整形美容門診臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題和對(duì)策

范海月

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院燒傷整形科，江蘇 南京 210009

由于研究者在整形美容門診所面臨的群體不是嚴(yán)格意義上的患者，而是求美者，所以整形美容產(chǎn)品在整形美容門診進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)具有一定的特殊性。但是開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性不容忽視，是否嚴(yán)格按照GCP要求進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)，直接關(guān)系著受試者的權(quán)益和安全。

1 門診資料

2014年-2015年，筆者單位美容門診共實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目3項(xiàng)：瑞蘭法令紋注射；美瑞和瑞蘭對(duì)比，進(jìn)行法令紋注射；空心錐懸提，中面部提升。篩查受試者176人，女175人，男1人；入組154人，女153人，男1人。完成藥物臨床試驗(yàn)126人，女125人，男1人；脫落28人。入組率81%。

2 存在的問(wèn)題

2.1 知情同意書

①知情同意書填寫不完整：無(wú)受試者和(或)研究者聯(lián)系電話；僅有研究者簽字而無(wú)受試者簽字；僅有簽字而無(wú)簽字時(shí)間。②知情同意書的簽署時(shí)間在開(kāi)始參加臨床試驗(yàn)之后。③僅有入選受試者簽署的知情同意書而無(wú)篩選受試者簽署的知情同意書。④知情同意書簽署后復(fù)印件未交給受試者；錯(cuò)將簽署好的知情同意書原件交于受試者保存。⑤受試者未完全知情就草草簽訂知情同意書。

1.2 遵照臨床試驗(yàn)方案

①未嚴(yán)格執(zhí)行入選標(biāo)準(zhǔn)，如檢驗(yàn)尚未出結(jié)果，試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始。②未隨機(jī)入組，如研究者隨意挑選隨機(jī)號(hào)。③未完成規(guī)定的檢查項(xiàng)目，主要是臨床試驗(yàn)各隨訪期需檢查項(xiàng)目少查或未查[1]。④檢查復(fù)查時(shí)間嚴(yán)重超出時(shí)間窗。⑤注射用的試驗(yàn)藥物未按規(guī)定方案規(guī)定的要求進(jìn)行注射：注射用的殘余試驗(yàn)藥被研究者帶走；試驗(yàn)藥只注射了1支，卻填寫2支，研究者將另1支帶走。⑥為降低脫落率，甚至曾有人提出向受試者收取押金的建議。

1.3 試驗(yàn)用藥品管理

①試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存條件不符合要求，如溫度不達(dá)標(biāo)。②回收剩余藥物不及時(shí)或回收時(shí)不清點(diǎn)剩余藥量，甚至不回收，試驗(yàn)用藥物外包裝沒(méi)有統(tǒng)一回收。③試驗(yàn)藥物用藥登記表填寫不完整，如無(wú)發(fā)藥日期，無(wú)研究者簽名或受試者領(lǐng)藥時(shí)未請(qǐng)受試者簽名。④沒(méi)有定期清點(diǎn)受試者備用藥。

1.4 研究病歷與病例報(bào)告表(CRF)填寫

①未及時(shí)填寫，有意回避不良事件填寫；②研究病歷填寫錯(cuò)誤，如從檢測(cè)結(jié)果的化驗(yàn)單上轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)至研究病歷上時(shí)數(shù)據(jù)抄錯(cuò)。③CRF修改不規(guī)范、隨意修改。

1.5 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源與原始資料不一致

①住院病歷中無(wú)任何與臨床試驗(yàn)有關(guān)的記錄；住院病歷與實(shí)際臨床試驗(yàn)中的手術(shù)、用藥情況不符。②檢驗(yàn)報(bào)告單與檢驗(yàn)科存根不一致，主要表現(xiàn)在姓名、性別及檢測(cè)時(shí)間上。③大量檢驗(yàn)報(bào)告單不粘貼或無(wú)序粘貼。

1.6 試驗(yàn)管理

研究者忙于應(yīng)酬病房和門診手術(shù)工作，對(duì)于 GCP方案的實(shí)施無(wú)法做到全面掌控 ，雖然申辦者曾派遣臨床監(jiān)查員（CRA）在臨床研究中對(duì)試驗(yàn)實(shí)施情況及數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)查，但研究者往往不能夠及時(shí)依照 CRA 的要求現(xiàn)場(chǎng)解決問(wèn)題和更正錯(cuò)誤，有研究者讓CRA代替填寫CRF ；篩選時(shí)未充分考慮到人口流動(dòng)性，造成部分受試者出現(xiàn)失訪、缺乏對(duì)受試者依從性的監(jiān)控等。

1.7 其他

文件柜資料存放不規(guī)范；無(wú)受試者篩選表與入選表或填寫不完整；無(wú)受試者簽認(rèn)代碼表或填寫不完整[2]。

3 對(duì) 策

加強(qiáng)項(xiàng)目啟動(dòng)前培訓(xùn)，由申辦方和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室組織參與該項(xiàng)臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容：GCP知識(shí)、臨床試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)、研究病歷及CRF的填寫要求、試驗(yàn)藥物管理要求、臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)、容易出錯(cuò)的環(huán)節(jié)等，使所有參與該臨床試驗(yàn)的研究人員了解GCP、SOP相關(guān)知識(shí)及試驗(yàn)項(xiàng)目情況。

嚴(yán)格執(zhí)行“知情同意書的SOP”，要求研究者遵循“安全告知、充分理解、自主選擇”的原則，在進(jìn)行相關(guān)的檢查、體檢和給藥前，一定要確認(rèn)受試者已簽署知情同意書；在知情同意的過(guò)程中，遵循“不欺騙、不隱瞞、不脅迫、不利誘”四不原則，加強(qiáng)與受試者的交流與溝通，了解其思想狀況，詳細(xì)分析試驗(yàn)中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)和受益，在取得受試者信賴與理解的基礎(chǔ)上，給予足夠的時(shí)間充分考慮是否愿意參加臨床試驗(yàn)，并按GCP簽署知情同意書的要求簽署知情同意書。一定保證受試者是在充分知情、自愿參與的情況下參加臨床試驗(yàn)，保障受試者的權(quán)益與安全。

嚴(yán)格遵照試驗(yàn)方案①提高研究者依從性。有選擇性地確定合適的研究者，要認(rèn)真做好研究者試驗(yàn)項(xiàng)目培訓(xùn)，充分了解臨床研究的目的、意義與藥物臨床試驗(yàn)方案。主要研究者要加強(qiáng)質(zhì)量監(jiān)控并制訂門診藥物臨床試驗(yàn)獎(jiǎng)懲措施。②制定受試者聯(lián)系一覽表，將受試者藥物編號(hào)、姓名、聯(lián)系電話、負(fù)責(zé)研究者、來(lái)院日期記錄在內(nèi)，如有變動(dòng)及時(shí)修改，已隨訪日期用紅色記號(hào)筆劃去，并在來(lái)院日期前1-2 d，護(hù)士電話提醒需要隨訪檢查的受試者，通知研究者按時(shí)接診，防止復(fù)查檢查時(shí)間超出時(shí)間窗。③制定臨床試驗(yàn)檢查申請(qǐng)單。將臨床試驗(yàn)項(xiàng)目名稱、訪視期、受試者姓名、性別、年齡、臨床試驗(yàn)專業(yè)名稱、需檢查的具體項(xiàng)目、研究者簽名及申請(qǐng)檢查日期設(shè)計(jì)成表后，打印一份樣本送交具體負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的研究者審核，確認(rèn)無(wú)誤后簽字備案；避免檢查項(xiàng)目少查或不查[3]。

加強(qiáng)試驗(yàn)藥物的管理 試驗(yàn)藥物管理嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)藥物管理SOP。試驗(yàn)藥物按藥物編號(hào)順序保存，專人管理，嚴(yán)格按試驗(yàn)藥物隨機(jī)編號(hào)順序按時(shí)間窗發(fā)藥和用藥。給藥時(shí)認(rèn)真核對(duì)受試者的姓名、編號(hào)及藥物編號(hào)，確保受試者姓名、編號(hào)與藥物編號(hào)一致，并向受試者詳細(xì)說(shuō)明用藥的具體方法及注意事項(xiàng)，給藥后研究者和受試者均需在藥物使用登記表上簽名、注明日期。臨床試驗(yàn)中只要是剩余的試驗(yàn)用藥品一定要回收并認(rèn)真清點(diǎn)，如為藥液可用注射器和量筒測(cè)量，將剩余藥量如實(shí)記錄。建立試驗(yàn)藥物清點(diǎn)本，每2周清點(diǎn)受試者備用藥物一次。

保證研究病歷和CRF的填寫質(zhì)量要求 研究者必須端正臨床試驗(yàn)態(tài)度，認(rèn)真掌握臨床試驗(yàn)的整個(gè)操作流程，把握好容易出錯(cuò)的環(huán)節(jié)；在記錄前認(rèn)真了解填寫說(shuō)明，用正確的方法將試驗(yàn)中的任何觀察、檢測(cè)結(jié)果和數(shù)據(jù)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、真實(shí)、詳細(xì)記錄在研究病歷和CRF中。

規(guī)范臨床試驗(yàn)文件的管理 門診必須設(shè)立有臨床試驗(yàn)資料專用檔案室，用于存放已完成的臨床試驗(yàn)資料，并專人管理。

做好三級(jí)質(zhì)控。對(duì)在研項(xiàng)目實(shí)行三級(jí)質(zhì)控即項(xiàng)目和專業(yè)負(fù)責(zé)人、機(jī)構(gòu)辦公室成員、聘請(qǐng)有GCP豐富經(jīng)驗(yàn)的院內(nèi)專家組成。質(zhì)控內(nèi)容：知情同意書簽署規(guī)范、試驗(yàn)藥物的管理、CRF填寫規(guī)范及時(shí)、入選表和篩選表以及受試者簽認(rèn)代碼表填寫完整、方案依從性和相關(guān)法規(guī)遵守、CRF與原始資料一致、不良事件跟蹤、醫(yī)技科室檢查結(jié)果和數(shù)據(jù)溯源性。對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程實(shí)行全程質(zhì)控，保證臨床試驗(yàn)的規(guī)范性、科學(xué)性和可靠性。

[1]沈玉紅,張正付,李正奇等.美國(guó)藥物臨床試驗(yàn)受試者的損害補(bǔ)償及其啟示[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2013,31(4):271-272,276.

[2]李陳潔,劉敏怡.臨床試驗(yàn)藥品的規(guī)范化管理[J].臨床合理用藥雜志,2011,04(4):139.

[3]王佳楠.中日兩國(guó)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范及其檢查制度的比較[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2011,27(9):718-721.