醫(yī)學(xué)臭氧臨床治療進(jìn)展

胥麗霞 楊改清 李曉昶 任菊敏鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 鄭州 450000

醫(yī)學(xué)臭氧臨床治療進(jìn)展

胥麗霞 楊改清 李曉昶 任菊敏
鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 鄭州 450000

醫(yī)學(xué)臭氧；治療進(jìn)展；臨床分析

臭氧一詞來(lái)自于希臘語(yǔ)“OZEIN”，是指有氣味的氣體，自然界中的氧氣被紫外線(xiàn)照射后，三個(gè)原子快速組合為臭氧，因此，臭氧是一種含有3個(gè)氧原子的不穩(wěn)定氣體，其無(wú)色、氣味辛辣，在液體和固態(tài)情況下易爆炸，常溫下的半衰期為20～40min，0攝氏度時(shí)的半衰期為140min，在水中的溶解度是氧氣的10倍。在過(guò)去的很長(zhǎng)時(shí)間里，臭氧一直被當(dāng)成是一種有毒氣體，直到16世紀(jì)以后，Wolff首先提出低濃度的臭氧是有治療作用的概念［1］，之后關(guān)于臭氧的醫(yī)學(xué)治療價(jià)值逐漸被發(fā)掘出來(lái)。

1 臭氧的理化性質(zhì)

臭氧穩(wěn)定性差，常溫下易自行分解為氧氣和氧原子，其基本作用是保護(hù)人體免受紫外線(xiàn)傷害；臭氧有極強(qiáng)的氧化性，但工業(yè)用臭氧卻是有害的。因此，臭氧即是一種有毒氣體，也可被用來(lái)做醫(yī)療用途。臭氧對(duì)人體的利弊主要取決于臭氧治療的濃度，目前的研究顯示，臭氧治療的濃度范圍為20～80μg／mL（95％O2和5％O3）［2］。血液在臭氧下被暴露的時(shí)間不到30s鐘即會(huì)增加細(xì)胞因子和還原性谷胱甘肽的生成，臭氧溶解到血液中可產(chǎn)生活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和脂質(zhì)氧化產(chǎn)物（Lipid oxidation products，LOP），而且還能刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白介素等［2］。臭氧治療對(duì)機(jī)體有益的生理反應(yīng)包括：增加三磷酸腺苷生成［3］、將谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽、2，3-二磷酸甘油酸升高，后者可促進(jìn)血紅蛋白氧合解離曲線(xiàn)的右移［4］、降低還原型谷胱甘肽的水平［5］等；同時(shí)，血液體外經(jīng)臭氧處理后，在紅細(xì)胞上發(fā)生很快的過(guò)氧化反應(yīng)，使細(xì)胞膜的可塑性和通透性增加，從而增加膜的流動(dòng)性，而且隨著細(xì)胞膜負(fù)電荷的增加，紅細(xì)胞沉降率降低，因此，臭氧能降低血黏度，但過(guò)長(zhǎng)時(shí)間接觸臭氧會(huì)對(duì)人體造成危害［6］，如可造成肺組織、皮膚等損傷，臭氧治療的毒性反應(yīng)主要來(lái)自于其過(guò)氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化酶的過(guò)度生成。Velio等研究表明，濃度過(guò)高會(huì)增加紅細(xì)胞破碎溶解［7］，Ginanneschi等［8］報(bào)道長(zhǎng)期接觸低濃度臭氧的復(fù)印工人有早期神經(jīng)功能損傷的表現(xiàn)。

2 臭氧的生理作用

臭氧具有復(fù)雜的作用機(jī)制，其基本的生理作用是強(qiáng)氧化性，和氧氣一樣具有氧化性及氧飽和作用，但臭氧比氧氣的氧化性更強(qiáng)，水溶性更高。臭氧與血液混合后首先刺激紅細(xì)胞發(fā)生改變，使紅細(xì)胞通透性增加，增加血液流動(dòng)性，另外，臭氧可以刺激白細(xì)胞內(nèi)抗氧化物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄，提高細(xì)胞抗氧化能力以抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。臭氧溶解到水中后在1～2min內(nèi)很快［8］發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生一系列抗氧化物質(zhì)，如活性氧（過(guò)氧化氫）、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物、丙二醛等［9］，另一方面，臭氧還可以刺激白細(xì)胞核內(nèi)抗氧化物質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致抗氧化劑大量生成，如超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽氧化酶、亞鐵血紅蛋白酶等，這些物質(zhì)可以清除體內(nèi)產(chǎn)生的氧化物質(zhì)和氧自由基［10-12］，后者參與多種疾病的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

臭氧是歐洲發(fā)起的較為先進(jìn)的治療方法，150年前由德國(guó)化學(xué)家先貝因Schonebein首先發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為它是一種有益的、可應(yīng)用到醫(yī)學(xué)治療上的氣體。1936年，法國(guó)醫(yī)生P.Aubourg最早提倡將臭氧注入直腸治療結(jié)腸炎［13］，之后臭氧逐漸被應(yīng)用于臨床上多種疾病的治療中。臭氧的功效是多方面的，臭氧的作用主要集中在抗炎抗感染、止痛鎮(zhèn)痛、氧化膽固醇、提高機(jī)體免疫力、向缺血組織供氧五個(gè)方面，目前，臭氧在醫(yī)學(xué)的用途主要有：食物與水凈化、病毒性肝炎、椎間盤(pán)突出癥、缺血性疾?。?4］、皮膚病、風(fēng)濕性疾病、關(guān)節(jié)病、口腔疾病、心律失常、慢性阻塞性肺疾病等。

3 臭氧臨床應(yīng)用

3.1 臭氧與食物凈化、消毒 最初，臭氧是被用來(lái)殺菌、消毒，第一次世界大戰(zhàn)期間，一些德國(guó)士兵最早將臭氧用于治療厭氧菌感染導(dǎo)致的氣性壞疽，1936年，法國(guó)醫(yī)生P.Aubourg最早提倡將臭氧注入直腸治療結(jié)腸炎［13］。臭氧能在60s內(nèi)殺滅環(huán)境中99.9％的細(xì)菌，包括放線(xiàn)菌、乳酸桿菌，但過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的暴露會(huì)增加蛋白質(zhì)的變性，研究表明，臭氧殺菌的適宜時(shí)間為10～30s［15］。臭氧不僅能直接破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，而且能使細(xì)胞質(zhì)變質(zhì)，而對(duì)正常人體細(xì)胞沒(méi)有破壞性，且酸性環(huán)境能增加其殺菌能力，臭氧不僅可以使受感染的病毒細(xì)胞氧化，而且可以改變病毒的轉(zhuǎn)錄活性，減少病毒蛋白的合成［16-17］。此外，臭氧消毒具有無(wú)污染、無(wú)殘留等優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槌粞跎傻幕钚匝酰≧OS）是一種天然藥物，不會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生破壞，而且其殺菌能力較強(qiáng)，能夠?qū)垢鞣N病原微生物，包括對(duì)多種抗生素耐藥的各種細(xì)菌。

3.2 臭氧與病毒性肝炎 盡管臭氧治療病毒性肝炎的具體機(jī)制尚不明確，但臨床治療是有明確效果的［18］。臭氧具有改善微循環(huán)、促進(jìn)細(xì)胞能量代謝及清除氧自由基等作用，但臭氧治療肝炎主要機(jī)制在于其免疫調(diào)節(jié)作用，臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，臭氧有很好的降低肝酶、減輕黃疸的作用，歐洲于2000年開(kāi)始批準(zhǔn)將臭氧應(yīng)用于肝炎的治療，我國(guó)自2004年臭氧治療肝病的會(huì)議在秦皇島召開(kāi)之后，臭氧治療肝病的設(shè)備與技術(shù)才逐漸應(yīng)用于臨床。寧洪葉［19］等報(bào)道了臭氧治療慢性乙型肝炎有一定療效，而且其不良反應(yīng)少。

3.3 臭氧與腰椎間盤(pán)突出 腰椎間盤(pán)突出癥是困擾成年人的常見(jiàn)疾病，該病主要是由突出的髓核直接壓迫神經(jīng)根導(dǎo)致的臨床綜合癥，且髓核對(duì)神經(jīng)根有強(qiáng)烈的化學(xué)刺激性，引起神經(jīng)根的無(wú)菌性化學(xué)炎癥，由此引起劇烈的腰腿痛。經(jīng)皮穿刺臭氧治療腰椎間盤(pán)突出癥已經(jīng)成為一種成熟的技術(shù)，該治療方法首先于1988年由意大利醫(yī)師Verga應(yīng)用，他采用了將臭氧注入腰大肌和椎旁間隙的方法治療腰腿痛。臭氧是一種具有強(qiáng)氧化性的氣體，能氧化分解髓核內(nèi)的蛋白質(zhì)多糖，蛋白多糖是一種大分子聚合物，是髓核的主要成分，因此，臭氧治療可以使髓核溶解、壞死及縮小，減少髓核造成的壓迫及化學(xué)刺激，因此具有很好的鎮(zhèn)痛作用。另外，髓核的突出會(huì)活化周?chē)慕M織細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、甚至軟骨細(xì)胞，活化后的組織細(xì)胞合成細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等，后者可促進(jìn)前列腺素E、血栓素及白三烯的釋放，這些物質(zhì)與臨床癥狀的程度有著密切相關(guān)［20］。目前，臭氧用于治療腰椎間盤(pán)突出癥已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外多家醫(yī)院得到廣泛開(kāi)展，而且取得了很好的臨床效果，其有效率可高達(dá)90％以上［21］，同時(shí)，臭氧治療椎間盤(pán)突出癥多采用微創(chuàng)治療方式，其具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、安全、高效等優(yōu)勢(shì)［22］，因此，被越來(lái)越多的病人接受。然而，該技術(shù)有一定的復(fù)發(fā)率，現(xiàn)在有些醫(yī)院將臭氧與復(fù)方倍他米松注射液、等離子射頻、膠原酶、經(jīng)皮激光等聯(lián)合治療，大大提高了臨床療效、降低了復(fù)發(fā)率。胡偉華、高宗根等報(bào)道臭氧與膠原酶治療腰椎間盤(pán)突出臨床效果顯著［23-24］，王文軒、楊漢豐等人［25］薈萃分析了目前臭氧與膠原酶治療腰椎間盤(pán)突出癥的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臭氧與膠原酶治療腰椎間盤(pán)突出癥有顯著的效果。Cosma Andreula等［20］將臭氧治療腰椎間盤(pán)突出癥的機(jī)制總結(jié)如下：（1）改善壓迫組織的供血不足與淤血；（2）減少蛋白激酶的釋放與增加免疫抑制相關(guān)細(xì)胞因子的釋放；（3）抑制免疫反應(yīng)和下調(diào)致痛介質(zhì)；（4）裂解蛋白多糖，使髓核溶解、縮小。國(guó)內(nèi)王春生教授等人［26］也得到了同樣的結(jié)論。除此之外，該技術(shù)也被用于治療骨性關(guān)節(jié)炎、肩周炎等頸肩腰腿痛疾病的治療，同樣取得了很好的臨床效果。

3.4 臭氧與牙科疾病 臭氧的氧化性是氯化物的1.5倍，具有殺滅細(xì)菌、病毒和真菌等病原微生物的作用，而且能促進(jìn)血液循環(huán)和提高免疫能力。利用該特點(diǎn)，臭氧被用來(lái)治療多種牙科疾?。?7］，包括牙周病、牙齦病、牙髓病及齲齒等。早在1950年，牙醫(yī)Edward Fisch首次使用臭氧成功治愈一例牙科患者［28］，開(kāi)創(chuàng)臭氧治療牙科疾病的新篇章。Burke FJ［29］回顧分析了80篇有關(guān)臭氧治療齲齒的研究報(bào)道，結(jié)果顯示臭氧在殺菌和治療根齲齒方面同樣有效，Hayakumo S等報(bào)道了臭氧可以作為齒齦清創(chuàng)術(shù)的輔助治療，能提高治愈率和殺菌率［30］。像抗生素一樣，臭氧對(duì)細(xì)菌、真菌等病原體有殺傷作用，而且避免抗生素全身用藥造成的多種不良反應(yīng)，同時(shí)具有創(chuàng)傷小、痛苦小等優(yōu)點(diǎn)，易被患者接受。目前臭氧水、臭氧油被廣泛地應(yīng)用于日常生活和牙科疾病的治療中，臭氧水的用途有：消毒劑、漱口水、止血、凈化骨與軟組織的傷口、促進(jìn)傷口周?chē)貉h(huán)和提高傷口周?chē)鷾囟榷龠M(jìn)傷口愈合。

3.5 臭氧與缺血性疾病 臭氧化的自體血液回輸入患者體內(nèi)后，生成的脂質(zhì)氧化物與谷胱甘肽、半胱氨酸、白蛋白與血紅蛋白等發(fā)生作用，生成S-亞硝基硫化物和S-亞硝基血紅蛋白，后二者具有擴(kuò)張血管的作用，因此能用于缺血性疾病的治療。研究表明，臭氧具有抗缺血及恢復(fù)神經(jīng)損傷的作用。臭氧具有改善血液的血流狀態(tài)、促進(jìn)紅細(xì)胞的糖酵解及三磷酸腺苷（ATP）的生成、為缺血組織攜帶氧、釋放前列環(huán)素及一氧化氮等血管舒張因子、促進(jìn)血小板釋放生長(zhǎng)因子、提升抗氧化物酶的含量［3］等多種生理作用。目前國(guó)內(nèi)外已將臭氧用于治療缺血性心腦血管病領(lǐng)域，于艷杰等發(fā)現(xiàn)臭氧治療缺血性疾病的具體機(jī)理為：消除腦組織缺氧引起的腦水腫、提高氧飽和、改善血液循環(huán)、激活紅細(xì)胞、恢復(fù)細(xì)胞功能、降低紅細(xì)胞的滲透性、降低血黏度、改善血液中血小板的聚集方式、抑制血栓形成、氧化血管壁的脂質(zhì)及增加血管彈性等，目前已經(jīng)有大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)了臭氧治療缺血性腦卒中的顯著臨床療效，Clavo B等對(duì)缺血性腦卒中患者應(yīng)用臭氧治療前后行頭MRI或頭CT檢查，對(duì)比觀(guān)察結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯改變，但單光子射出計(jì)算機(jī)斷層成像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）和正子射出斷層成像（Positron Emission Tomography，PET）卻顯示臭氧治療后腦組織的代謝和灌注得到明顯改善，臨床癥狀也有所緩解；臭氧用于治療指端缺血性疾病同樣取得很好的臨床效果。目前國(guó)內(nèi)一些醫(yī)院已經(jīng)將臭氧用于治療腦梗死、冠心病、肢端缺血性疾病等臨床治療中。

此外，臭氧還可以用于治療臨床上其他疾病，如皮膚病、婦科感染、糖尿病足、哮喘等，臭氧可產(chǎn)生大量的氧自由基及活性氧，因此能促進(jìn)傷口的愈合，而且，臭氧治療還能夠改善患者代謝和免疫功能，刺激合成多種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)康復(fù)；利用臭氧能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性的特性，臭氧被用來(lái)治療哮喘。

4 臭氧治療方式

臭氧治療主要分為全身療法和局部療法。全身療法包括：自體血液療法、臭氧化生理鹽水靜脈輸入、臭氧混合氣直腸吹入；局部療法包括：臭氧混合氣皮下注射、臭氧混合氣肌內(nèi)注射、臭氧混合氣關(guān)節(jié)四周和關(guān)節(jié)內(nèi)注入、臭氧混合氣動(dòng)脈及靜脈內(nèi)注射、臭氧放射療法、臭氧化的生理鹽水或蒸餾水口服、臭氧化油外敷等。本文主要介紹臭氧大自血療法，該方法由德國(guó)醫(yī)生Horst Kife首先提出，德國(guó)赫爾曼公司根據(jù)Horst Kife的臭氧自血療法理論開(kāi)發(fā)研制出一種高壓臭氧治療設(shè)備，即是目前應(yīng)用的臭氧發(fā)生器。目前國(guó)內(nèi)的大多數(shù)醫(yī)院采用該設(shè)備。臭氧自血療法的過(guò)程：應(yīng)用專(zhuān)用采血袋，采取患者肘中靜脈血100mL，然后與預(yù)先設(shè)定濃度（47μg／mL）的O3混合氣體按1：1的比例混合，通過(guò)5min的混合，血液已經(jīng)充分的臭氧化，最后用約15min將血液回輸患者體內(nèi)，1次／d，10次為一療程。該治療方法 不良反應(yīng)小，主要不良反應(yīng)是靜脈穿刺疼痛、局部皮下淤血，后者多由于穿刺部位按壓時(shí)間短所致。

綜上所述，臭氧治療有很廣闊的臨床治療領(lǐng)域，但是過(guò)高濃度和過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臭氧接觸仍會(huì)產(chǎn)生一定的毒性反應(yīng)，掌握好臭氧治療的濃度及時(shí)間是臨床應(yīng)用臭氧治療的關(guān)鍵。目前臭氧的具體作用機(jī)制尚未完全明確，這也正是限制臭氧臨床應(yīng)用主要原因，但是，臭氧治療很多疾病已經(jīng)獲得了很好的臨床療效，且臭氧有多種生物學(xué)作用，能用于多種疾病，特別是缺血性疾病、腰椎間盤(pán)突出癥、皮膚病、病毒性肝炎等。當(dāng)然臭氧治療也有禁忌證如甲狀腺疾病、凝血功能障礙血小板少、臭氧過(guò)敏等。隨著臭氧治療技術(shù)的逐步完善，臭氧治療有很好的應(yīng)用前景。

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（收稿2014-04-11）

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1673-5110（2015）02-0139-03