吞噬細(xì)胞運(yùn)動(dòng)蛋白1的相關(guān)研究進(jìn)展

程錦萍，沈順利，彭寶崗

·綜述·

吞噬細(xì)胞運(yùn)動(dòng)蛋白1的相關(guān)研究進(jìn)展

程錦萍，沈順利，彭寶崗

吞噬細(xì)胞運(yùn)動(dòng)蛋白1（engulfment and cell motility 1，ELMO1），是進(jìn)化上非常保守的一種蛋白質(zhì)，主要介導(dǎo)細(xì)胞的吞噬、移動(dòng)和形態(tài)改變。ELMO1對(duì)于維持生物體的穩(wěn)態(tài)具有重要意義，其異常表達(dá)與糖尿病性腎病、微生物感染、惡性腫瘤的臨床分期和預(yù)后密切相關(guān)。業(yè)已證實(shí)ELMO1是糖尿病性腎病的敏感基因之一，還與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)。本文就ELMO1與微生物感染、糖尿病性腎病的發(fā)生、發(fā)展和腫瘤的關(guān)系作一綜述。

1 ELMO1概述

Elliott等［1］和van Ham等［2］用斑馬魚(yú)研究凋亡細(xì)胞的清除機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的遷移和吞噬作用是整個(gè)過(guò)程的核心部分，而吞噬作用的發(fā)生離不開(kāi)ELMO1的參與。ELMO1相對(duì)分子質(zhì)量約為72×103，是進(jìn)化上非常保守的序列，其上無(wú)明顯催化區(qū)域［3］，主要介導(dǎo)細(xì)胞吞噬、移動(dòng)和形態(tài)改變［4］。ELMO1的作用主要可以體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①作為磷脂酰絲氨酸受體腦血管生成抑制因子1（BAI1）等的下游物質(zhì)，協(xié)同DOCK1通過(guò)Rac-GEF途徑激活Rac1下游信號(hào)通路，引發(fā)細(xì)胞骨架重排，促進(jìn)整合素介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用［4］；②促進(jìn)死亡細(xì)胞的內(nèi)在化［1］；③促使神經(jīng)元生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)神經(jīng)突生長(zhǎng)［5-6］，參與神經(jīng)元細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生［7］；④在細(xì)胞膜表面募集微管微絲交聯(lián)因子，也稱(chēng)ACF7（cross-linking family 7），促進(jìn)微管蛋白俘獲和整合素介導(dǎo)的細(xì)胞偽足的形成［8］；⑤作為遠(yuǎn)端缺失基因1（distal-less homeobox 1，Dlx1）的作用靶點(diǎn)，在Reelin免疫陽(yáng)性［Re（+）］和Calretinin免疫陽(yáng)性［Cr（+）］中間神經(jīng)元中選擇性表達(dá)，對(duì)活動(dòng)依賴(lài)性中間神經(jīng)元的遷移是不可或缺的［9］；⑥作為主要位于細(xì)胞核內(nèi)的內(nèi)源性中介體復(fù)合物31（Med31）的一個(gè)獨(dú)特的調(diào)節(jié)因子，增加Med31在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)，促進(jìn)其泛素化，并共同特異地影響細(xì)胞因子IL10和IL33的表達(dá)［10］。

無(wú)功能糖基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白180（dedicator of cytokinesis 180，DOCK180）蛋白超家族是最近鑒定出來(lái)的一種非傳統(tǒng)的Rho家族GTPase的鳥(niǎo)嘌呤交換因子（GEF）。之所以稱(chēng)其為非傳統(tǒng)GEF，是因?yàn)镈OCK180成員中沒(méi)有其他GEF所具有的典型的DH區(qū)，它是通過(guò)一個(gè)保守的“Docker”（亦稱(chēng)“CZH2”）區(qū)域介導(dǎo)Rho-family GTPases的核苷酸交換［11］，但是這個(gè)過(guò)程的發(fā)生離不開(kāi)ELMO1的作用［12］。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，DOCK180 N端的SH3區(qū)域和C端的催化區(qū)域Docker結(jié)合在一起，這在空間上阻礙了Rac與Docker的結(jié)合。而ELMO1可以通過(guò)結(jié)合到DOCK180的SH3區(qū)域從而破壞SH3：Docker的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，促使Rac結(jié)合到Docker區(qū)域上去，誘發(fā)Rac上GDP/GTP的轉(zhuǎn)換，而啟動(dòng)后續(xù)的信號(hào)通路［13］。業(yè)已確證主要是ELMO1 C端的最后200個(gè)氨基酸殘基和DOCK180 N端的前180個(gè)氨基酸殘基共價(jià)配對(duì)，且ELMO1 C端的多聚脯氨酸聚集區(qū)可以明顯增加ELMO1-DOCK180復(fù)合物的穩(wěn)定性［14］。ELMO1協(xié)助DOCK180激活Rac酶至少包括以下3個(gè)獨(dú)立的機(jī)制：①幫助DOCK180穩(wěn)定Rac在其無(wú)核苷酸的過(guò)渡狀態(tài)；②解除DOCK180自我抑制狀態(tài)；③協(xié)助DOCK180定位到質(zhì)膜上，從而作用于Rac?？偠灾?，ELMO1與DOCK18的結(jié)合激活Rac，繼而介導(dǎo)凋亡細(xì)胞的吞噬作用和細(xì)胞的遷移［11］。此外，ELMO1還可以作為DOCK180泛素化抑制劑，延緩細(xì)胞內(nèi)DOCK180的降解［9］。DOCK180與ELMO1之間的協(xié)同作用是相互的，除了已知的ELMO1對(duì)DOCK180的促進(jìn)作用，DOCK180對(duì)ELMO1同樣具有正向調(diào)節(jié)作用［3］。

在原生動(dòng)物秀麗隱桿線蟲(chóng)（C.elegans）中，ELMO1的同類(lèi)物為CED-12，DOCK180的同類(lèi)物為CED-5［15］。在果蠅（drosophila）中，成肌細(xì)胞因子myoblast city和DOCK180是同源的［12，16］，并且從蠕蟲(chóng)到哺乳動(dòng)物，DOCK180的成員都是非常保守的［11］。

ELMO1-DOCK180-Rac三聚體復(fù)合物在一系列的生物過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，包括凋亡細(xì)胞的清除，線蟲(chóng)中細(xì)胞的定向遷移，果蠅中成肌細(xì)胞的溶解背封（myoblast fusion），淋巴細(xì)胞的遷移，T-細(xì)胞的激活，腫瘤的轉(zhuǎn)移，HIV病毒感染以及哺乳動(dòng)物中神經(jīng)元變性疾病的發(fā)展等生理過(guò)程，這些過(guò)程對(duì)整個(gè)生物體正常發(fā)展意義重大［11，14］。

2 ELMO1與生殖細(xì)胞的清除

Elliott等［1，17］發(fā)現(xiàn)，ELMO1表達(dá)缺陷的小鼠其生長(zhǎng)發(fā)育并無(wú)異常表現(xiàn)，但是它們的睪丸呈現(xiàn)顯著的病理征：生精上皮結(jié)構(gòu)層次紊亂，組織細(xì)胞中出現(xiàn)多核巨細(xì)胞，凋亡的精子難以清除以及精子的輸出顯著減少等。隨后的體內(nèi)外研究結(jié)果提示：ELMO1在支持細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡生殖細(xì)胞的清除中發(fā)揮選擇性作用。

3 ELMO1與微生物感染

細(xì)胞的吞噬清除首先開(kāi)始于吞噬細(xì)胞的受體和凋亡細(xì)胞的配體的結(jié)合。其中，磷脂酰絲氨酸是凋亡細(xì)胞上的一個(gè)關(guān)鍵配體，目前有3種磷脂酰絲氨酸識(shí)別受體已被鑒定，即T細(xì)胞免疫球蛋白域和黏蛋白域免疫蛋白4（TIM-4）、BAI1和介導(dǎo)內(nèi)吞作用的透明質(zhì)酸受體（hyaluronan receptor for endocytosis，HARE或Stabilin-2）。其中BAI1在眾多細(xì)菌之中均有表達(dá)［18］，而細(xì)菌的攝取是由BAI1介導(dǎo)并通過(guò)ELMO1-DOCK激活Rac所引發(fā)的，抑制ELMO1的功能可大大削弱感染后炎癥反應(yīng)［19］。

在人類(lèi)條件致病菌白色念珠菌中，Rac1和它的激活劑Dck1作為絲裂原活化蛋白激酶Cek1和Mkc1的上游物質(zhì)，可誘發(fā)念珠菌的絲狀萌芽并最終侵襲性生長(zhǎng)。此外，Rac1、Dck1和Lmo1是維持細(xì)胞完整所必需的，其缺失突變可以使其對(duì)細(xì)胞壁的微擾劑（perturbing agents）變得敏感，但對(duì)氧化應(yīng)激和滲透壓力依然不敏感［20］。

志賀菌可以通過(guò)III型分泌系統(tǒng)向上皮細(xì)胞釋放一種RhoG模擬物IpgB1，通過(guò)ELMO1-DOCK180信號(hào)通路來(lái)激活Rac1促使細(xì)胞褶皺產(chǎn)生進(jìn)而侵襲上皮細(xì)胞。同野生型的上皮細(xì)胞相比，敲除ELMO1和DOCK180上皮細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致志賀菌的侵襲能力降低，誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞褶皺也相應(yīng)減少［21］。

調(diào)控凋亡細(xì)胞吞噬作用的Rac信號(hào)通路中的ELMO1不僅在細(xì)菌的吞噬和侵襲過(guò)程中發(fā)揮作用，它還能夠抑制病毒的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)感染細(xì)胞U937的內(nèi)源性ELMO1表達(dá)被抑制時(shí)，HIV便得以成功轉(zhuǎn)錄。HIV-1 Nef連接到DOCK2-ELMO1復(fù)合物去激活Rac和阻礙淋巴細(xì)胞的趨化作用，這種激活CD4+T淋巴細(xì)胞的作用在沒(méi)有抗原和趨化因子的刺激條件下也同樣可以產(chǎn)生［22-23］。

此外，ELMO1還是貓傳染性腹膜炎相關(guān)基因，但具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究［24］。

4 ELMO1與糖尿病性腎病

ELMO1在糖尿病腎?。―N）的發(fā)病中具有重要作用［24-28］。對(duì)日本人（黃種人）、非洲裔美國(guó)人（黑種人）以及高加索人（白種人）進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）和腎臟遺傳學(xué)研究（GoKinD study）顯示，ELMO1基因位點(diǎn)的突變與糖尿病性腎病相關(guān)。但是，ELMO1與腎臟疾病有關(guān)的突變體在3個(gè)種族的人群之中是不同的，這表明等位基因的異質(zhì)性可能來(lái)源于不同的種族群體祖先的不同遺傳背景［29］。即ELMO1的基因多態(tài)性與DN的種族性相關(guān)聯(lián)［30］。ELMO1的遺傳性突變將導(dǎo)致ELMO1在糖尿病患者的腎小球之中表達(dá)增加［31］。ELMO1與DN相關(guān)的多態(tài)性位點(diǎn)位于其轉(zhuǎn)錄起始位置。ELMO1的基因多態(tài)性與腎小球硬化癥的發(fā)展和腎臟在高糖條件下的纖維化過(guò)程密切相關(guān)［32-33］。如果這些發(fā)現(xiàn)可以被后續(xù)的功能學(xué)研究所支持的話(huà)，那么ELMO1將有可能成為全新的、具有極大吸引力的腎臟保護(hù)藥的作用靶點(diǎn)［29］。

原位雜交實(shí)驗(yàn)顯示，正常小鼠腎臟中只在腎小球和腎小管上皮細(xì)胞可以檢測(cè)到低表達(dá)的ELMO1，但遠(yuǎn)不及糖尿病小鼠的腎臟中ELMO1表達(dá)量。ELMO1在高糖培養(yǎng)細(xì)胞中的表達(dá)量明顯高于常規(guī)培養(yǎng)的細(xì)胞。此外，ELMO1高表達(dá)的細(xì)胞其細(xì)胞外基質(zhì)中I型膠原蛋白、纖連蛋白、TGF-β和整合素連接激酶表達(dá)明顯增加，而金屬蛋白酶表達(dá)減少［29-30，33］。功能研究業(yè)已證實(shí)ELMO1促進(jìn)了慢性腎小球損傷的發(fā)展。ELMO1通過(guò)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致了ECM的積聚，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球和腎小管基膜增厚，而兩者均已被確認(rèn)為糖尿病性腎病晚期的重要標(biāo)志［34］。

Yang和Sorokin［31］發(fā)現(xiàn)，ELMO1可能通過(guò)調(diào)節(jié)COX-2活性在腎小球損害中發(fā)揮作用，主要導(dǎo)致腎小球中ECM沉積物的積聚。ELMO1和COX-2兩種蛋白相互作用增強(qiáng)了COX-2環(huán)氧酶的活性從而增加了纖連蛋白的表達(dá)。他們同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，ET625，一種缺乏Rac1活性的細(xì)胞，當(dāng)其上的ELMO1與COX-2相互作用時(shí)，也能夠增加COX-2環(huán)氧酶的活動(dòng)并且促進(jìn)COX-2介導(dǎo)的纖連蛋白的上流調(diào)節(jié)。為了進(jìn)一步去除Rac1作為ELMO1介導(dǎo)的一種調(diào)節(jié)器對(duì)COX-2活動(dòng)的影響，實(shí)驗(yàn)使用一種Rac1本來(lái)就被激活的細(xì)胞Q63E，并證明了Rac1信號(hào)通路對(duì)COX-2介導(dǎo)的纖連蛋白啟動(dòng)子的活動(dòng)并沒(méi)有影響。說(shuō)明COX-2造成腎小球疾病的機(jī)制可能是通過(guò)刺激纖連蛋白的積聚。ELMO1和COX-2的相互作用對(duì)腎小球損害的發(fā)生發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。此外，ELMO1不依賴(lài)于Rac1的激活而增加COX-2的活性，ELMO1和COX-2的直接相互作用造成COX-2的構(gòu)象變化并增強(qiáng)了COX-2環(huán)氧酶的活性。

此外，ELMO1在糖尿病性腎病中不僅僅預(yù)示腎臟受損的開(kāi)始，還可能導(dǎo)致腎臟功能的衰竭［34］。

5 ELMO1與腫瘤侵襲性生長(zhǎng)

ELMO1在包括肺癌、乳腺癌、食管腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中有不同程度的異常表達(dá)，且與腫瘤的臨床分期及預(yù)后密切相關(guān)，是與腫瘤細(xì)胞遷移相關(guān)的基因之一［35-40］。

肺泡性橫紋肌肉瘤（ARMS）預(yù)后較差，容易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移；相比之下，早期胚胎性橫紋肌肉瘤（ERMS）轉(zhuǎn)移較少，預(yù)后較好，五年生存率可達(dá)80%。Rapa等［35］通過(guò)微陣列分析發(fā)現(xiàn)兩者在DNA修復(fù)、細(xì)胞周期和細(xì)胞遷移等具有明顯的不同，而ELMO1的過(guò)度表達(dá)就與橫紋肌肉瘤的侵襲性呈明顯正相關(guān)。

在T細(xì)胞雜交瘤中，DOCK2能夠誘導(dǎo)Rac的激活和肌動(dòng)蛋白的磷酸化，而DOCK2和ELMO1的相互作用對(duì)DOCK2介導(dǎo)的Rac激活至關(guān)重要，因此，ELMO1和DOCK2有可能成為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)造成的免疫紊亂的一個(gè)治療靶點(diǎn)［36］。

Pfeifer等［37］通過(guò)監(jiān)測(cè)甲狀腺癌和甲狀腺腺瘤的福爾馬林固定石蠟包埋組織中ELMO1表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，前者表達(dá)明顯受抑制，采用ELMO1作為兩者鑒別診斷的分子標(biāo)志物的敏感性和特異性均高于70%，這將為甲狀腺腫物切除術(shù)后的病理診斷提供極大幫助。

在腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，DOCK180參與了細(xì)胞侵襲力的調(diào)節(jié)，并且在腫瘤高度侵襲轉(zhuǎn)移的區(qū)域，DOCK180/ELMO1表達(dá)明顯增高；抑制內(nèi)源性DOCK180/ELMO1表達(dá)可致腫瘤侵襲力下降，并且使Rac1活性減低。相反，當(dāng)外源性過(guò)表達(dá)DOCK180/ELMO1時(shí)，膠質(zhì)瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力顯著增強(qiáng)［12］。與此類(lèi)似，卵巢癌細(xì)胞SKOV3中，ELMO1相互作用蛋白DOCK180的下調(diào)直接導(dǎo)致了ELMO1的下調(diào)，并且細(xì)胞增殖、遷移能力、侵襲力受到明顯抑制，同時(shí)伴有細(xì)胞形態(tài)的改變，如片狀偽足和絲狀偽足形成能力下降等。提示ELMO1與DOCK180相互支撐，協(xié)同刺激下游效應(yīng)酶Rac1，調(diào)控細(xì)胞動(dòng)力和卵巢癌細(xì)胞的惡性行為［15，38］。乳腺癌研究表明，ELMO1的表達(dá)與淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，ELMO1的敲除可以導(dǎo)致乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生障礙［39］。此外，ELMO1還被證實(shí)與肝細(xì)胞癌、食管腺癌有重要關(guān)系［38-40］。

6 總結(jié)

綜上所述，ELMO1作為吞噬細(xì)胞運(yùn)動(dòng)蛋白，在諸多生物過(guò)程中發(fā)揮重要作用。無(wú)論在凋亡細(xì)胞的清除，精子的發(fā)生，細(xì)菌的吞噬和侵襲，HIV-1的感染還是多種惡性腫瘤如卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中ELMO1都是協(xié)同DOCK180激活Rac酶來(lái)實(shí)現(xiàn)其功能的。此外，ELMO1還在糖尿病性腎病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到重要作用。因此，研究ELMO1的生物學(xué)特征對(duì)于闡明上述疾病的發(fā)病機(jī)制和治療具有重要意義。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.01.013

國(guó)家自然科學(xué)基金（81302142、81172039）；廣東省自然科學(xué)基金（S2011010005864）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013B021800134）作者單位：510008廣州，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系（程錦萍）；510080廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝外科（沈順利、彭寶崗）

彭寶崗，Email：pengbaogang@medmail.com.cn

2014-07-27