HIV陽性藥疹患者CD4+、CD8+T細胞水平以及臨床特征分析

陳官芝 張洋 路曉琳 時培榮 徐光勇 孫夢綺 李志濤 劉信橋 周惠 趙娟

HIV陽性藥疹患者CD4+、CD8+T細胞水平以及臨床特征分析

陳官芝 張洋 路曉琳 時培榮 徐光勇 孫夢綺 李志濤 劉信橋 周惠 趙娟

目的探討病毒感染在HIV陽性藥疹患者發(fā)病中的作用及抗病毒治療效果。方法回顧性分析接受“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”的11例HIV陽性藥疹患者及同期76例HIV陽性非藥疹患者臨床資料以及基線CD4+、CD8+T細胞計數(shù)和CD4/CD8比值。結果11例HIV陽性藥疹患者均符合輕型藥疹，潛伏期8～34（14.00±8.10）d，其中7例出現(xiàn)肝功能損傷，與皮損嚴重程度不一致，未停用抗病毒藥物并經(jīng)抗過敏治療后病情好轉(zhuǎn)。11例HIV陽性藥疹患者基線CD4+T細胞計數(shù)為42～810（493.00±245.68）個/μl，高于75例HIV陽性非藥疹患者［11～ 814（347.81± 167.00）個/μl，t=647.50，P＜ 0.05］，基線 CD4+T 細胞計數(shù)降低者比例（3/11）低于HIV陽性非藥疹患者［64.00%（48/75），χ2=3.95，P＜0.05］。10例HIV陽性藥疹患者基線CD8+T細胞計數(shù)［（1 472.30± 858.55）個/μl］與同期 69 例 HIV 陽性非藥疹患者［（1 356.59 ± 684.06）個/μl］相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），基線 CD4/CD8比值（0.40±0.27）與HIV陽性非藥疹患者（0.29±0.16）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），基線CD4/CD8值低于正常下限者率（9/10）與HIV陽性非藥疹患者［98.55%（68/69）］差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論接受“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”的HIV陽性藥疹患者具有更長的潛伏期，即使輕型藥疹亦可伴肝功能異常等系統(tǒng)損害；相對較高CD4+T細胞計數(shù)可能是HIV陽性者藥疹發(fā)生或加重的危險因素。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，高效；HIV；CD4陽性T淋巴細胞；CD8陽性T淋巴細胞；皰疹病毒科；藥疹

Levy［1］提出潛在的病毒感染可以增強患者對藥物反應的敏感性，特別是人類皰疹病毒（HHV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）?；顒有圆《靖腥究筛淖儥C體的免疫調(diào)節(jié)功能，提高免疫系統(tǒng)的敏感性［2］。Kano等［3］發(fā)現(xiàn)，在藥物超敏反應綜合征（DIHS）患者中可以觀察到HHV的相繼激活增殖。艾滋病患者中，嚴重的藥物反應如Steven-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）與健康人相比大幅度增加［4-5］。2009 年始，陸續(xù)報道 Epstien-Barr病毒（EBV）［6］、人巨細胞病毒（HCMV）［7］、HHV-6［8］及HHV-7［9］等四種HHV與藥疹的發(fā)生相關。近期我們觀察部分HIV陽性藥疹患者臨床資料，報道如下。

作者單位：266003青島大學附屬醫(yī)院皮膚科［陳官芝、張洋（現(xiàn)在北京大學中國藥物依賴性研究所）、路曉琳（現(xiàn)在青島海慈醫(yī)療集團皮膚科）、劉信橋］；青島市傳染病醫(yī)院皮膚性病科（時培榮、徐光勇、周惠、趙娟）；青島市市北區(qū)疾病預防控制中心（孫夢綺）；青島市市南區(qū)疾病預防控制中心（李志濤）

資料與方法

一、病例收集

回顧性分析2014年6-10月青島市的四個區(qū)（市南、市北、嶗山、李滄）納入“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）”系統(tǒng)的87例HIV感染者的臨床資料。

二、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，免疫學定量檢測結果以±s表示，均數(shù)比較采用秩和檢驗；定性數(shù)據(jù)用率表示，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、基線資料

87例HIV感染者中11例罹患藥疹［10-11］，其中蕁麻疹型4例，麻疹或猩紅熱型7例，潛伏期8～34（14.00±8.10）d；男10例，女1例，年齡22～58（33.45±12.01）歲，均否認系統(tǒng)疾病及藥物過敏史，食物過敏史否認或不明確。HAART一線方案為替諾福韋/齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫，結合藥品說明書及其他相關資料［12-13］，考慮依非韋倫為致敏藥物可能性大，不排除其他3種藥物致敏可能。2例患者因CD4+T細胞計數(shù)低于200個/μl而服用復方磺胺甲 唑片，但否認磺胺類藥物過敏史。

10例HIV陽性藥疹患者啟動HAART前體檢、血常規(guī)、肝腎功能、血脂、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒（HCV）-IgM 抗體、X 線胸部、心電圖檢查均未見明顯異常；1例患者除丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常上限外無陽性發(fā)現(xiàn)。7例患者在皮疹發(fā)生或轉(zhuǎn)歸過程中出現(xiàn)肝功能異常或加重，余未見明顯異常。

11例HIV陽性藥疹患者與同期76例HIV陽性非藥疹患者基線時在性別、年齡等一般資料及血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、X線胸片等輔助檢查結果方面差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

二、臨床處理以及轉(zhuǎn)歸

對11例HIV陽性藥疹患者繼續(xù)抗病毒治療的同時，應用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥治療，3～7 d后病情好轉(zhuǎn)；隨訪3個月，7例患者未見藥疹復發(fā)或新發(fā)，3例患者軀干或四肢偶見散發(fā)皮疹，未行治療。1例30歲男性患者，治療20 d后皮疹復發(fā)并加重，ALT 41 U/L、AST 94 U/L，給予靜脈滴注地塞米松5 mg/d，口服抗組胺藥7 d后好轉(zhuǎn)，ALT 31 U/L，AST 50 U/L，隨訪半年未復發(fā)。

三、患者CD4+T細胞、CD8+T細胞計數(shù)及CD4/CD8水平

11例HIV陽性藥疹患者基線CD4+T細胞計數(shù)為 42～ 810（493.00± 245.68）個/μl，高于 75 例 HIV陽性非藥疹患者［11～ 814（347.81± 167.00）個/μl，T=647.50，P＜0.05］，基線CD4+T細胞計數(shù)降低者比例（3/11）低于HIV陽性非藥疹患者［64.00%（48/75），χ2=3.95，P＜ 0.05］。10 例 HIV 陽性藥疹患者基線 CD8+T 細胞計數(shù)［（1 472.30 ± 858.55）個/μl］與同期69例HIV陽性非藥疹患者［（1 356.59±684.06）個/μl］相比，差異無統(tǒng)計學意義（T=404.50，P＞0.05），基線 CD4/CD8比值（0.40±0.27）與HIV陽性非藥疹患者（0.29±0.16）差異無統(tǒng)計學意義（T=477.50，P＞0.05）；基線 CD4/CD8值低于正常下限者率（9/10）與HIV陽性非藥疹患者［98.55%（68/69）］差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

討 論

與國內(nèi)外經(jīng)典皮膚科專著介紹的藥疹治療原則［10-11］不同，HIV陽性藥疹患者在啟動HAART后即使對某些抗病毒藥物過敏，依國內(nèi)外指南建議有時也不會立即停藥［12-13］。停止或更改治療方案將會造成患者HIV耐藥而導致治療失敗或帶來更多的、甚至致命的藥物不良反應的風險，需慎重權衡利弊。對以上11例HIV陽性藥疹患者繼續(xù)抗病毒治療的同時，應用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等藥疹常規(guī)治療，符合倫理及國內(nèi)外抗艾滋病指南要求［12-13］，隨訪3個月患者病情逐步好轉(zhuǎn)。

感染等環(huán)境因素可直接影響機體對治療藥物的反應或通過修飾藥物相關抗原使其具有免疫原性，在藥疹的發(fā)病中有著重要意義［10］。Mizukawa和Shiohara［14］提出病毒介導的免疫失調(diào)，認為 EBV、HHV-6、HCV等病毒是藥疹的觸發(fā)因素或加速因子，這些病毒感染引起的免疫反應，不僅幫助消除病毒，也為藥疹的發(fā)生或發(fā)展創(chuàng)造有利條件。11例HIV陽性藥疹患者均否認藥物過敏史，但仍然在新的病毒感染種類增加及服用新的抗病毒藥物后發(fā)生過敏，疾病發(fā)展過程中致病因子出現(xiàn)的時機和水平?jīng)Q定了個體是否能夠發(fā)生免疫性疾病。

國內(nèi)HAART一線方案為2種核苷類抗病毒藥物與1種非核苷類抗病毒藥物/蛋白酶抑制劑組成的三聯(lián)治療方案，可將HIV抑制到檢測不到的水平，具有治療和預防的雙重收益［15］。但這種治療方案在一般的病毒感染中并不常用，如拉米夫定在三聯(lián)方案里劑量遠高于病毒性肝炎急性期患者用量；而替諾福韋作為一種強效抗病毒藥物［16］，在國內(nèi)僅用于抗HIV治療。我們曾接診過HIV陽性患者，抗艾滋病治療3個月后患者HBV、HCV均轉(zhuǎn)陰，類似于鏡面中的“柏林病人（艾滋病繼發(fā)白血病患者骨髓移植后艾滋病治愈）”。在抗艾滋病三聯(lián)方案如此強大的抗病毒治療“背景”下，多種病毒被抑制或清除，如果病毒感染在藥疹的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用，抗病毒治療可以治療藥疹就可以得到解釋，因為抗病毒藥物雖作為可疑過敏藥物持續(xù)刺激機體，而它們本身的抗病毒作用卻阻斷或抑制了基礎的病毒感染及激活增殖等中間環(huán)節(jié)。

11例HIV陽性藥疹患者皮損表現(xiàn)雖為輕型藥疹，但其潛伏期較一般輕型藥疹患者更長［10-11］，且7例出現(xiàn)不同程度的肝功能異常。

11例HIV陽性藥疹患者基線CD4+T細胞高于同期75例HIV陽性非藥疹患者，且基線CD4+T細胞低于正常下限者比例低于同期HIV陽性非藥疹患者，表明HIV陽性患者“相對較高”的基線CD4+T細胞可能是他們發(fā)生藥疹的危險因素之一，CD4+T細胞本身可能參與了HIV陽性患者藥疹的發(fā)生與發(fā)展。

CD4+T細胞可間接反映患者病毒感染的程度，計數(shù)與病毒感染（除HIV感染外）病毒載量呈正相關；但HIV主要侵犯CD4+T細胞，其感染程度與CD4+T細胞呈負相關，而11例HIV陽性藥疹患者基線CD4+T細胞卻高于同期75例HIV陽性非藥疹患者，且11例HIV陽性藥疹患者中基線CD4+T細胞低于正常下限者比例也低于同期75例HIV陽性非藥疹患者，這都可能暗示合并其他活動性病毒感染的存在并提高了機體的“反應性”，而這種反應性可能是藥疹發(fā)生的機制之一。

總之，在抗病毒治療的強大背景中，即使不停用可疑致敏藥物，HIV陽性藥疹患者的病情仍得到有效控制，也從側面證實病毒感染在藥疹的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。

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CD4+and CD8+T cell levels as well as clinical features in HIV-positive patients with drug eruption

Chen Guanzhi*,Zhang Yang,Lu Xiaolin,Shi Peirong,Xu Guangyong,Sun Mengqi,Li Zhitao,Liu Xinqiao,Zhou Hui,Zhao Juan.*Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003,China

ObjectiveTo explore the role of viral infection in the development of drug eruption in patients with HIV infection,and to evaluate the efficacy of antiviral treatment.MethodsThis study enrolled 87 HIV-positive patients,including 11 with and 76 without drug eruption,all of whom

highly active antiretroviral therapy（HAART）.Clinical data on,baseline CD4+and CD8+T cell counts and CD4/CD8 ratio in these subjects were retrospectively analyzed.ResultsThe severity of drug eruption was mild in the 11 HIV-positive patients,with a mean latency period of（14.00±8.10） （range,8-34）days.Of the 11 patients with drug eruption,7 had liver function impairment,which was not in accordance with the severity of skin lesions.Drug eruption was controlled in all the 11 patients after anti-anaphylactic treatment without withdrawal of antiviral drugs.Compared with 75 HIV-positive patients without drug eruption,the 11 HIV-positive patients with drug eruption showed significantly increased baseline CD4+T cell counts（493.00±245.68（range,42－810）/μlvs.347.81±167.00 （range,11－814）/μl,t=647.50,P＜ 0.05）,but decreased proportion of patients withbaseline CD4+Tcellcountsbelowthe lowerlimitofnormal（3/11vs.48/75（64.00%）,χ2=3.95,P＜ 0.05）.There were no significant differences between 10 patients with drug eruption and 69 patients without drug eruption in the baseline CD8+T cell count（1472.30 ± 858.55/μl vs.1356.59 ± 684.06/μl,P＞ 0.05）,CD4/CD8 ratio（0.40 ± 0.27 vs.0.29 ± 0.16,P＞0.05）,or percentage of patients with a CD4/CD8 ratio below the lower limit of normal（9/10 vs.68/69（98.55%）,P＞0.05）.Conclusions The latency period of drug eruption seems to be long in HIV-positive patients receiving HAART,and mild drug eruption can be complicated by liver function impairment in the patients.Relatively high CD4+counts may be a risk factor for the development and aggravation of drug eruption in HIV-positive patients.

Antiretroviral therapy,highly active;HIV;CD4-positive T-lymphocytes;CD8-positive T-lymphocytes;Herpesviridae;Drug eruptions

Liu Xinqiao,Email:liuxinqiao@outlook.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.006

劉信橋，Email：liuxinqiao@outlook.com

2015-02-11）

（本文編輯：尚淑賢）