我院制劑室換證過程中的問題與解決方案

黃花紅，王建淮

（江蘇省淮安市婦幼保健院，江蘇淮安223001）

我院制劑室換證過程中的問題與解決方案

黃花紅，王建淮

（江蘇省淮安市婦幼保健院，江蘇淮安223001）

目的探討醫(yī)院制劑室在換證過程中存在的問題，并尋求解決方案。方法結(jié)合制劑室發(fā)展現(xiàn)狀，分析硬、軟件問題。結(jié)果醫(yī)院制劑換證過程中遇到的問題較復(fù)雜，需嚴(yán)格按照《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（GPP）和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求建設(shè)制劑室，保護老品種，開發(fā)新劑型、新品種，形成自有適合婦兒的特色制劑。結(jié)論應(yīng)加強對制劑室的投入與管理，通過努力順利完成制劑換證任務(wù)。

醫(yī)療機構(gòu)；制劑；質(zhì)量管理規(guī)范

我國醫(yī)院制劑歷史悠久，是制藥工業(yè)相對落后，生產(chǎn)處于供不應(yīng)求情況下的一種補充，在醫(yī)藥匱乏的年代曾發(fā)揮了巨大的作用［1］。隨著國家對醫(yī)療機構(gòu)制劑的有效監(jiān)管［2］，醫(yī)院制劑從無序到有序，積累了豐富的經(jīng)驗，形成了自身的特色。醫(yī)院制劑具有品種多、適用性強［3］、供應(yīng)及時、方便患者、貯存時間短、周轉(zhuǎn)快、與臨床應(yīng)用緊密結(jié)合、更針對專科病種、療效顯著、價格便宜等特點，在保障臨床用藥、提高醫(yī)療質(zhì)量、樹立醫(yī)院品牌形象等方面發(fā)揮了重要作用。但我院制劑室與新形勢下的醫(yī)療科技發(fā)展仍有明顯差距，硬件、軟件上都存在著不足，影響了我院制劑的發(fā)展及《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》的換發(fā)。筆者分析了我院制劑室在換證過程中存在的問題，并探討了其解決方案，現(xiàn)報道如下。

1 主要問題

1.1 硬件配置落后

房屋：我院制劑室建于20世紀(jì)80年代初，現(xiàn)有面積300 m2，制劑數(shù)量由原來的20多種精簡到如今的8種，涵蓋7種劑型（酊劑、煎膏劑、溶液劑、合劑、散劑、軟膏劑、洗劑）。經(jīng)過《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》換發(fā)工作的幾次整改，仍僅能滿足《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（GPP）和《醫(yī)院制劑驗收標(biāo)準(zhǔn)》的最低要求，與通過了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn)證的制藥企業(yè)相差甚遠。如潔凈區(qū)面積偏小、空間擁擠，無法根據(jù)劑型需要做到工序合理銜接并設(shè)置不同的操作間配制；無獨立的凈化服清洗、消毒間，需送洗衣房、供應(yīng)室集中清洗、消毒，易交叉污染；中藥材提取間面積嚴(yán)重不足，人流、物流無法分開；樓層高度不足，無法做到遠離地面及灰塵［4］；無獨立的蒸餾水生產(chǎn)貯存間；貯存?zhèn)}庫不固定；藥檢室、留樣室面積有限，無法與生產(chǎn)規(guī)模配套。

生產(chǎn)設(shè)備：我院的制劑生產(chǎn)設(shè)備年代已久、老化現(xiàn)象嚴(yán)重，缺乏必要、及時的更新；配制設(shè)備自動化程度較低，多為手工或半手工操作。潔凈室的設(shè)計施工經(jīng)嚴(yán)格認(rèn)證，在使用過程中未能嚴(yán)格地監(jiān)控初、中效壓差及定時更換清洗過濾器；對空調(diào)系統(tǒng)缺乏定期的維護保養(yǎng)；設(shè)備的使用維護保養(yǎng)不及時、不到位，缺少專業(yè)的維修保養(yǎng)人員，且記錄不全。如中藥提取仍用老式的夾層煎煮鍋，無轉(zhuǎn)移藥液的輸送管道，仍需依賴傳統(tǒng)的人工桶裝轉(zhuǎn)移；制水仍采用老式的塔式蒸餾水器，純化水生產(chǎn)和存放存在隱患；凈化室消毒仍依賴傳統(tǒng)的紫外線配合消毒劑消毒，未安裝臭氧消毒設(shè)備，微生物控制情況不樂觀。我院制劑室是輔助科室，領(lǐng)導(dǎo)仍有“重醫(yī)輕藥”的思想，不愿投入太多資金購買制劑生產(chǎn)設(shè)備，造成制劑室與藥企之間差距巨大。

制劑檢驗設(shè)備：無紫外分光光度計、高效液相色譜儀等新設(shè)備，難以進行主要成分的含量測定和鑒別，提高制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，仍使用相對密度法、容量滴定法、薄層層析法等傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法控制質(zhì)量；微生物實驗室不能滿足《2010年中國藥典藥品微生物實驗室規(guī)范指導(dǎo)原則》中“實驗室應(yīng)劃分成相應(yīng)的潔凈區(qū)域和活菌操作區(qū)域，同時應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康?，在時間或空間上有效分隔不相容的試驗活動，將交叉污染的風(fēng)險降到最低”的要求，潔凈區(qū)域和活菌操作區(qū)域不能嚴(yán)格分開。

1.2 軟件管理不足

人員：醫(yī)院制劑室是技術(shù)密集型部門，人才是保證產(chǎn)品質(zhì)量和開發(fā)新制劑的關(guān)鍵，不僅需要懂管理的人才和藥學(xué)專業(yè)人才，還需配備廠房維護管理、設(shè)備維護保養(yǎng)及相應(yīng)的鍋爐技術(shù)人員［5］。我院制劑室技術(shù)人員雖具有專業(yè)職稱，但缺乏進修深造機會，技術(shù)較單一，思維較局限，知識更新較慢，對前沿技術(shù)的觸覺不夠靈敏，分工不夠精細(xì)。我院制劑室4人，藥檢室2人，常一職多兼、一人多用、一專多能、一心多操。有時由于人員有限，藥檢人員與制劑配置人員?；ハ嗉媛殹?/p>

物料：制劑原料無法完成全檢，只能根據(jù)對方提供的檢驗報告書，做常規(guī)項目的檢驗。原輔料、藥包材無專業(yè)庫管員，且存放混亂，不合格的物料不能及時處理，且記錄不到位。包裝材料無進出庫登記，報廢物料無報廢記錄。

配制：我院制劑室缺少專業(yè)的GMP管理應(yīng)用人才，生產(chǎn)隨意性較大，崗位操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄、清場記錄較簡單；對部分關(guān)鍵配制過程未控制和記錄，生產(chǎn)、配料無嚴(yán)格的雙人核對制度；物料平衡設(shè)計不合理，未針對各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)制訂相應(yīng)的平衡范圍，僅制訂總體物料平衡。

質(zhì)量：質(zhì)檢崗位人員不固定，不能嚴(yán)格履行標(biāo)準(zhǔn)品、滴定液、指示液、檢定菌的管理職責(zé)。穩(wěn)定性考察、微生物檢驗、質(zhì)量審核也無規(guī)范化監(jiān)測。

驗證：我院制劑品種多、配制量小、人員有限，導(dǎo)致部分劑型的部分工藝合并使用設(shè)備和場地。驗證工藝不夠細(xì)化，僅做一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)的工藝驗證，忽視影響藥品質(zhì)量因數(shù)，如系統(tǒng)清潔、空調(diào)凈化系統(tǒng)及人、設(shè)備、原料供應(yīng)渠道等變更的驗證。

文件：我院制劑室未建立完善的文件管理制度，已撤銷和過時的文件與批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本隨意存放于工作現(xiàn)場。配制記錄和質(zhì)量檢驗記錄隨意歸檔保存，配制人員無完整的健康檔案。

1.3 新制劑開發(fā)投入不足

我院對制劑室不夠重視，不愿引進新設(shè)備、新人才，造成開發(fā)中藥制劑缺乏基本投資，新制劑開發(fā)經(jīng)費不足，研發(fā)人員缺乏，研發(fā)條件受限，很多有肯定療效的臨床驗方得不到深入的開發(fā)而自生自滅，更不能實現(xiàn)醫(yī)院臨床實踐優(yōu)勢與社會藥物研究院（所）研發(fā)實力優(yōu)勢相結(jié)合。

2 解決方案

2.1 擴大規(guī)模，尋求發(fā)展

我院制劑室計劃走出老城區(qū)，規(guī)劃興建新的、先進的、符合GPP要求的生產(chǎn)廠房1 000 m2。具體改進措施如下。

合理布局中藥提取間：我院現(xiàn)有3個中藥制劑品種，中藥的提取生產(chǎn)主要包括中藥材投料、提取、濃縮、過濾等工藝過程。提取間的設(shè)計需保證工序的連續(xù)性，盡量減少中間管道橫穿，縮短物料、藥液輸送路程，避免管道存在死角，使其易于清洗、消毒。根據(jù)新版GMP規(guī)定，“中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配置操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)”［6］。選用多功能中藥提取設(shè)備，即提取罐、冷凝器、冷卻器、分離器、過濾器、出渣門氣動控制系統(tǒng)等一體的中藥提取設(shè)備，能在保證中藥提取質(zhì)量的同時減輕工作人員勞動強度。嚴(yán)格劃分人流、物流通道，嚴(yán)防提取過程中污染。投料區(qū)設(shè)計注重解決原料投料過程中的粉塵問題，防止藥材塵粒污染其他工序。出渣口不得設(shè)置貯渣間，排出藥渣即刻運走，防止發(fā)酵、霉變，杜絕二次污染。中藥材提取間必須與灌封等后續(xù)工序嚴(yán)格分開。

合理布局生產(chǎn)潔凈區(qū)：醫(yī)院制劑的準(zhǔn)備、配制、過濾、分裝都必須在不同的凈化空間進行，控制凈化室的微粒及溫、濕度非常重要。GMP中對不同級別凈化間的塵埃數(shù)、微生物最大允許數(shù)和溫度均有明確規(guī)定。無特殊要求時，溫度宜控制在18～26℃，相對濕度宜控制在45%～65%，不同潔凈級別間靜壓差不小于5 Pa，與室外大氣靜壓差不小于10 Pa。我院制劑雖具有品種少、劑型多、生產(chǎn)規(guī)模小等特點，但必須嚴(yán)格遵循GPP要求，根據(jù)劑型合理布局潔凈區(qū)，盡量避免不同劑型同一凈化區(qū)域配置。設(shè)計與潔凈區(qū)配套的一次更衣、二次更衣和洗手消毒等設(shè)施。

合理布局包裝區(qū)、貯存區(qū)：建設(shè)與制劑室生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的包裝間、貯存間。包裝區(qū)應(yīng)臨近潔凈區(qū)，以便及時包裝，避免不同制劑包裝材料間混淆。貯存區(qū)需嚴(yán)格劃分待驗區(qū)與成品區(qū)。

合理布局微生物實驗室、藥品檢驗室、留樣觀察室：微生物實驗室須按微生物檢驗工作流程合理布局潔凈區(qū)、活菌區(qū)（生物安全區(qū)）及輔助準(zhǔn)備區(qū)，保證檢驗過程運行順暢，無交叉，無混淆。陽性菌室須按照生物二級實驗室建筑技術(shù)規(guī)范設(shè)計，配備生物安全柜，保證保護環(huán)境和操作人員安全；配備洗眼器或應(yīng)急噴淋裝置，保證應(yīng)急事故發(fā)生時對操作人員的緊急救助。藥檢室須區(qū)分儀器室和化學(xué)實驗室，防止化學(xué)試劑對儀器的損害。建設(shè)與我院生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的留樣觀察室。GMP中明確了“留樣”的概念：“企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。”留樣無論對企業(yè)還是監(jiān)管者，或是對經(jīng)營、使用環(huán)節(jié)，乃至使用該留樣產(chǎn)品的患者，都具有非常重要的意義。任何環(huán)節(jié)中可能出現(xiàn)的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的問題，都需通過留樣進行追溯與調(diào)查。在規(guī)定的保存期內(nèi)，不允許滅失留樣。否則一旦發(fā)生法律問題，就會被認(rèn)為是銷毀證據(jù)。

引進先進的生產(chǎn)線、包裝設(shè)備和質(zhì)量控制設(shè)備：引進先進的生產(chǎn)線，如自動灌裝設(shè)備，使灌封過程實現(xiàn)一體化，擺脫人工操作帶來的質(zhì)量風(fēng)險；引進先進的包裝設(shè)備，如機器打碼機、說明書折疊機、自動貼簽機等小設(shè)備，減輕包裝負(fù)擔(dān)，節(jié)省勞動力，提高包裝效率；引進相對先進的紫外分光光度計、高效液相色譜儀等質(zhì)量檢查儀器，提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，縮小與藥企之間的差距。

2.2 提高人員素質(zhì)，健全工作制度

定期組織制劑及管理人員系統(tǒng)學(xué)習(xí)GPP規(guī)范；定期派送人員到江蘇省中醫(yī)院制劑室等優(yōu)秀制劑單位進修深造；有計劃、有組織地進行崗前培訓(xùn)、崗位培訓(xùn)、定期考核；不斷地引進制劑人才，以進一步提高開發(fā)新技術(shù)、新制劑能力，從根本上確保醫(yī)院制劑的高質(zhì)量。同時強化質(zhì)量理念，銘記“藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的”［7］。提高質(zhì)檢人員責(zé)任心，使其懂得自己是醫(yī)院制劑質(zhì)量的最后一道“門神”，而制劑質(zhì)量關(guān)系到患者健康與醫(yī)院口碑。針對藥品生產(chǎn)中所涉及的原輔料投料、提取、濃縮、分裝、清潔、質(zhì)量控制、包裝貼簽及臨床使用等各環(huán)節(jié)，建立風(fēng)險評估，尋找降低、控制風(fēng)險的措施，保證產(chǎn)品質(zhì)量。由事后排查轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防為主，加強過程監(jiān)控、事后溯源的理念［8］。

2.3 規(guī)范管理物料

實施GMP的措施之一就是把好物料管理關(guān)，從生產(chǎn)藥品的基礎(chǔ)物質(zhì)抓起，通過嚴(yán)格、科學(xué)、系統(tǒng)的管理，使原料、輔料及包裝材料從采購、驗收、入庫、貯藏、發(fā)放等方面，做到管理有章可循，使用有標(biāo)準(zhǔn)可依，記錄有據(jù)可查，從而保證合格、優(yōu)質(zhì)的原料、輔料及包裝材料用于藥品生產(chǎn)。成立制劑用物料質(zhì)控管理小組，構(gòu)建制劑物料倉庫，成立制劑物料產(chǎn)品包裝品前期設(shè)計、審核后采購等工作流程。

2.4 完善驗證程序，做好驗證工作

驗證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。新版GMP要求企業(yè)必須對生產(chǎn)、檢驗的每個過程進行驗證，以保證有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能得到有效控制；經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝任一因素改變均可視為變更，包括設(shè)備變更、搬遷、加工控制參數(shù)和檢驗參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境的改變，均應(yīng)按變更控制程序逐一審查，逐漸實現(xiàn)藥品生產(chǎn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)化操作和質(zhì)量控制［9］。加強生產(chǎn)控制，驗證中藥提取的每個環(huán)節(jié)，加強空調(diào)凈化系統(tǒng)、清潔過程驗證等配套環(huán)節(jié)的驗證。對檢驗環(huán)節(jié)的環(huán)境、試劑、試液等影響檢驗結(jié)果的因素嚴(yán)格驗證，保證檢驗結(jié)果能真實反映制劑質(zhì)量。

2.5 走進臨床，做好宣傳

深入臨床，通過與醫(yī)務(wù)人員交流，研制臨床需要的新劑型，是制劑室參與臨床藥學(xué)服務(wù)的重要內(nèi)容［10］；收集患者的反饋信息，了解患者所想、所需，做好患者宣傳，樹立我院制劑在患者心目中的特色品牌形象。

2.6 開發(fā)新的中藥制劑，提高中藥制劑水平

中藥是我國的瑰寶，開發(fā)中藥制劑是醫(yī)院制劑的首要任務(wù)，也是醫(yī)院制劑的主要發(fā)展方向［11］。傳統(tǒng)的協(xié)定方、古方、驗方等也是新藥開發(fā)的重要來源，可對其加以篩選和改進，進一步開發(fā)為重要制劑或中西藥復(fù)方制劑，這對醫(yī)院開展特色醫(yī)療，治療疑難雜癥，彌補中藥商品制劑不足等作用很大。目前很多在處方擬訂、提取及精制工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面均有不完善之處，故需采用新技術(shù)、新工藝、新方法加以完善，使制劑開發(fā)趨于團隊性、計劃性、長遠性。

3 結(jié)語

我院制劑可彌補市場供應(yīng)不足［12］，鞏固婦幼保健院這個特色?？漆t(yī)院的品牌形象。故在保護好現(xiàn)有制劑品種的基礎(chǔ)上，應(yīng)充分利用醫(yī)院制劑結(jié)合臨床的優(yōu)勢，研制、開發(fā)新制劑、新劑型、婦幼?？浦苿?，使我院制劑不斷向安全、有效、穩(wěn)定的方向發(fā)展［13］。

［1］伍杰雄.論我國醫(yī)院制劑的存在和發(fā)展［J］.中國藥房，2002，13（3）：134.

［2］韓金華，王廣征，李梅，等.當(dāng)前醫(yī)療機構(gòu)制劑室存在的問題及改進措施［J］.中國藥業(yè)，2006，15（6）：39.

［3］陸曉和.醫(yī)院制劑發(fā)展之我見［J］.中國藥業(yè)，2005，14（9）：67.

［4］田偉，田開珍.醫(yī)院制劑室的現(xiàn)狀與發(fā)展策略［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11（27）：292-293.

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［10］王柏桉，曾馨.我院制劑室在藥學(xué)服務(wù)中的作用［J］.中國藥業(yè)，2012，21（2）61-62.

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R952

A

1006-4931（2015）20-0087-03

黃花紅（1982-），女，漢族，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向為醫(yī)院制劑室藥品質(zhì)量檢驗，（電子信箱）j2000h@ tom.com。

2015-03-30；

2015-05-09）