感染、免疫與皮膚病新認(rèn)識

高興華 陳洪鐸

·專家論壇·

感染、免疫與皮膚病新認(rèn)識

高興華 陳洪鐸

研究機(jī)體抵御感染是免疫學(xué)的基本范疇。機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)分為獲得（adaptive，適應(yīng)）免疫和天然（innate，固有）免疫應(yīng)答兩種類型。機(jī)體免疫功能失衡或不足導(dǎo)致免疫性皮膚病。一般認(rèn)為，過度的免疫反應(yīng)引起超敏反應(yīng)性和自身免疫性皮膚??；而免疫低下容易發(fā)生感染性和皮膚腫瘤等。超敏反應(yīng)性皮膚病根據(jù)免疫發(fā)病機(jī)制和參與成分又分為Ⅰ～Ⅳ種類型。對幾種免疫性皮膚病及其亞類的大致分類有助于勾畫出某個具體免疫性皮膚病的基本性質(zhì)，從而指導(dǎo)臨床診治和機(jī)制研究。近代研究提示，感染性、變態(tài)反應(yīng)性、自身免疫性疾病與皮膚腫瘤之間并不是涇渭分明，而是存在因果或相關(guān)關(guān)聯(lián)的關(guān)系。對這些分類性疾病之間關(guān)系的深入了解，將有助于從疾病病因、發(fā)病機(jī)制角度探索新的診斷、預(yù)防和治療手段。

一、細(xì)菌感染/定植與變態(tài)反應(yīng)性皮膚病

皮膚/黏膜表面存在著大量的微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒、衣原體、原蟲等。正常皮膚表面每平方厘米大約有上百種類型、可達(dá)百萬計的細(xì)菌數(shù)；接近99%的細(xì)菌通過標(biāo)準(zhǔn)的實驗室培養(yǎng)方法難以檢出［1］。皮膚作為一個微生態(tài)環(huán)境系統(tǒng)，體表微生物之間、微生物與皮膚之間存在著相互依賴和相互制約的關(guān)系。不同的解剖部位和皮膚表觀性狀影響表面菌群的類型和豐度。臨床和流行病學(xué)資料提示，細(xì)菌感染是部分Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)（如蕁麻疹）和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)疾病（如變應(yīng)性皮膚血管炎）的致病原因。特應(yīng)性皮炎歸類于變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，其發(fā)生與表皮屏障功能障礙和免疫失調(diào)（尤指Th1/Th2、Th2/Th22、Th1/Th17 之間）有關(guān)［2-3］。特應(yīng)性皮炎皮損處金黃色葡萄球菌的定植明顯高于正常皮膚［4］。金黃色葡萄球菌表面及分泌的多種毒力分子與一些疾病相關(guān)，其中的超抗原、肽聚糖（peptidoglycan）、脂磷壁酸質(zhì)（lipoteichoic acid）等分子能夠激活多種免疫相關(guān)細(xì)胞［2］。超抗原是部分人類致病性細(xì)菌產(chǎn)生的一組非糖基化小分子胞外蛋白（exoprotein，相對分子質(zhì)量19 000～30 000），該組小蛋白對酸、熱、干燥、蛋白酶降解等條件抵抗。超抗原與特應(yīng)性皮炎發(fā)病相關(guān)，基于如下事實：疾病嚴(yán)重程度與產(chǎn)生超抗原金黃色葡萄球菌的數(shù)目相關(guān)；大多數(shù)患者產(chǎn)生針對定植菌超抗原的IgE抗體，且與病情程度相關(guān)；將超抗原SEB涂在皮膚上可引起濕疹樣外觀，超抗原可能通過與抗原提呈細(xì)胞的MHCⅡ類分子結(jié)合，或刺激T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子而實現(xiàn)的；超抗原通過刺激產(chǎn)生IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)皮膚歸巢受體；超抗原SEB刺激后的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫抑制活性下降；超抗原誘導(dǎo)激素抵抗；超抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌IL-31。總之，超抗原可以通過多種免疫途徑導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎［5］。

有研究報道，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的δ-toxin無論在體內(nèi)、外實驗中均可促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒。δ-toxin引起肥大細(xì)胞脫顆粒的方式與抗原結(jié)合IgE促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒的方式相似，即通過鈣離子內(nèi)流方式實現(xiàn)；但二者的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制并不相同：前者不需要Syk，而后者則需要。特應(yīng)性皮炎患者皮損處分離的金黃色葡萄球菌株可以產(chǎn)生δ-toxin。將可以產(chǎn)生δ-toxin的金黃色葡萄球菌接種在小鼠皮膚表面，并繼以卵白蛋白抗原致敏小鼠，能夠促進(jìn)卵白蛋白抗原特異的IgE產(chǎn)生，且較之不產(chǎn)生δ-toxin金黃色葡萄球菌刺激的小鼠表現(xiàn)出程度更為嚴(yán)重的皮炎。進(jìn)一步的實驗證明，該促炎作用是通過肥大細(xì)胞實現(xiàn)的［6］。上述工作提示，金黃色葡萄球菌在特應(yīng)性皮炎皮損處的定植很可能是部分患者的觸發(fā)因素，細(xì)菌產(chǎn)物通過不同的靶細(xì)胞或分子發(fā)揮致病作用。表皮葡萄球菌是皮膚的常駐菌，并被認(rèn)為對人體皮膚有保護(hù)作用［7］。表皮葡萄球菌不能合成超抗原，但可產(chǎn)生較低量的 δ-toxin［6］，我們最近在經(jīng)典和艾滋病病毒感染相關(guān)的面部脂溢性皮炎患者皮損處，檢測到表皮葡萄球菌定植明顯高于正常人群，外用抗生素治療對臨床癥狀的緩解率與抗炎治療藥物相似，提示表皮葡萄球菌高定植對面部脂溢性皮炎的可能致病作用［8］，但對于其可能的作用機(jī)制尚待探討。

二、病毒感染與腫瘤免疫

據(jù)估計，約40%的人類腫瘤與病毒感染有關(guān)。人乳頭瘤病毒（HPV）可以引起多種皮膚黏膜新生物。高危人乳頭瘤病毒感染引起宮頸癌、喉癌等上皮黏膜腫瘤已得到公認(rèn)，針對主要高危類型HPV的疫苗已經(jīng)應(yīng)用于預(yù)防。HPV疫苗能夠促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生足夠的中和抗體，并阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞（其刺激機(jī)體血清反應(yīng)強(qiáng)度是自然感染反應(yīng)強(qiáng)度的1～4倍以上對數(shù)級），被免疫保護(hù)人群的感染率大大降低［9］，開創(chuàng)了人類歷史上通過疫苗方式預(yù)防腫瘤的先河。角質(zhì)形成細(xì)胞是HPV的宿主細(xì)胞。天然免疫是抵抗HPV感染的第一道防線。角質(zhì)形成細(xì)胞被HPV感染后會異常合成系列的細(xì)胞因子、趨化因子、粘附因子等，其他皮膚細(xì)胞成分，如朗格漢斯細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、天然殺傷T細(xì)胞、其他樹突狀細(xì)胞等，也被充分調(diào)動，形成一個促炎反應(yīng)的細(xì)胞因子環(huán)境，并為后續(xù)的獲得免疫奠定基礎(chǔ)；當(dāng)然，NK細(xì)胞可以直接殺死病毒感染細(xì)胞［10］。長期進(jìn)化的HPV也形成一套復(fù)雜的自我保護(hù)系統(tǒng)來抵御機(jī)體免疫的清除，包括HPV病毒顆粒產(chǎn)生的抗原有限，不足以被抗原提呈細(xì)胞有效處理和提呈；HPV通過一些機(jī)制修飾了抗原提呈細(xì)胞對抗原的處理能力；避免I類干擾素的作用；抑制各種細(xì)胞因子、趨化因子的產(chǎn)生；一些病毒蛋白與人體細(xì)胞蛋白序列相似，不易被免疫系統(tǒng)識別，如HPV16的E7蛋白與人體細(xì)胞的XPG組互補(bǔ)蛋白和RB結(jié)合蛋白1相似［11］。詮釋HPV與機(jī)體免疫的相互作用有助于開發(fā)基于免疫反應(yīng)的治療方法。如咪喹莫特作為TLR的激動劑，可以通過激活角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等，建立有效的特異性的免疫應(yīng)答反應(yīng)［10］。HPV感染局部溫?zé)崽幚砜梢栽鰪?qiáng)干擾素表達(dá)、促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡、促進(jìn)朗格漢斯細(xì)胞的游走成熟，臨床上能有效清除 HPV 感染皮損［12-16］。

Merkel細(xì)胞癌是一種臨床少見、向神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化的皮膚腫瘤。迄今比較明確，該腫瘤的發(fā)生與多瘤病毒感染有關(guān)［17］。其他如，皰疹病毒8與Kaposi肉瘤、EB病毒與某些淋巴瘤的關(guān)系等均有報道［9］。

三、病毒感染與自身免疫性皮膚病

病毒感染在自身免疫性疾病中的作用研究較多，且相關(guān)性更強(qiáng)。臨床和流行病學(xué)資料均提示感染在特定遺傳背景下對幾種自身免疫性疾病的可能病因發(fā)病作用，如巨細(xì)胞病毒（cytomagavirus，CMV）、EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、細(xì)小病毒B19對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可能致病作用。EBV病毒通過分子模擬導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。EBV的核抗原PPPGRRP與SmB第一個表位序列PPPGMRPP有交叉反應(yīng)性，上述2種分子免疫小鼠可以產(chǎn)生抗Sm抗體；另外還有其他表位有類似的交叉反應(yīng)性，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自抗體。EBV還引起T細(xì)胞異常反應(yīng)，如使產(chǎn)生干擾素的CD4陽性T細(xì)胞增加，CD8陽性T細(xì)胞免疫反應(yīng)異常。自身免疫性疾病（包括SLE）發(fā)病機(jī)制中的第一步是Ⅰ類干擾素的過表達(dá)，稱為“干擾素信號（interferon signature）”。病毒可以誘導(dǎo)非成熟的樹突狀細(xì)胞（主要是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，plasmacytoid dendritic cells）釋放大量的α干擾素，α干擾素促進(jìn)B細(xì)胞的TLR7表達(dá)，引起細(xì)胞凋亡，釋放RNA或DNA自身抗原復(fù)合物。EBV通過分子模擬誘導(dǎo)的自反應(yīng)B細(xì)胞與凋亡細(xì)胞產(chǎn)生的自抗原結(jié)合，將RNA自抗原信息傳遞給TLR7，進(jìn)一步刺激自反應(yīng)B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生自反應(yīng)抗體。自反應(yīng)抗體與抗原形成的復(fù)合物又進(jìn)一步與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞表面的IgG-Fc受體結(jié)合，通過TLR7途徑產(chǎn)生更多的α干擾素，形成了一個不停產(chǎn)生自抗體的循環(huán)途徑［18-19］。在特定遺傳背景下，柯薩奇病毒、細(xì)小病毒、腸道病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、人類T細(xì)胞白血病病毒可能是皮肌炎的致病元兇。小鼠接種柯薩奇病毒后可出現(xiàn)類似于人類多發(fā)肌炎的癥狀。其他自身免疫性疾病如抗磷脂抗體綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等與病毒感染的關(guān)系也有報道［19］。

四、自身免疫性與變態(tài)反應(yīng)性皮膚病

乳糜泄（celiac disease）是一種發(fā)生于少數(shù)易感者的小腸黏膜的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為小腸黏膜對麥粉的麩朊或其他谷物的醇溶谷蛋白長期不耐受，皮膚可表現(xiàn)為皰疹樣皮炎等其他皮膚疾病。該病明確屬于自身免疫性疾病，特征性的免疫異常表現(xiàn)有血清中存在抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶2的自身抗體，皮膚免疫病理檢查有真皮乳頭或基底膜IgA顆粒狀沉積。該類患者經(jīng)常合并具有其他皮膚表現(xiàn)的自身免疫性或變態(tài)反應(yīng)性疾病的特征。其臨床分類上也依此分為自身免疫性、變應(yīng)性、炎癥性和混合性四種類型，合并的這些疾病發(fā)病率較高的有皰疹樣皮炎、斑禿、皮膚血管炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、銀屑病等，但具體通過何種機(jī)制而并發(fā)的研究有限［20］。

五、結(jié)語

抵御感染是機(jī)體免疫系統(tǒng)的第一要務(wù)，皮膚在機(jī)體中所處的位置也決定其在抗感染免疫中的天然使命。隨著宏基因組學(xué)的快速發(fā)展，人類對皮膚表面、消化道、呼吸道等界面器官微生物的多樣性和復(fù)雜性的認(rèn)識愈加豐富，對環(huán)境微生物與機(jī)體相互作用及致病作用的研究也愈加深入。環(huán)境微生物、微生物代謝產(chǎn)物或毒力分子可能通過與皮膚直接作用或通過其他途徑進(jìn)入皮膚發(fā)揮作用，也可以通過機(jī)體天然或獲得性免疫反應(yīng)導(dǎo)致皮膚（或系統(tǒng)）病理狀態(tài)。傳統(tǒng)上根據(jù)免疫狀態(tài)對免疫相關(guān)性皮膚病的分類有其合理性，有助于引導(dǎo)臨床醫(yī)師和實驗研究者把握具體疾病的自然病程、預(yù)后、發(fā)病機(jī)制和干預(yù)研究。隨著現(xiàn)代臨床和免疫學(xué)研究的進(jìn)展，我們應(yīng)保持清醒的認(rèn)識：各種不同類型的免疫性皮膚病之間并不是孑然存在，而是可以有內(nèi)在聯(lián)系的。通過基于細(xì)胞學(xué)研究基礎(chǔ)上的分子水平研究是闡明這些聯(lián)系的必然途徑，也會為免疫性皮膚病的預(yù)防和干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.01.001

衛(wèi)生公益性行業(yè)科研基金（201202013）

110001沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

高興華，Email：gaobarry@hotmail.com

2014-09-17）

（本文編輯：吳曉初）