胰高血糖素樣肽-1對脂聯(lián)素影響的新進展

龐紫蕊 李興 張林波 秦珂

胰高血糖素樣肽-1對脂聯(lián)素影響的新進展

龐紫蕊 李興 張林波 秦珂

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由小腸分泌, 是腸促胰島素中發(fā)揮重要生理功能的一種肽類激素, 通過與廣泛分布于全身多種器官和組織的GLP-1受體結合發(fā)揮降糖、降脂、改善胰島素信號轉(zhuǎn)導通路。脂聯(lián)素是一種在脂肪細胞高度特異性表達、對人體有保護作用的脂肪因子, 可減輕胰島素抵抗等作用。研究發(fā)現(xiàn), GLP-1可能通過上調(diào)脂聯(lián)素水平而改善胰島素敏感性。

胰高血糖素樣肽-1；脂聯(lián)素；糖尿病

糖尿病是一種因胰島素分泌缺陷和(或)胰島素抵抗所致的以高血糖為主要特征的代謝紊亂綜合征。研究表明, 2型糖尿病患者普遍存在GLP-1水平顯著下降的現(xiàn)象, 隨之餐后胰島素釋放延遲, 因此恢復2 型糖尿病患者的GLP-1水平對于降低血糖水平顯得尤為重要。 脂聯(lián)素作為一種保護因子,在脂聯(lián)素高表達的轉(zhuǎn)基因大鼠中, 胰島素處理血糖的能力明顯提高。GLP-1的作用機制之一是可能通過提高脂聯(lián)素水平而發(fā)揮保護因子的作用, 本文將GLP-1對2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平影響這一領域的最新進展進行概述?，F(xiàn)報告如下。

1 GLP-1的概況

1.1 GLP-1的定義 GLP-1是腸促胰島素中發(fā)揮重要生理功能的一種肽類激素, 通過與廣泛分布于全身多種器官和組織的GLP-1受體結合發(fā)揮降糖、降脂, 影響胰島素信號轉(zhuǎn)導通路。利拉魯肽及艾塞那肽是GLP-1的類似物, 作為一種新型降糖藥物, 其對糖尿病患者有多方面的改善, 不良反應少,因此受到廣泛的關注。

1.2 GLP-1作用機制

1.2.1 GLP-1與胰島β細胞 GLP-1具有促進β細胞增殖、減少β細胞凋亡的作用。GLP-1通過與受體結合發(fā)揮促進β細胞分泌胰島素的作用, 其可直接用于降低血糖［1］。

高血糖與高血脂是導致胰島β細胞功能受損的重要原因, GLP-1可阻礙肝臟糖輸出和部分糖異生基因表達。GLP-1及其類似物還可以增加骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運和攝?。?］。研究表明GLP-1類似物均對脂肪合成基因有抑制作用［3］。GLP-1可通過改善糖尿病患者體內(nèi)的糖脂代謝紊亂, 從而間接改善胰島β細胞功能。

1.2.2 GLP-1與肥胖 GLP-1通過與胃胰島β細胞的GLP-1受體(GLP-1R)作用, 抑制胃排空, 增加飽腹感, 導致進食減少［4］。GLP-1還可與中樞受體結合, 調(diào)節(jié)攝食神經(jīng)遞質(zhì), 產(chǎn)生厭食, 促進體內(nèi)棕色脂肪的消耗［3］。給2型糖尿病患者注射一定劑量利那魯肽, 可達到明顯減輕體重的效果。

1.2.3 GLP-1延緩糖尿病并發(fā)癥 大量的研究表明GLP-l可以通過降糖、降脂作用間接影響心血管, 也可直接作用于心肌細胞及其血管發(fā)揮改善心功能的作用［5］。糖尿病腎病為糖尿病另外一嚴重的并發(fā)癥, 艾塞那肽可修復2型糖尿病患者的腎臟損傷, 主要通過減輕尿中微量白蛋白、腎臟的纖維化及改善腎臟循環(huán)。

1.2.4 GLP-1與炎癥反應 炎癥反應加強胰島素抵抗, 高脂誘導非酒精性脂肪肝大鼠模型經(jīng)GLP-1治療后炎癥因子(PAI-1, CTGF)也明顯減少［6］。Lee等［7］發(fā)現(xiàn)GLP-1處理可降低應激活化蛋白激酶(JNK)磷酸化的水平, 從而減弱炎癥反應。利拉魯肽可通過減少炎性因子的釋放、減少巨噬細胞浸潤以及改善炎性反應相關的信號通路。

2 脂聯(lián)素的概況

2.1 脂聯(lián)素的定義 脂聯(lián)素是 244 個氨基酸組成的多肽激素, 由脂肪細胞特異性分泌, 是人類脂肪組織中含量最豐富的基因產(chǎn)物之一, 廣泛存在于正常人的血循環(huán)中, 它與糖脂代謝密切相關, 是連接糖尿病、血脂異常與胰島素抵抗的橋梁。

2.2 2型糖尿病患者體內(nèi)血清脂聯(lián)素水平 在發(fā)生糖耐量受損、胰島素抵抗、血脂紊亂及肥胖時, 脂聯(lián)素水平已下降。脂聯(lián)素基因第 45位點單核苷酸多態(tài)性 ( SNP45)對血清脂聯(lián)素水平的影響較大, 2型糖尿患者群 SNP45G等位基因型頻率高于非糖尿病患者群。

2.3 脂聯(lián)素改善“糖毒性”及“脂毒性” 脂聯(lián)素還可激活肝細胞內(nèi)絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶, 催化cAMP反應元件結合蛋白產(chǎn)物磷酸化, 抑制糖異生相關酶基因表達以及肝糖原輸出［8］。研究表明, 脂聯(lián)素是通過活化骨骼肌細胞內(nèi)的cAMP活化蛋白激酶(AMPK), 從而增加脂肪酸的氧化［8］。脂聯(lián)素可通過激活肝臟脂聯(lián)素受體和AMPK, 氧化肝臟脂質(zhì)。

3 GLP-1與脂聯(lián)素的關系

Esteve等［9］、李龍輝等［10］、曾志剛等［11］對小鼠的研究發(fā)現(xiàn), 利拉魯肽可能通過上調(diào)血清脂聯(lián)素水平, 推測是GLP-1通過改善糖尿病患者的糖脂代謝紊亂, 增加胰島素的敏感性, 從而增加脂肪細胞對脂聯(lián)素的分泌, 但其具體機制及環(huán)節(jié)需要進一步進行研究, 劉璠等［12］發(fā)現(xiàn)給予 2 型糖尿病患者利拉魯肽治療可持續(xù)抑制 2 型糖尿病患者體內(nèi)的炎癥反應, 應用24周時血清脂聯(lián)素才顯著升高, GLP-1是否通過抑制炎癥反應而提升體內(nèi)脂聯(lián)素的水平, 但仍需實踐驗證。新的研究表明［13］在小鼠糖尿病的治療上, 脂聯(lián)素球狀域-胰升糖素樣肽-1類似融合蛋白的治療效果明顯優(yōu)于單純的GLP-1治療, 表明脂聯(lián)素及GLP-1均為人體的保護因子, 兩者具有協(xié)同作用。GLP-1通過何種方式對脂聯(lián)素產(chǎn)生影響,仍需人們進行更多的試驗研究。

4 小結

目前研究顯示, 我國糖尿病患者血糖控制達標率低, 糖尿病并發(fā)癥嚴重 , 成為我國社會發(fā)展巨大負擔, 預防和治療糖尿病勢在必行。GLP-1具有延緩糖尿病并發(fā)癥, 降低炎癥反應等優(yōu)勢, 但其長期應用于臨床的安全性仍需更多的試驗依據(jù), 脂聯(lián)素改善糖脂代謝紊亂具有確切的抗動脈粥樣硬化的作用, 提高脂聯(lián)素水平更加有益于2型糖尿病的預防及治療, 若GLP-1可提高人血清脂聯(lián)素水平, GLP-1類似物將會進入更廣泛的臨床應用。

［1］Cho YM, Wideman RD, Kieffer TJ. Clinical application of glucagonlike peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Metab (Seoul), 2013, 28(4):262-274.

［2］Villanueva-Pe?acarrillo ML, Martín-Duce A, Ramos-álvarez I, et al. Characteristic of GLP-1 effects on glucose metabolism in human skeletal nmsclefrom obesepatients. Regul Pept, 2011, 168(1-3):39-44.

［3］Lockie SH, Heppner KM, Chaudhary N, et al. Direct control of brown adipose tissue thermogenesis by central nervous system glucagon-like peptide-1 receptor signaling. Diabetes, 2012, 61(11): 2753-2762.

［4］Plummer MP, Jones KL , Annink CE, et al. Glucagon-like peptide 1 attenuates the acceleration of gastrick emptying induced by hypoglycemia in healthy subjects. Diabetes Care, 2014, 37(6):1509-1515.

［5］Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev, 2012, 33(2):187-215.

［6］ Ben-Shlomo S, Zvibel I, Shnell M, et al. Glucagon-like pepide-1 reduces hepatic lipogenesis via activation of AMP-activated protein kinase. J Hepatol, 2011, 54(6):1214-1223.

［7］Lee YS, Park MS, Choung JS, et al. Glucagon-like peptide-1inhibits adipose tissue macrophage infiltration and inflammation in an obese mouse model of diabetes. Diahetologia, 2012, 55(9):2456-2468.

［8］Brochu-Gaudreau K, Rehfe1dt C, Blouin R, et al. A diponectin action from head to toe. Endocrine, 2010, 37(1):11-32.

［9］Esteve E, Ricart W, Fernández- Real JM. Adipocytokines and insulin resistance :the possible role of lipocalin-2, retinol binding protein-4, and adiponectin. Diabetes Care, 2009, 32 (Suppl 2):S362-S367.

［10］李龍輝, 李伶, 楊剛毅, 等. 利拉魯肽對低脂聯(lián)素血癥小鼠膽固醇代謝相關基因的影響.中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2011, 27(7):599-603.

［11］曾志剛, 徐麗姝, 關麗嫦, 等.利拉魯肽對非酒精性脂肪肝大鼠脂聯(lián)素及胰島素抵抗的影響.中國病理生理雜志, 2014, 30(3):533-537.

［12］劉璠, 張趁儒, 周慧敏, 等.人GLP-1 類似物對 2 型糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、CRP及脂聯(lián)素的影響.中國現(xiàn)代醫(yī)學, 2014, 24(33):27-30.

［13］Gao M, Tong Y, Li W, et al. Improving the anti-diabetic activity of GLP-1 by fusion with globular adiponectin. Artif Cells Nanomed Biotechnol, 2013, 41(3):159-164.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.21.208

2015-07-13］

山西省歸國留學基金項目(項目編號：2012-88)

030000 山西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院