K拮抗劑、肝素等抗凝藥相似的VTE治療效果?；诂F(xiàn)有文獻資料，探討了阿哌沙班預防和治療VTE的效果。

阿哌沙班；依諾肝素；靜脈血栓栓塞癥；深靜脈血栓；肺栓塞；髖關節(jié)置換術；膝關節(jié)置換術

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈組栓塞（DVT）和肺栓塞（PE），是誘發(fā)心血管疾病引起死亡的第3大元兇，僅次于心肌梗死和中風［1］。及時、有效的治療能減少由此帶來的并發(fā)癥［2］。目前，關于VTE安全、有效的防治方法主要包括腸道外給予低分子肝素或磺達肝葵鈉等藥物，但每天皮下注射給藥會給患者帶來不便。阿哌沙班為Xa因子抑制劑（FXa-I），是繼達比加群、利伐沙班后，用于髖關節(jié)和膝關節(jié)置換術后預防VTE的口服抗凝藥物。

1　預防

1.1髖關節(jié)、膝關節(jié)置換術

Mackman等［1］的研究發(fā)現(xiàn)，5 999例行膝關節(jié)、髖關節(jié)置換術患者，術后給予彈力襪者間歇氣壓療法和抗血栓藥物（低分子肝素鈉或華法林），髖關節(jié)置換術、膝關節(jié)置換術、雙膝關節(jié)置換術后DVT的發(fā)病率分別為8.9%，25.6%，36.9%。院內非致命性肺栓塞發(fā)生率為1.9%，致命性肺栓塞發(fā)生率為0.05%。

《新英格蘭醫(yī)學雜志》《柳葉刀》分別于2009年和2010年收錄了關于阿哌沙班與依諾肝素用于膝關節(jié)置換術后血栓預防療效對比研究ADVANCE-1，ADVANCE-2［3-5］。ADVANCE-1試驗中，阿哌沙班組納入1 599例膝關節(jié)置換術患者，于術后12 h，開始給予阿哌沙班2.5mg，每天2次，持續(xù)給藥10～14 d；依諾肝素組納入1 596例膝關節(jié)置換術患者，于術后12 h開始給予依諾肝素30 mg，每天2次，持續(xù)給藥10～14 d。ADVANCE-2試驗中，依諾肝素給藥量40mg，每天1次，余者與ADVANCE-1一致。排除標準：血小板計數(shù)小于100 000/mm3，血紅蛋白低于10 g/dL；過去90 d內有顱腦、脊柱、眼科大手術或創(chuàng)傷；阿司匹林日劑量大于165mg；肌酐清除率小于30mL/min；天門冬酸氨基轉移酶（AST）與丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）超出正常上限2倍或總膽紅素超過正常上限1.5倍的肝膽疾?。ㄅ懦忍煨苑侨苎渣S疸）。所有患者均進行雙側靜脈造影，主要終點事件有有癥狀和無癥狀的DVT，非致死性PE和死亡。ADVANCE-1中阿哌沙班組的發(fā)生率為9.0%，依諾肝素組的發(fā)生率為8.8%。阿哌沙班組出血事件發(fā)生率為2.9%，依諾肝素組為4.3%。與依諾肝素組相比，阿哌沙班組不滿足預設的非劣性標準。ADVANCE-2試驗中，阿哌沙班組與依諾肝素組分別納入患者1 528例，1 529例，阿哌沙班組出血事件發(fā)生率為4%，依諾肝素組為5%。

Lassen等［6］對阿哌沙班與依諾肝素用于髖關節(jié)置換術后血栓預防療效進行了對比研究。5 407例患者隨機分為阿哌沙班組和依諾肝素組，阿哌沙班組于術后12～24 h開始，給予2.5mg阿哌沙班；依諾肝素組與術前12 h開始，給予40mg依諾肝素，兩組給藥時間均持續(xù)35 d。排除標準與ADVANCE-1相似。VTE發(fā)生率阿哌沙班組為1.5%，依諾肝素組為3.9%。重大出血和臨床相關性非重大出血事件兩組的發(fā)生率分別為4.8%和5.0%?？梢姡⑦呱嘲嘣陬A防髖關節(jié)、膝關節(jié)置換術后VTE方面，優(yōu)于依諾肝素，且便利性更好。

基于以上研究，阿哌沙班可用于髖關節(jié)、膝關節(jié)術后VTE的預防，且具有出血事件發(fā)生率小的優(yōu)勢。

1.2急癥入院者

急性發(fā)作需入院救治的主要有心肌梗死、中風、肺炎、失代償性心衰、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、敗血癥等，這些疾病入院的患者通常均未獲得VTE防治［7］。

Goldhaber等［8］對因急癥入院的患者進行了研究，納入標準：因充血性心力衰竭、呼吸衰竭或其他內科疾??；并同時具備至少1種VTE高危因素；住院時間大于3 d。排除標準：有活動性肝??；血紅蛋白小于9.0的貧血；肌酐清除率小于30mL/min；過去30 d內手術；血小板計數(shù)小于100 000/mm3；阿司匹林每日服用量超過165mg。通過口服給予阿哌沙班2.5mg，每天2次，持續(xù)給藥30 d，或通過皮下注射給予依諾肝素40mg，每天1次，持續(xù)給藥6～14 d。主要療效終點事件：因VTE，PE及有癥狀的DVT等引起的死亡；第30天的雙側加壓超聲成像檢查結果，以出血作為安全性的評價標準。隨機分為阿哌沙班組2 211例，依諾肝素組2 284例。阿哌沙班組VTE和VTE引起的死亡發(fā)生率為2.71%，依諾肝素組為3.60%。阿哌沙班組出血發(fā)生率為0.47%，依諾肝素組為0.18%?？梢?，阿哌沙班在預防VTE和VTE引起的死亡方面優(yōu)于依諾肝素，同時也具有較高的出血風險。由于該研究所設計的阿哌沙班服用時間是依諾肝素的2倍，其療效與出血風險是否與給藥時間有關，有待進一步研究。

1.3腫瘤患者

VTE是腫瘤患者重要的并發(fā)癥，據(jù)報道，白種腫瘤患者VTE的發(fā)病率約為4%～20%，是正常白種人的4～7倍［9］。Chew等［10］的研究顯示，通過2種算法所得的臺灣腫瘤患者VTE發(fā)生率為9.9‰和3.4‰，均遠低于白種腫瘤患者。肝癌、胰腺癌、肺癌患者的VTE發(fā)生率顯著高于其他腫瘤患者。而諸如腫瘤的部位、VTE既往史、化學治療（簡稱口脈、大型手術等都是發(fā)生VTE的高危因素。

Vedovati等［11］對阿哌沙班、利伐沙班、達比加群等口服抗凝藥治療腫瘤患者VTE的療效進行了研究，通過檢索Medline，Embase，Central等數(shù)據(jù)庫，最終納入6篇研究，其中有1篇關于阿哌沙班的研究。Meta分析結果顯示，口服抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥治療后，VTE的復發(fā)率分別為3.9%和6.0%，差異有顯著性［OR= 0.63，95%（CI），0.37～1.10］，出血發(fā)生率分別為3.2%和4.2%［OR=0.77，95%（CI），0.41～1.44］。

Levine等［12］對阿哌沙班（Ⅱ期臨床試驗）用于腫瘤患者血栓栓塞的治療效果進行了研究，納入標準：正在進行一線或二線化療的晚期或伴轉移的肺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤、膀胱癌、卵巢癌、膀胱癌。隨機分為5mg組，10mg組，20mg組，安慰劑組，于化療開始4周內開始給藥，每天給藥1次，持續(xù)給藥12周。主要評價指標：大出血事件；臨床非大出血事件。VTE：Ⅲ級及以上藥品相關性不良事件。5mg組，10mg組，20mg組，安慰劑組的大出血發(fā)生率分別為0，0，6.06%，3.33%；臨床非大出血事件發(fā)生率分別為3.12%，3.33%，6.06%，0。93例阿哌沙班組患者大出血事件發(fā)生率為2.2%，無致命性出血。阿哌沙班組與安慰劑組VTE發(fā)生率分別為1.1%和13.8%。可見，阿哌沙班耐受性良好，鑒于Ⅱ期臨床試驗樣本量較少，關于阿哌沙班對于腫瘤化療患者VTE的防治效果需大樣本量的Ⅲ期臨床試驗予以證實。

2　治療

阿哌沙班在預防VTE方面療效較好，更多患者是在未能進行有效防范的情況下發(fā)生VTE。

Agnelli等［13］對阿哌沙班用于發(fā)生急性VTE患者的治療效果進行了研究，共納入5 395例患者，該研究為隨機雙盲對照試驗。主要療效評價指標包括有癥狀VTE的復發(fā)率及VTE相關性死亡，而安全性評價指標則包括大出血發(fā)生率和臨床非大出血事件發(fā)生率。納入標準：大于18歲；有癥狀的近端DVT；PE。排除標準：有活動性出血或有出血傾向；有依諾肝素或華法林的禁忌證，長期給予低分子肝素或華法林的腫瘤患者；缺乏復發(fā)因素的情況下DVT或PE復發(fā)者；口服抗凝藥療程低于6個月；有其他指征需聯(lián)合抗血小板治療，且阿司匹林劑量大于165mg/d；正在使用強效CYP3A4抑制劑。阿哌沙班組有2.3%的患者VTE復發(fā)或VTE引起死亡，采用傳統(tǒng)華法林、依諾肝素序貫治療組則為2.7%，具有等效性。阿哌沙班組與傳統(tǒng)治療組大出血的發(fā)生率分別為0.6%和1.8%，有顯著性差異（P<0.01）。作為安全性評價指標的大出血與臨床非大出血事件發(fā)生率分別為4.3%和9.7%，有顯著性差異（P<0.01）。兩組的不良反應發(fā)生率相似。

Nakamura等［14］則對阿哌沙班用于具有急性有癥狀PE/DVT患者的療效，進行了一項隨機、活性對照、非盲研究。納入標準與排除標準與Agnelli等［13］的研究類似。以普通肝素/華法林作為對照，試驗組第1周給予阿哌沙班10mg每天2次，1周后將每次給藥量降低至5mg，整個給藥時間持續(xù)24周，共納入80例患者。試驗組和對照組的大出血/臨床非大出血事件比例分別為7.5%和28.2%。僅對照組有1例患者VTE復發(fā)。兩組患者的不良反應發(fā)生率相似。

3　結語

阿哌沙班防治大型手術后、腫瘤、急癥患者并發(fā)VTE，以及VTE發(fā)生以后的治療方面，具有與傳統(tǒng)治療方法相似甚至更優(yōu)的療效。同時，出血事件發(fā)生率遠低于傳統(tǒng)治療方法，不良反應發(fā)生率與傳統(tǒng)治療方法相似。

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