雄激素不敏感綜合征的診斷現(xiàn)狀和治療

鞏純秀 王稀歐

·講座·

雄激素不敏感綜合征的診斷現(xiàn)狀和治療

鞏純秀 王稀歐

性發(fā)育是由一系列特異性基因在不同時段誘導(dǎo)性腺分化的過程，其中任何一個調(diào)控環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致不同表型的性別畸形[1]。2006年，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(ESPE)和美國勞森威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(LWPES)聯(lián)合發(fā)布的芝加哥共識，正式將先天因素導(dǎo)致的染色體、性腺和解剖學(xué)性別異常的疾病統(tǒng)稱為“性發(fā)育異?！?disorders of sex development,DSD)[2, 3]，并將其分為性染色體、46,XY和46,XX三大類。而雄激素不敏感綜合征(androgen insensitivity syndrome, AIS)是46,XY DSD中最常見的類型，又稱睪丸女性化綜合征(testicular feminization)。

1 AIS介紹

AIS是由于雄激素受體基因(AR)異常導(dǎo)致雄激素受體活性減弱，靶器官對雄激素?zé)o應(yīng)答，出現(xiàn)不同程度男性化不全的一種X連鎖隱性遺傳病。在遺傳性別為男性的患兒中發(fā)病率為1/20 000～1/99 000[4]。1953年，Morris[5]首次描述了82例表型為女性但性腺為睪丸的患者，并將其稱為“睪丸女性化綜合征”，即為AIS的前身。隨后于1974年，Wilson等[6]報道了1個不完全性男性假兩性畸形的家系，其血清睪酮、促黃體生成素、雌激素和雄激素產(chǎn)生正常，推斷該類疾病的發(fā)病機制為雄激素靶器官抵抗，也稱之為不完全性睪丸女性化綜合征。隨著對AIS研究逐漸深入，越來越多家系報道顯示該病存在明顯的X連鎖隱性遺傳特征。1982年，Wilson最先在家系研究中發(fā)現(xiàn)雄激素受體結(jié)合力減弱及受體表達量減少等異常，推測編碼受體的基因位于X染色體上。隨后Brown等用cDNA探針在其中1例CAIS患者中檢測到AR基因部分缺失[7]，闡明了疾病發(fā)生發(fā)展，故稱為AIS，因其能夠更準(zhǔn)確地反映疾病的病理生理變化而被廣泛接受。

AIS是在性發(fā)育全過程中細(xì)胞組織對雄激素不應(yīng)答導(dǎo)致生殖器畸形的一類疾病。通常正常男性胎兒于第9周時睪丸Leydig細(xì)胞開始分泌睪酮并刺激Wollfian管的AR受體應(yīng)答，使其向附睪、輸精管及儲精囊發(fā)育。而睪丸Sertoli細(xì)胞分泌的抗苗勒氏管抑制因子(AMH)則抑制苗勒氏管進一步發(fā)育為輸卵管、子宮及陰道的上部[8]。同時睪酮會在5α-還原酶的作用下形成活性更強的雙氫睪酮，刺激尿生殖竇的AR受體應(yīng)答，進一步形成正常的男性外生殖器。因此，AIS通常表現(xiàn)為Wollfian管發(fā)育不良及外生殖器程度不同的男性化不全。該病除性發(fā)育異常表現(xiàn)外通常不累及其他系統(tǒng)。少數(shù)AR受體完全或嚴(yán)重缺失并伴有精神發(fā)育遲滯者，可能與累及Xq11.2-q12臨近區(qū)域有關(guān)[9]。根據(jù)受體敏感程度的差異，臨床上分為完全型AIS(CAIS)、部分型AIS(PAIS)和輕型AIS(MAIS)。

2 臨床特征

2.1 CAIS 為AIS一種極端表型[10, 11]，是由于AR受體完全失活表現(xiàn)為外生殖器正常女性表型，伴陰毛及腋毛稀少或缺如[12]。嬰幼兒患者多以發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腹股溝疝或陰唇腫物就診，而青少年患者常以原發(fā)性閉經(jīng)就診。經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)80%～90%的嬰幼兒CAIS發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腹股溝疝，約1.1%在經(jīng)前年齡段表現(xiàn)為雙側(cè)腹股溝疝[13]。嬰幼兒時CAIS常按女性撫養(yǎng)，性激素檢測通常提示睪丸發(fā)育及睪酮分泌與年齡相符，B超未見子宮、卵巢及陰道上1/3段。青春期后隨著睪丸分泌雄激素增多，促黃體生成素可升高或正常，外周雄激素抵抗可導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的雌激素增高，可出現(xiàn)女性乳房及毛發(fā)發(fā)育，但不具有月經(jīng)及生育能力。其表型變化僅表現(xiàn)在體毛及性毛，一般為TannerⅠ～Ⅱ期。

2.2 PAIS 界定范圍廣泛，受AR受體殘存功能的影響使得臨床表型差異極大。外生殖器可出現(xiàn)完全女性表型、大陰唇融合、間性外生殖器、尿道下裂和小陰莖等一系列異常表象[14]。睪丸可出現(xiàn)于下降路線上任意的位置[15, 16]。青春期后外生殖器會出現(xiàn)不同程度男性化，而乳房發(fā)育程度與受體不敏感程度呈正相關(guān)。有數(shù)據(jù)顯示青春期時PAIS血清促黃體生成素、睪酮、性激素結(jié)合球蛋白及雌二醇均顯著性增高，而促卵泡激素升高則不顯著，可在正常范圍內(nèi)[17]。

2.3 MAIS 為AIS另一極端表型，目前認(rèn)為不伴有外生殖器的異常，僅表現(xiàn)為不育或少精癥或性毛稀疏等[18]。幼年通常不影響正常生活，故兒童期鮮有報道。成年后可普遍出現(xiàn)陽痿及男子乳房女性化表現(xiàn)[19]。

3 診斷及其意義

明確的診斷AIS并準(zhǔn)確分型是提供最佳的治療與咨詢的基礎(chǔ)，對于性別選擇、手術(shù)方式、手術(shù)時間、腫瘤發(fā)生率和性心理健康是至關(guān)重要的。AIS臨床診斷仍面臨難題。CAIS因外生殖器女性特征典型，青春期后出現(xiàn)正常乳房發(fā)育，毛發(fā)稀少無月經(jīng)，結(jié)合正常激素水平、46,XY染色體及家族史可作為主要診斷依據(jù)[20]。而PAIS表型變化多樣，即使青春期后臨床確診也十分困難[21]。

目前關(guān)于AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未明確化。既往研究多以外生殖器皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)，檢測AR受體表達和結(jié)合力作為確診AIS的標(biāo)準(zhǔn)；也有學(xué)者提出通過陰道檢查及肛門檢查全面評估患者陰道長度來進行診斷。然而這些有創(chuàng)檢查既不符合倫理又缺乏正常參考值和不準(zhǔn)確等不足，不能廣泛應(yīng)用于臨床。兒童AIS需要選擇一種適齡的診斷方法[22]。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，其簡便性及經(jīng)濟性明顯提高，故越來越多的應(yīng)用于臨床。Wisniewski等[23]提出CAIS診斷包括：①46,XY性腺為睪丸的個體伴正常女性外陰表型；②未進行性腺切除術(shù)情況下，青春期可自發(fā)女性化(但沒有月經(jīng)初潮)，無論血清睪酮正?；蛟龈叨疾粫霈F(xiàn)男性化；③青春期后明顯腋毛及陰毛稀少或缺失；④AR基因異常是準(zhǔn)確診斷CAIS的必要條件。雖然此標(biāo)準(zhǔn)依然不適于兒童期CAIS的診斷，但無疑增加了分子學(xué)診斷的比重。

目前AR突變發(fā)現(xiàn)有800余種[18]。理論上CAIS表型極端易于診斷，AR基因檢測準(zhǔn)確率也較高。一般報道CAIS的AR突變率為83%～95%[24, 25]，少部分受體結(jié)合力異常但未發(fā)現(xiàn)突變者不能排除CAIS，可能與基因周圍轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子有關(guān)[8]。文獻報道受體結(jié)合力為0的CAIS患者29例中有19例(65%)發(fā)現(xiàn)AR突變[25]。另有報道受體結(jié)合力異常的CAIS患者15例中13例(87%)出現(xiàn)AR突變。故CAIS基因診斷率相對較可靠。

而臨床懷疑PAIS者，由于臨床無特異性，因此診斷困難，與其他疾病無法鑒別，誤診多，基因診斷準(zhǔn)確率相對不高。Ahmed等的大樣本調(diào)查中，臨床診斷PAIS的患者AR基因陽性率為20%～30%，結(jié)合X連鎖遺傳的家族史則診斷意義大。家族史陽性率為60%～70%，且同一基因突變家系成員表型可以不同[25, 26]。有報道[25]顯示臨床診斷PAIS且受體結(jié)合力異常的患者基因診斷率為53%。3例受體結(jié)合力為0，故應(yīng)診斷CAIS但臨床卻考慮PAIS的患者，未發(fā)現(xiàn)AR突變，提示雖然受體結(jié)合力檢測與基因檢測結(jié)果相符率高，但也非完全吻合，說明臨床診斷AIS不可靠。即使臨床、受體結(jié)合力和基因聯(lián)合進行診斷也達不到100%正確。故在結(jié)合力檢測不易應(yīng)用于臨床的情況下，臨床特征結(jié)合基因檢測能夠較有效地診斷AIS，而非必須進行受體結(jié)合力測試，特別是PAIS的診斷需要多方面長期綜合評估。

4 鑒別診斷

AIS臨床表現(xiàn)復(fù)雜易與其他疾病混淆，特別是嬰幼兒期AIS。因缺乏第二性征，CAIS易與完全性性腺發(fā)育不全(CGD或Swyer綜合征或)、5α-還原酶缺乏癥(5αRD)等疾病混淆;PAIS易與苗勒氏管永存綜合征(PMDS)混淆。PMDS的子宮多呈始基子宮，兒童期B超等影像學(xué)檢查不一定能發(fā)現(xiàn)。還可與17β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥(17 β HSD)等疾病混淆。

4.1 Swyer 綜合征 Swyer綜合征病因十分復(fù)雜，通常被認(rèn)為與睪丸決定因子SRY有關(guān)，但有10%～15%的Swyer綜合征檢測到了SRY基因異常[27]。由于睪丸決定因子的異常，導(dǎo)致患者染色體核型雖為46,XY，但原始性腺不能分化成睪丸，Müllerian管因Sertoli細(xì)胞不能分泌AMH而發(fā)育為子宮[28]。該病嬰幼兒患者表現(xiàn)為完全女性表型，條索狀性腺結(jié)構(gòu)不易分辨，易與嬰幼兒CAIS患者混淆，青春期后Swyer綜合征患者常以原發(fā)性閉經(jīng)就診，也易與青少年CAIS患者相混淆。但與CAIS不同的是，影像學(xué)檢查或性腺活檢可見子宮影或條索性腺，內(nèi)分泌檢查示促激素水平明顯升高，雌二醇偏低，hCG刺激試驗睪酮反應(yīng)不佳及青春期后第二性征發(fā)育不全。但僅靠臨床特征診斷鑒別是不夠的，Nunes等[29]報道了1例青春期前診斷CAIS的患者，青春期在雌激素替代治療后發(fā)現(xiàn)子宮發(fā)育，與AIS不符，進入青春期一段時間后才出現(xiàn)乳房發(fā)育，陰道長度正常且AR基因檢測未發(fā)現(xiàn)異常。該例患者的誤診再次提示了基因診斷的重要性，對青春期前基因檢測陰性的CAIS應(yīng)保持懷疑，并需定期行盆腔B超或MRI檢查。

4.2 5αRD 是46,XY DSD的主要病因之一。5α-還原酶2主要集中表達于生殖系統(tǒng)中，作用是將睪酮轉(zhuǎn)化為與雄激素受體結(jié)合力更強的雙氫睪酮。雙氫睪酮能使尿道閉合，達到陰莖頂端，陰唇皺褶融合為陰囊及促進胎兒期陰莖的增長[26]。當(dāng)編碼5α-還原酶的SRD5A2基因發(fā)生突變，酶活性喪失，上游產(chǎn)物(睪酮)堆積，下游產(chǎn)物(雙氫睪酮)缺乏，導(dǎo)致患者外生殖器男性化不全，以陰莖陰囊型尿道下裂為多見，嚴(yán)重者也可表現(xiàn)為女性表型[24,30]。男性內(nèi)生殖系統(tǒng)較完好，生后表型傾向女性而按女孩撫養(yǎng)者，在嬰幼兒期時極易與AIS相混淆[12]。Marta Berra[21]研究顯示28%的臨床診斷PAIS患者被證實為5αRD。青春期前切除性腺的女性患者則更不易與CAIS鑒別[31]。故臨床考慮AIS但AR基因陰性的患者需進行SRD5A2基因檢測加以鑒別。通常診斷5αRD時依據(jù)基線或hCG刺激后雙氫睪酮或睪酮/雙氫睪酮。但是臨床上該比率出現(xiàn)臨界值或假陰性的情況較常見。有研究顯示5αRDSRD5A2基因突變的陽性率達95%～100%[32,33]。并提倡將SRD5A2基因檢測作為首選檢查。

4.3 PMDS 是一種罕見的假兩性畸形，目前認(rèn)為是由于編碼抗苗勒管激素(AMH)基因或AMH受體基因(AMHR)突變引起的苗勒管結(jié)構(gòu)(即子宮、輸卵管和上半部陰道)退化不全伴有正常男性化和46,XY基因型。臨床表現(xiàn)基于內(nèi)生殖器解剖分為男性型和女性型，兩者睪丸功能均良好。男性型常表現(xiàn)為單側(cè)腹股溝子宮疝或單側(cè)睪丸位置異常；女性型表現(xiàn)為雙側(cè)隱睪，多位于盆腔內(nèi)，且盆腔內(nèi)有子宮和輸卵管結(jié)構(gòu)。因苗勒氏管多呈幼稚子宮樣，B超不能探查時易與PAIS相混淆[34]。血清AMH測定正常有助于診斷本病，尤其是嬰兒期。因為AMH濃度高峰出現(xiàn)在2歲以前，青春期后則維持在很低水平。但對于AMHR不敏感的患者血清AMH水平可同正常人。故對于該病特別是≥2歲患者還需進行基因檢測以確診，約85%的患者可發(fā)現(xiàn)AMH或AMHR基因異常，診斷率較高[35]。

4.4 17 β HSD 與5αRD病因相似，是因HSDl7B3基因缺陷導(dǎo)致17β羥類固醇脫氫酶活性降低，雄烯二酮轉(zhuǎn)化為睪酮障礙的一類常染色體隱性遺傳病。不同程度的睪酮合成障礙導(dǎo)致該病臨床可表現(xiàn)為女性至男性化不足等。診斷主要依靠睪酮/雄烯二酮比值降低，hCG刺激試驗后結(jié)合特異性基因的結(jié)果更準(zhǔn)確[28]，因其同工酶5型也有一部分還原酶的能力，17 β HSD可有一定量睪酮的合成，可出現(xiàn)正常的附睪、輸精管、男性的聲音及陰毛腋毛生長，臨床上可與CAIS進行鑒別[22]。但當(dāng)部分患者無法與PAIS區(qū)分時基因檢測是有效鑒別手段。

5 臨床管理

AIS治療的核心為性別選擇，早期確診對患者的生理、心理及家庭極為重要，同時也為性別選擇爭取了時間，創(chuàng)造了條件。此外，雄激素受體還遍布于一些不可再生組織，如皮膚、骨骼、肌肉和腦。因此患者的生長發(fā)育、骨骼及性心理問題也同樣值得關(guān)注[36]。

5.1 性別選擇 性別的認(rèn)定是一個非常復(fù)雜的過程，不僅受心理因素影響，還與性激素及性連鎖基因功能有關(guān)[37]。早期人們認(rèn)為心理性別只取決于養(yǎng)育方式、社會環(huán)境、自我學(xué)習(xí)及個人選擇等，現(xiàn)有證據(jù)表明性激素對心理性別分化的影響遠大于社會環(huán)境因素。胎兒期睪丸產(chǎn)生的睪酮對圍生期胎兒大腦不可逆的男性化起主要作用[38]。CAIS的患兒通常按女孩撫養(yǎng)，腦內(nèi)受體抵抗使其極少受到睪酮影響，與心理研究結(jié)果相符，CAIS患者心理似正常女性，大多數(shù)認(rèn)同女性性別并滿意目前性生活狀態(tài)[39]。相比而言PAIS患者則會有不同程度的男性化傾向[40]。而近期Mattila等[41]以青少年和成人性別認(rèn)定障礙問卷(GIDYQ-AA)進行的性別認(rèn)定及角色定位研究發(fā)現(xiàn)，CAIS患者比正常女性更易出現(xiàn)同性戀傾向，而性別量表(BSRI)指數(shù)顯示CAIS的女性氣質(zhì)(BSRI-F)和男子氣概指標(biāo)(BSRI-M)均高于其他類型DSD，這表明無論是CAIS或PAIS，都具有“兩性”性或“兼”性。因此，性別抉擇是一大難題，一些患者具備足夠自我認(rèn)知能力后仍不知如何選擇性別，而拒絕進行外科手術(shù)治療。Meyer-Bahlburg[42]提出性別認(rèn)定應(yīng)基于生殖潛能、性功能、最簡便的醫(yī)療處理、合適的性別外觀、穩(wěn)定的性別認(rèn)同感和健康的性心理。其中最重要的是個體的自我期望，因此，慎重決定是否進行早期性腺或外生殖器矯形手術(shù)，并咨詢有經(jīng)驗的醫(yī)療團隊及長期進行心理輔導(dǎo)是十分重要的。

5.2 性腺處理及激素治療 AIS無論選擇男性或女性，都建議盡可能保留性腺組織。存留的性腺一般能夠保證青春期發(fā)育及骨骼健康，還為可能出現(xiàn)的性別轉(zhuǎn)換提供機會[43]。另外，睪丸活檢也是AIS的通常處理方法[44]。如Swyer綜合征、Denys-Drash綜合征(DDS)和Frasier綜合征(FS)等性腺惡變風(fēng)險極高，如不能早期鑒別而保留性腺，可能造成嚴(yán)重的后果。雖然非正常位置的性腺組織有不同程度惡變的可能，但CAIS女性患者因其性腺惡變率<1%，建議20歲后再進行性腺切除術(shù)[45]。PAIS患者如果充分考慮后選擇性別為女性，應(yīng)盡早進行性腺切除術(shù)防止進一步男性化，并可以通過陰蒂縮短術(shù)及陰道成形術(shù)來改善外生殖器外觀及功能[31]。PAIS選擇男性性別的患者需要進行睪丸固定術(shù)及尿道下裂修補術(shù)，嚴(yán)重者還需進行多期手術(shù)并且可能出現(xiàn)尿漏、排尿困難和射精困難等并發(fā)癥的風(fēng)險[16]。手術(shù)前準(zhǔn)確的睪丸定位是制定手術(shù)方案的關(guān)鍵，B超定位陰囊和腹股溝區(qū)睪丸較敏感。MR也是較為有效的睪丸定位手段。Khan等[46]研究顯示AIS患者睪丸MR較正常睪丸T2加權(quán)成像呈較高信號及較長的T2弛豫時間。盡管大多數(shù)CAIS患者陰道短于正常女性，但基本不影響正常性生活，不提倡積極進行陰道延長手術(shù)，部分行陰道擴張即可[11]。CAIS患者無論于青春期前或中后期進行性腺切除術(shù)，都需要使用激素替代治療來誘導(dǎo)青春期或維持第二性征，抑制促性腺激素過度分泌，優(yōu)化骨骼健康，促進身心健康[47]。

5.3 生長發(fā)育 AIS患者骨骼、肌肉中AR受體也表現(xiàn)不同程度的功能異常，無論是內(nèi)源性還是外源性激素作用下，相關(guān)生長發(fā)育的指標(biāo)亦較正常男性或女性有所差異。Zachmann等[48]研究證明，CAIS成年女性平均身高位于正常女性和男性平均身高之間。Han等[49]對青春期前或青春期切除性腺者和延遲切除性腺的CAIS患者，行身體及骨密度對比后顯示，后者身高高于前者，這也表明了雄激素對該類患者骨密度、骨質(zhì)礦化的影響和激素替代治療的重要性。CAIS患者進入青春期年齡接近正常女性[45]，提示雄激素對垂體性腺軸啟動有一定影響。且該類患者并無明顯乳房發(fā)育不良現(xiàn)象，大部分患者不出現(xiàn)無腋毛及面部毛發(fā)，可出現(xiàn)稀疏、卷曲不明顯的陰毛，出現(xiàn)陰毛者其發(fā)育較正常兒童輕度延遲[50]。

6 結(jié)論

AIS診斷困難。建議標(biāo)準(zhǔn)：①染色體核型為46,XY，性腺為睪丸；②臨床表現(xiàn)為不同程度的男性化不全；③睪酮或(和)雙氫睪酮高于或處于正常水平；④影像學(xué)檢查或性腺組織活檢未發(fā)現(xiàn)子宮、卵巢輸精管等Müllerian管結(jié)構(gòu)；⑤青春期后毛發(fā)生長稀疏并伴不同程度乳房女性化；⑥排除其他引起男性假兩性畸形疾病。滿足以上雄激素不敏感的臨床特點后，結(jié)合AR基因檢測陽性可診斷?；驒z測是可靠的診斷依據(jù)。而兒童期的CAIS分型仍無可靠的依據(jù)。確診CAIS后可按女性撫養(yǎng)，待患者有明確性別意識后再進行性腺處理；也有助于青春期后觀察乳房發(fā)育進一步識別CAIS。PAIS患者青春期前可根據(jù)表型選擇撫養(yǎng)性別，選擇男性者可將睪丸固定于陰囊內(nèi)以減少惡變率，根據(jù)患者外生殖器條件、對治療反應(yīng)及自我性別意識制定綜合性個體化的治療方案；切除性腺者需正規(guī)進行激素替代治療。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.05.011

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2015-07-30

2015-09-15)