他汀類(lèi)藥物預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血患者遲發(fā)性腦血管痙攣的療效

岑雄圖 黃樹(shù)棟廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東陽(yáng)江 529500

他汀類(lèi)藥物預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血患者遲發(fā)性腦血管痙攣的療效

岑雄圖 黃樹(shù)棟
廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東陽(yáng)江 529500

目的探析他汀類(lèi)藥物預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）患者遲發(fā)性腦血管痙攣（DCVS）的效果。 方法 選擇廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院2013年5月～2014年5月收治的首次診斷為SAH患者40例，隨機(jī)分為兩組，各20例。所有患者均予以止血、脫水降顱壓及尼莫地平靜滴治療，觀(guān)察組口服辛伐他汀20 mg/d，治療2周，對(duì)照組予以安慰劑，對(duì)比兩組療效。結(jié)果觀(guān)察組DCVS發(fā)生率[5.0%（1/20）]顯著低于對(duì)照組[35.0%（7/20）]，治療后大腦中動(dòng)脈平均血流速度[（111.8±10.6）cm/s]顯著低于對(duì)照組[（130.5±13.4）cm/s]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.01）；觀(guān)察組并發(fā)癥發(fā)生率[5.0%（1/20）]低于對(duì)照組[25.0%（5/20）]，治療后Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ級(jí)患者較多，Ⅱ～Ⅳ級(jí)患者少于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論SAH患者使用他汀類(lèi)藥物可發(fā)揮DCVS預(yù)防作用，改善腦血流速度和臨床癥狀，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高預(yù)后。

他汀類(lèi)藥物；蛛網(wǎng)膜下腔出血；遲發(fā)性腦血管痙攣；預(yù)防

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是45歲以下腦卒中患者的重要類(lèi)型，發(fā)病率約為6/10萬(wàn)，致死率和致殘率均較高，部分患者預(yù)后不良的原因是遲發(fā)性腦血管痙攣（delayed cerebral vasospasm，DCVS）[1]。DCVS多發(fā)生在發(fā)病后4～10 d，可導(dǎo)致腦出血和神經(jīng)功能缺損。目前研究證實(shí)使用尼莫地平和三“H”治療可防治SAH患者DCVS[2]。他汀類(lèi)藥物是一線(xiàn)降脂藥，且具有諸多降脂之外的作用，可增加腦血容量和促進(jìn)血管、神經(jīng)修復(fù)。本項(xiàng)目組（項(xiàng)目負(fù)責(zé)人黃樹(shù)棟）根據(jù)陽(yáng)江市科技計(jì)劃項(xiàng)目《他汀類(lèi)藥物預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血患者遲發(fā)型腦血管痙攣的研究》設(shè)計(jì)，納入部分首次診斷的SAH患者，預(yù)防性使用他汀類(lèi)藥物，觀(guān)察療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析40例2013年5月～2014年5月在廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院接受治療的首次診斷SAH患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合SAH診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]者，滿(mǎn)足以下條件：①急性起病，有頭痛、嘔吐癥狀；②腦膜刺激征陽(yáng)性，腰穿為均勻性腦脊液；③經(jīng)CT證實(shí)，并排除血腫、腦實(shí)質(zhì)出者；首次發(fā)作者；排除嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者。所有患者按照隨機(jī)原則分為兩組，各20例。觀(guān)察組男9例，女11例；年齡31～69歲，平均（50.4±6.7）歲；發(fā)病后3～36 h入院，平均（18.5±3.6）h；根據(jù)CT表現(xiàn)Fisher分級(jí)，Ⅰ級(jí)3例（15.0%），Ⅱ級(jí)10例（50.0%），Ⅲ級(jí)7例（35.0%）；根據(jù)Hunt-Hess分級(jí)，Ⅱ級(jí)5例（25.0%），Ⅲ級(jí)8例（40.0%），Ⅳ級(jí)7例（35.0%）。對(duì)照組男8例，女12例；年齡33～71歲，平均（50.6±6.6）歲；發(fā)病后3～32 h入院，平均（18.3±3.7）h；根據(jù)CT表現(xiàn)Fisher分級(jí)，Ⅰ級(jí)2例（10.0%），Ⅱ級(jí)12例（60.0%），Ⅲ級(jí)6例（30.0%）；根據(jù)Hunt-Hess分級(jí)，Ⅱ級(jí)6例（30.0%），Ⅲ級(jí)9例（45.0%），Ⅳ級(jí)5例（25.0%）。兩組患者的性別、年齡、入院時(shí)間、Fisher分級(jí)及Hunt-Hess分級(jí)等基線(xiàn)特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后接受統(tǒng)一基本支持治療，常規(guī)包括鎮(zhèn)靜、絕對(duì)臥床休息，保證患者大便通暢，此外還可給予常規(guī)止血藥物以及利尿藥物以降低顱內(nèi)壓，并給予尼莫地平靜滴等對(duì)癥治療。尼莫地平使用方法：起始按0.5 mg/h尼莫地平（廠(chǎng)家：拜耳制藥；規(guī)格：50 mL/ 10 mg；批號(hào)：105403）給藥，2 h后，增至1.0 mg/h，連續(xù)使用20 mg，持續(xù)輸注至SAH后10～14 d。觀(guān)察組每天口服20 mg辛伐他?。◤S(chǎng)家：杭州默沙東制藥；規(guī)格：20 mg/片；批號(hào)：190001），治療2周，對(duì)照組予以安慰劑。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

所有患者均在發(fā)病1周內(nèi)行全腦血管造影（DSA）檢查，并于7～10 d或有臨床癥狀時(shí)行經(jīng)顱多普勒（TCD）檢查。比較兩組DCVS發(fā)生率，再出血、腦積水、腦內(nèi)血腫等并發(fā)癥發(fā)生率，治療前后大腦中動(dòng)脈平均血流速度（VMCA）及治療后Hunt-Hess分級(jí)情況。

1.4 判斷和評(píng)價(jià)方法

遲發(fā)性DCVS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：聯(lián)合TCD、DSA檢查結(jié)果做最終診斷，患者臨床有遲發(fā)型神經(jīng)功能損傷表征，在排除電解質(zhì)紊亂、代謝因素影響及毒性損害的情況下，采用TCD檢查發(fā)現(xiàn)VMCA超過(guò)120 cm/s；DSA結(jié)果顯示腦血管變細(xì)、顯影不清楚等痙攣表征。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 16.0處理相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組遲發(fā)性DCVS發(fā)生率比較

兩組患者均順利完成治療，觀(guān)察組DCVS發(fā)生率為5.0%（1/20），對(duì)照組為35.0%（7/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.91，P＜0.05）。

2.2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀(guān)察組并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.76，P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后VMCA比較

兩組患者治療前VMCA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀(guān)察組治療后VMCA顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療后Hunt-Hess分級(jí)情況比較

觀(guān)察組整體臨床癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組，Ⅰ級(jí)患者較多，Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)患者少于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

研究顯示，隨著人們生活水平的不斷提高，心血管疾病患者越來(lái)越多，其對(duì)人類(lèi)生命健康造成嚴(yán)重影響。DSA資料表明，DCVS在SAH患者中的發(fā)生率高達(dá)70%，其中僅20%～30%出現(xiàn)腦血管痙攣癥狀[5]，可導(dǎo)致遲發(fā)性缺血性腦損害、嚴(yán)重的腦組織缺血甚至腦梗死。盡管采取積極治療措施，仍會(huì)有超過(guò)半數(shù)的患者最終發(fā)展成為腦梗死[6-7]。

多年來(lái)，諸多學(xué)者在SAH基礎(chǔ)和臨床研究方面做了大量工作，但截至目前，SAH后DCVS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清除，亦未探索出有效的臨床治療方法。有學(xué)者認(rèn)為引起SAH后DCVS因素較多，其共同作用導(dǎo)致該現(xiàn)象的發(fā)生，而目前臨床治療多只針對(duì)其中某一環(huán)節(jié)予以干預(yù)，以致治療效果并不理想。筆者認(rèn)為，最為有效的治療方式是在應(yīng)用最少藥物的前提下有效作用于多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)，取得良好治療效果，此外還能夠降低臨床不良反應(yīng)的發(fā)生，減少藥物費(fèi)用以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，臨床普遍認(rèn)為SAH后DCVS與血管收縮物質(zhì)分泌增加或代謝減少、炎性反應(yīng)、氧合血紅蛋白、離子通道紊亂、一氧化氮合成減少、血管細(xì)胞增殖和凋亡失衡等因素相關(guān)[8-9]。DCVS一旦發(fā)生則難以控制，后果嚴(yán)重，目前尚無(wú)明顯有效的藥物治療措施。因此，大多數(shù)研究都重點(diǎn)關(guān)注DCVS的預(yù)防。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、一氧化氮與內(nèi)皮素-1平衡失調(diào)、炎性因子作用對(duì)其發(fā)病具有較緊密的影響[10-11]。臨床觀(guān)察可發(fā)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用的降脂藥他汀類(lèi)藥物能夠有效發(fā)揮除降血脂以外的作用，例如抑制炎癥因子表達(dá)、抗感染、保證內(nèi)皮細(xì)胞功能正常發(fā)揮、促進(jìn)一氧化氮的生成、減少黏附分子的表達(dá)、免疫抑制等作用[12-13]。因此深入研究他汀類(lèi)藥物對(duì)腦血管痙攣的治療對(duì)降低SAH后DCVS具有重要意義。

有實(shí)驗(yàn)表明，他汀類(lèi)藥物具有通過(guò)增加一氧化氮合成酶增加絕對(duì)腦血流量的作用[14]。腦缺血實(shí)驗(yàn)研究提示，他汀類(lèi)藥物可發(fā)揮減少血小板活化，促進(jìn)血管和神經(jīng)發(fā)生的作用[15]。他汀類(lèi)藥物具有十分明確的抗感染作用，有效對(duì)患者血脂水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)對(duì)動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，能夠較好地預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病的出現(xiàn)，預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生，且藥物并發(fā)癥、禁忌證少，價(jià)格便宜，服用方便，可最大限度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，使用他汀類(lèi)藥物預(yù)防SAH后DCVS可能是提高預(yù)后的新出路。已有報(bào)道提示，他汀類(lèi)藥物能夠預(yù)防DCVS，并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[16]。他汀類(lèi)藥物預(yù)防DCVS作用機(jī)制如下[17-18]：①其能夠有效抑制HMG-COA還原酶活性，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量，減少能量代謝以起到影響腦血管收縮的作用，降低壓力負(fù)荷；②其與一氧化氮結(jié)合，有效增加腦動(dòng)脈血流量，同時(shí)改善灌注情況，延緩腦動(dòng)脈狹窄發(fā)展速度，促進(jìn)腦部功能改善，減少意外事件的發(fā)生；③DCVS與缺血密不可分，該類(lèi)藥物可促進(jìn)生成膠原組織，增加纖維帽的穩(wěn)定性，維持血液穩(wěn)定，避免缺血性事件的發(fā)生；④通過(guò)調(diào)節(jié)粒細(xì)胞黏附分子以及內(nèi)皮細(xì)胞等功能，降低炎性因子的表達(dá)，起到有效抗炎作用，控制疾病發(fā)生；⑤平滑肌細(xì)胞凋亡不足是內(nèi)膜損傷后致使管腔狹窄的重要因素之一，他汀類(lèi)藥物具有誘導(dǎo)血管壁平滑肌細(xì)胞凋亡的作用，平衡平滑肌細(xì)胞的凋亡和增殖，防止管腔狹窄。辛伐他汀作為HMG-COA還原酶抑制劑，可抑制膽固醇合成，上調(diào)肝細(xì)胞低密度脂蛋白受體，降低低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇水平；同時(shí)還能夠增加一氧化氮的合成，起到抗感染及促進(jìn)內(nèi)皮功能發(fā)揮的作用，以便有效改善腦組織血液供應(yīng)情況，以減少缺血性傷害及卒中風(fēng)險(xiǎn)。

本研究對(duì)20例SAH患者預(yù)防性使用辛伐他汀治療，結(jié)果表明，觀(guān)察組DCVS發(fā)生率為5.0%，對(duì)照組為35.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示他汀類(lèi)藥物可有效降低SAH患者DCVS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者預(yù)后有較大的改觀(guān)。這與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[13]。其作用機(jī)制與辛伐他汀類(lèi)似，即能夠增加一氧化氮合成酶含量并促進(jìn)其合成，增加內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮。與此同時(shí)，其可以發(fā)揮抗感染作用，減弱SAH后血管局部炎癥，減少組織損傷，維持血管正常功能，進(jìn)而解除DCVS。觀(guān)察組治療后VMCA顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀(guān)察組VMCA基本恢復(fù)正常，而對(duì)照組仍高于120 cm/s。提示他汀類(lèi)藥物具有改善腦血流速度的作用。觀(guān)察組并發(fā)癥發(fā)生率為5.0%，對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率為25.0%，觀(guān)察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能是樣本量少造成的，提示他汀類(lèi)藥物具有降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、提高預(yù)后的趨勢(shì)。此外，觀(guān)察組治療后Hunt-Hess分級(jí)情況優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這與樣本數(shù)少有關(guān)，該趨勢(shì)提示他汀類(lèi)藥物可改善SAH患者癥狀，預(yù)防DCVS。由此可得，早期及時(shí)對(duì)自發(fā)性SAH患者使用辛伐他汀治療效果明顯，安全性較高，耐受情況較好；能有效治療SAH引起的腦血管痙攣，此外還能促進(jìn)腦血管的自我調(diào)節(jié)，減少相關(guān)神經(jīng)功能障礙的發(fā)生。

綜上所述，SAH患者使用他汀類(lèi)藥物可發(fā)揮DCVS預(yù)防作用，改善腦血流速度和臨床癥狀，降低并發(fā)癥發(fā)生，同時(shí)提高預(yù)后效果。但臨床仍需進(jìn)行進(jìn)一步研究，以探索出最佳藥物使用量以提高辛伐他汀治療SAH的效果，以便更高效地開(kāi)展臨床救治工作。因此在日后工作中要更加注意病例觀(guān)察，深入研究，以期達(dá)到最佳效果。

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Effects of statins on the prevention of subarachnoid hemorrhage of patients with delayed cerebral vasospasm

CEN Xiongtu HUANG Shudong
Department of Neurology,Yangjiang People's Hospital,Guangdong Province,Yangjiang 529500,China

ObjectiveTo explore and analyze the effects of statins on the prevention of subarachnoid hemorrhage(SAH) of patients with delayed cerebral vasospasm (DCVS).Methods Forty cases of patients with first diagnosed SAH from May 2013 to May 2014 in Yangjiang People's Hospital were selected and divided into two groups of 20 cases randomly. All patients were given homeostasis,dehydration,intracranial pressure reduction,and intravenous nimodipine treatment. Observation group was treated with Simvastatin 20 mg/d for two weeks,while control group was treated with placebo. The effects of both groups were compared.Results DCVS rate of observation group[5.0%(1/20)]was significantly lower than the control group[35.0%(7/20)].After treatment,VMCA[(111.8±10.6)cm/s]of observation group was significantly lower than the control group [(130.5±13.4)cm/s].The differences were statistically significant(P＜0.05,P＜0.01); complication rate of observation group[5.0%(1/20)]was lower than the control group[25.0%(5/20)].After treatment, patients with Hunt-HessⅠ level were more,patients withⅡ toⅣ level were less than control group,the differences were not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Statins are effective in the prevention of DCVS for patients with SAH,which can improve cerebral blood flow velocity and clinical symptoms,reduce the risk of complications,and improve prognosis.

Statins;Subarachnoid hemorrhage;Delayed cerebral vasospasm;Prevention

R743.3

A

1673-7210（2015）03（c）-0142-04

2014-09-18本文編輯：張瑜杰）

廣東省陽(yáng)江市科技計(jì)劃項(xiàng)目。