Sirt1 基因的研究進(jìn)展

陳婷婷 胡云龍 劉 兵 王曉冬 郭德銀 靳廣毅

深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518060

蛋白質(zhì)經(jīng)歷了多種翻譯后修飾， 包括SUMO 化（sumoylation）、泛素化（ubiquitination）、磷酸化（phosphorylation）等[1]，進(jìn)而調(diào)控酶活性和定位的改變以及調(diào)節(jié)蛋白與蛋白之間的相互作用。Sirt1（Sirtuin type 1）屬于去乙酰化酶家族，其家族的共同特點(diǎn)是通過(guò)對(duì)組蛋白，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子及其它蛋白修飾乙?；?，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulator 2， Sir2）的哺乳動(dòng)物同源物Sirt1，在成熟組織中廣泛表達(dá)，在胚胎早期和生殖細(xì)胞中高含量。 Sirt1 的底物包含組蛋白（組蛋白H1 的K26，組蛋白H3 的K9 和組蛋白H4 的K16）、和非組蛋白（涉及細(xì)胞凋亡，神經(jīng)元保護(hù)，器官代謝功能，細(xì)胞衰老和腫瘤發(fā)生等）和各種轉(zhuǎn)錄因子等。根據(jù)底物特點(diǎn)推測(cè)，人類(lèi)Sirtuins 蛋白的生理功能一方面參與調(diào)節(jié)細(xì)胞在應(yīng)激條件下平衡生存和死亡，另一方面參與調(diào)節(jié)代謝。

1 Sirt1 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

最早在酵母、線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅等低等動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)Sir2 家族，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)在高等生物中也普遍存在其同源家族，統(tǒng)稱(chēng)為Sirtuin，簡(jiǎn)寫(xiě)為SIRT。 哺乳動(dòng)物的Sirtuin 家族包含7 個(gè)擁有非常相似的同源序列成員，并且包含保守的催化結(jié)構(gòu)域和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）連接結(jié)構(gòu)域。

研究最為深入的Sirt1 與酵母Sir2 的同源性最高。其基因定位于人類(lèi)染色體10q22.1， 包含9 個(gè)外顯子和8 個(gè)內(nèi)含子， 基因序列長(zhǎng)度約為33 kb，5' 及3' 端各有一個(gè)分別為53 bp 及1793 bp 的非翻譯區(qū)。 Sirt1蛋白由500 個(gè)氨基酸殘基組成，翻譯后的蛋白質(zhì)相對(duì)分子量大小約60 kD。Sirt1 中第363 位的組氨酸是去乙?；钚缘谋匦杌鶊F(tuán)。 Sirt1 脫乙酰酶活性的發(fā)揮依賴(lài)于胞質(zhì)中NAD+/NADN 的比率， 當(dāng)NAD+/NADN的比率上升時(shí)，Sirt1 脫乙?；傅幕钚砸苍鰪?qiáng)， 反之則降低[2]。在此酶反應(yīng)過(guò)程中可以產(chǎn)生3 個(gè)產(chǎn)物：ADP核糖基，煙酰胺和氧化乙?；鵄DP 核糖基[3]。

2 與Sirt1 相互作用的蛋白因子

一系列研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1 是一種多功能的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在體內(nèi)對(duì)幾種控制代謝及內(nèi)分泌信號(hào)的轉(zhuǎn)錄因子去乙酰化作用調(diào)節(jié)其活性。 Sirt1 與p53 蛋白結(jié)合，在p53 的C-末端第382 位賴(lài)氨酸殘基去乙?；?，降低p53 的轉(zhuǎn)錄活性，參與了腫瘤的形成[4]。Sirt1 通過(guò)其去乙?；饔檬笷OXO 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和抵抗應(yīng)激的能力增強(qiáng)，另一方面，Sirt1 使FOXO 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力減弱，這種雙面影響促進(jìn)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激耐受力，進(jìn)而延緩細(xì)胞衰老進(jìn)程[5]。 Sirt1 與PPARr 上的兩個(gè)輔酶因子——核NcoR 和SMRT 結(jié)合， 抑制PPARr 與目的基因結(jié)合，促進(jìn)體內(nèi)脂肪的分解，進(jìn)而減少脂肪堆積[6]。 Sirt1 去乙?；疦F-κB 的亞基p65，抑制p65 賴(lài)氨酸310 位轉(zhuǎn)錄[7]，促進(jìn)TNF-α 誘導(dǎo)的凋亡。 Sirt1 以NAD+依賴(lài)的方式與PGC-1a 在特異的賴(lài)氨酸殘基上相互作用而去乙酰化[8]。Sirt1 通過(guò)PCAF/GCN5 乙酰轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)PCAF 和MyoD 去乙?；?，抑制MyoD 和MEF2 的表達(dá)[9]。

3 Sirt1 與生理功能

3.1 Sirt1 與自噬

Sirt1 的活性對(duì)于誘導(dǎo)饑餓所引起的自噬是必需。研究表明缺糖損傷增加AMP/ATP 的比例， 磷酸化AMP 活化的蛋白激酶AMPK， 活化的AMPK 一方面磷酸化ULK1，激活PI3K 復(fù)合物，另一方面通過(guò)抑制mTOR 從而抑制ULK1 復(fù)合物的磷酸化調(diào)控自噬[10]。活化的AMPK 也可以上調(diào)Sirt1 的活性[11]。 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Sirt1 與自噬機(jī)制中的一些必需成分相互作用，去乙?；疉tg5，Atg7 和Atg8 等自噬基因，形成復(fù)合體，激活自噬。 在體外，Sirt1 缺失增加多個(gè)自嗜相關(guān)基因產(chǎn)物的乙酰化水平[12]。

3.2 Sirt1 與精子生成

Sirt1 敲除的鼠胚中，成熟精子和精子發(fā)生顯著降低， 但是卵母細(xì)胞的數(shù)量沒(méi)有受到影響。 Sirt1 缺陷，DNA 損傷水平上升，對(duì)精子細(xì)胞數(shù)量有害。Sirt1 缺陷鼠的睪丸全基因表達(dá)芯片顯示，精子生成中一些基因錯(cuò)誤表達(dá)。 Sirt1 通過(guò)去乙酰化促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄失活。因此。 Sirt1 缺陷在轉(zhuǎn)錄水平上影響精子發(fā)生中表達(dá)的基因[13]。

3.3 Sirt1 抑制成肌細(xì)胞分化

Sirt1 蛋白在肌原細(xì)胞中表達(dá)，并在分化過(guò)程中表達(dá)水平逐漸下調(diào)。 Sirt1 通過(guò)PCAF/GCN5 乙酰轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)PCAF 和MyoD 去乙?；?， 抑制MyoD 和MEFs的表達(dá)。 Sirt1 過(guò)表達(dá)， 抑制肌肉特異基因的轉(zhuǎn)錄，阻礙肌肉分化。 而低水平的Sirt1 的細(xì)胞分化提前[14]。

3.4 Sirt1 和衰老干細(xì)胞

Sirt1 因其自身獨(dú)特的生物學(xué)性質(zhì)和功能，近幾年來(lái)成為調(diào)控壽命基因研究的熱點(diǎn)。 2009 年《科學(xué)》雜志上，發(fā)表了《Sirt1 通過(guò)去乙?；{(diào)節(jié)熱應(yīng)激因子1（HSF1）保護(hù)細(xì)胞》，文章中發(fā)現(xiàn)HSF1 與Sirt1 調(diào)節(jié)生命周期的新機(jī)制。 HSF1 是一種保護(hù)細(xì)胞免受損傷等多種外在刺激下產(chǎn)生的應(yīng)激蛋白，當(dāng)它感受到細(xì)胞中受損蛋白出現(xiàn)時(shí)，會(huì)迅速短暫地大量合成，并通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)部分變性蛋白結(jié)合， 使其處于正確的折疊狀態(tài)，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)功能。 高水平的Sirt1 有效地保護(hù)細(xì)胞， 但人體內(nèi)的Sirt1 水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，Sirt1 的減少使HSF1 失去活性， 對(duì)細(xì)胞的保護(hù)失效，導(dǎo)致蛋白錯(cuò)誤折疊，損傷積累，分子系統(tǒng)開(kāi)始分崩離析，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法應(yīng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境的壓力，這就是衰老的真相[15]。

在全身性炎癥，帕金森氏病和衰老相關(guān)的肌肉萎縮的小鼠模型中，Sirt1 的S-亞硝基化增加p53 和p65 的乙?；?， 激活NF-κB 蛋白和p53 活性，SIRT1的S-亞硝基化可以作為促炎開(kāi)關(guān)， 而這一過(guò)程在肥胖有關(guān)的糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏病以及衰老中起到重要作用[16]。

Sirt1 激活劑白藜蘆醇通過(guò)結(jié)合衰老中變異的人體蛋白LAMINA，活化Sirt1，增加干細(xì)胞數(shù)量，從而延緩衰老過(guò)程，并且喂食白藜蘆醇的早老癥小鼠能延長(zhǎng)其壽命[17]。

Stem Cell Reports 上顯示，Sirt1 影響衰老造血干細(xì)胞的正常再生能力。 利用Sirt1 敲除的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Sirt1 通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子FOXO3 的壽命，進(jìn)而調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。而缺失SIRT1 的年輕造血干細(xì)胞與衰老和缺陷的干細(xì)胞相似，這被認(rèn)為與惡性腫瘤的形成相關(guān)。 該研究明確了Sirt1 潛在的衰老調(diào)控因子，為抗衰老疾病提供一些靶點(diǎn)[18]。

4 Sirt1 與疾病

4.1 Sirt1 和代謝綜合征

Sirt1 對(duì)禁食反映的感應(yīng)顯示，其可能是生理學(xué)上通用的對(duì)禁食反映的調(diào)節(jié)器。 在葡萄糖代謝過(guò)程中，Sirt1 與PGC-1a 相互作用控制肝臟中的葡萄糖異生作用和糖酵解途徑作為禁食信號(hào)的反應(yīng)。 當(dāng)饑餓時(shí)，肝臟中的丙酮酸鹽調(diào)節(jié)著Sirt1 的蛋白水平。 因此，Sirt1 通過(guò)轉(zhuǎn)錄共活化物PGC-1a 對(duì)糖異生的刺激拮抗肝胰島素應(yīng)答途徑，儲(chǔ)存血糖并抑制糖異生[19]。 核受體PPARγ 是脂肪形成過(guò)程中存儲(chǔ)脂肪的重要調(diào)節(jié)因子。在白色脂肪組織中，Sirt1 抑制PPARγ 介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞分化和儲(chǔ)存，抑制脂肪細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)脂肪動(dòng)員[20]。 因此，Sirt1 活性改變與代謝綜合征的發(fā)生相關(guān)。

4.2 Sirt1 和神經(jīng)退行性疾病

Sirt1 高表達(dá)于小鼠胚胎的大腦，心臟，脊髓和背側(cè)根中[21]。 在胚胎大腦中高表達(dá)，暗示Sirt1 在神經(jīng)元和/或者大腦發(fā)育中起到重要作用。 在成年大鼠腦中，Sirt1 表達(dá)在海馬組織，小腦和大腦皮層。 Sirt1 通過(guò)下調(diào)促凋亡因子p53[22]和FOXO[23]，起到抗凋亡的作用，促使神經(jīng)元細(xì)胞存活。

阿爾茨海默氏病是由于β 折疊構(gòu)象變化，淀粉狀蛋白質(zhì)分子聚集沉淀而引起。 在小神經(jīng)膠質(zhì)中，由β肽段增多引起神經(jīng)元死亡涉及到NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[24]。 Chen 等[25]發(fā)現(xiàn)Sirt1 過(guò)表達(dá)，去乙?；疦F-κB的P65/RelA 亞基， 抑制了淀粉狀蛋白β 誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。

亨廷頓蛋白是常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病中的有害產(chǎn)物[26]。Resveratrol 和Sirt1 基因量不斷增加將以DAF16 依賴(lài)的方式減輕蠕蟲(chóng)神經(jīng)元異常。

近期， 研究表明Sirt1 還可以利用神經(jīng)保護(hù)Ⅰ類(lèi)組蛋白去乙?；窰DAC1，負(fù)責(zé)將損傷的DNA 包裹進(jìn)行壓縮，進(jìn)而修復(fù)患有神經(jīng)退行性疾病的小鼠體內(nèi)的基因組不穩(wěn)定性[27]。

4.3 Sirt1 與基因穩(wěn)定性和腫瘤的發(fā)生

在正常的條件下，Sirt1 定位在細(xì)胞核內(nèi)[28]。但是，當(dāng)應(yīng)對(duì)TNF-α 時(shí)，Sirt1 存在于死亡細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。這個(gè)現(xiàn)象提示Sirt1 可能以caspase 依賴(lài)的方式從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的定位改變。 腫瘤細(xì)胞Sirt1 的表達(dá)水平高于正常的人類(lèi)細(xì)胞， 表明Sirt1 參與腫瘤生成。Sirt1 與多種腫瘤相關(guān)因子相互作用，并且在某些條件下促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活。

細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界應(yīng)激信號(hào)時(shí)，蛋白激酶ATM、ATR、p38 等磷酸化p53 的N 末端和C 末端，增強(qiáng)p53 與乙?；傅囊阴；?， 建立p53 磷酸化-乙酰化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[29]，增強(qiáng)p53 活性和穩(wěn)定性，促使p53 誘導(dǎo)衰老[30]。許多腫瘤治療藥物都是基于重新激活p53 的功能或者失活p53 的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。 因此，Sirt1 介導(dǎo)的去乙?；敢种苿┰谀[瘤治療中具有協(xié)同效應(yīng)。最近研究顯示，Sirt1 中734 位的賴(lài)氨酸可以被sumo （small ubiquitin-related modified）化。 體外sumo 化的Sirt1 顯著增強(qiáng)去乙?；痯53 的能力。紫外射線(xiàn)和過(guò)氧化氫等壓力誘導(dǎo)因子募集去sumo 化SENP1 蛋白，切割Sirt1的sumo 因子，降低其活性，這是使癌細(xì)胞變得耐受的方法之一[31]。

4.4 Sirt1 和HIV

當(dāng)前科學(xué)家對(duì)類(lèi)似HIV、HSV 等病毒感染還沒(méi)有有效的阻斷辦法， 但一項(xiàng)來(lái)自普林斯頓大學(xué)2005 年發(fā)表的“Public Library of Science Biology” 一文中表明，可以調(diào)控一個(gè)基因開(kāi)關(guān)阻止病毒活化。 研究者指出，Sirt1 能對(duì)在HIV 中負(fù)責(zé)活化轉(zhuǎn)錄機(jī)制的調(diào)控者Tat 進(jìn)行去乙?；?，使其能在促使HIV 轉(zhuǎn)錄的過(guò)程中循環(huán)利用。 若能夠降低Tat 乙酰化的速率，可以成功降低HIV 的復(fù)制。因此，研究Tat 與Sirt1 之間的相互關(guān)系成為是控制艾滋病病毒繁殖的提供了新的方向[32]。

4.5 Sirt1 與心血管疾病

動(dòng)脈粥樣硬化部分是由于血管壁慢性炎癥所引起的。 研究表明，由一氧化氮合酶（eNOS）所產(chǎn)生的一氧化氮在維持血管內(nèi)皮的功能，肌肉松弛，降低血壓等起到重要作用。 而Sirt1 通過(guò)活化eNOS[33]或者通過(guò)NF-κB / P65 信號(hào)通路減少內(nèi)皮組織因子如凝集素Ⅲ表達(dá)，減少血管內(nèi)皮栓形成[34]。

同時(shí)sirt1 在心肌缺血再灌注損傷中， 通過(guò)下游分子eNOS、NF-κB 通路發(fā)揮重要的急性保護(hù)作用[35]。

心肌代謝紊亂、自主神經(jīng)病變及微血管病變的基礎(chǔ)上引發(fā)心肌廣泛灶性壞死引發(fā)糖尿病心肌病變。Sirt1 激活劑白藜蘆醇上調(diào)肌漿鈣ATP 酶（SERCA2a）的表達(dá)發(fā)揮心肌保護(hù)作用[36]。

5 小結(jié)

Sirt1 從原核生物、酵母、果蠅、小鼠到人類(lèi)有廣泛表達(dá)且具有高度保守性，與不同的底物相互作用發(fā)揮其組織特異性效應(yīng)。去乙?；诘鞍踪|(zhì)翻譯后調(diào)節(jié)中具有舉足輕重的作用，Sirt1 屬于去乙?；讣易澹浼易宓墓餐攸c(diǎn)是具有調(diào)節(jié)靶蛋白的乙?；癄顟B(tài)的活性，維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，沉默基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞的能量代謝平衡。

目前對(duì)Sirt1 在抑制或活化細(xì)胞平衡過(guò)程需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)支持，其底物和功能在不同疾病和物種中都不盡相同。 進(jìn)一步深入地對(duì)其研究，特別是提供更多關(guān)于生命疾病過(guò)程的調(diào)控信息， 需要對(duì)Sirt1 功能作更深入的研究。 通過(guò)使用能增加Sirt1 蛋白活性的藥物來(lái)研究它們預(yù)防癌癥的潛能， 并為最終將Sirt1作為治療疾病的研究靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)。

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