房顫發(fā)病機制和相關中藥研究進展

馬 金,丁春華

房顫發(fā)病機制和相關中藥研究進展

馬 金,丁春華

房顫是臨床最常見的心律失常,是患者致殘或致死的主要原因。心房的結構重構和電重構是房顫的重要發(fā)病機制。心房結構重構宏觀表現(xiàn)為心肌纖維化,細胞及分子水平則體現(xiàn)在心房縫隙連接蛋白Cx40的分布和數(shù)量的變化;電重構表現(xiàn)為離子通道分布和功能變化,主要為L-型鈣通道下調和內向整流K+通道的上調。房顫是多種致病因素共同作用的結果,因此需要通過多環(huán)節(jié)干預治療。中藥復方制劑因其含有多種成分,如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊,可以通過多靶點、多作用而有效治療房顫。抗纖維化藥物、選擇性心房離子通道阻滯劑等藥物有望成為治療房顫的新型藥物,不同靶點藥物聯(lián)合應用有可能成為臨床治療房顫的有效方法。

房顫;纖維化;縫隙連接蛋白;離子通道;中藥

房顫是臨床最常見的心律失常之一,約占所有住院心律失?；颊叩?/3,其導致的腦卒中及其他血栓栓塞事件是患者死亡或致殘的主要原因。近幾十年來隨著人口老齡化及心血管疾病發(fā)病率的增加,房顫的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。在未來50年房顫有可能成為最常見的心血管疾病。目前,臨床主要藥物胺碘酮治療房顫復發(fā)率高且存在嚴重的心臟外器官毒副反應,不適宜長期使用;射頻消融術由于其術中風險及術后并發(fā)癥,難以被患者接受。鑒于房顫發(fā)病率處于上升趨勢且其相關血栓栓塞性事件致死、致殘風險的嚴峻性,明確房顫的發(fā)病機制并開發(fā)安全有效的藥物用于治療房顫,是當前研究工作迫切需要解決的問題。本研究對房顫發(fā)病機制和相關中藥研究進展進行總結。

1 房顫的發(fā)病機制

目前房顫的發(fā)病機制尚未完全闡明。既往研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調節(jié)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應激等多種機制參與房顫的病理過程。近年研究發(fā)現(xiàn)房顫與心房結構重構和電重構(electric remodeling)密切相關[1]。新發(fā)房顫已存在電重構,而房顫的長期維持依賴于心房結構重構。

1.1 房顫與心房結構重構 病理性心房結構重構宏觀上表現(xiàn)為心房擴張及心肌纖維化,細胞及分子水平則體現(xiàn)在心房縫隙連接蛋白(connexin,Cx)的變化上。

1.2 房顫與心肌纖維化 病理檢查發(fā)現(xiàn)多個房顫患者存在心房擴張和心房纖維化。心房肌纖維化是導致心房結構、電傳導及興奮性改變,引起及維持心房顫動的充分條件。心臟成纖維細胞在壓力負荷過度、神經(jīng)體液因子、心肌缺血等因素影響下,呈病理性增生且轉變成為具有活性的、以肌動蛋白α(α-SMA)為標志的肌成纖維細胞(myofibroblast)[2]。肌成纖維細胞具有較強的遷移能力,在多種炎癥因子及細胞因子的介導下,遷移至損傷區(qū)域并迅速增殖,合成大量細胞外基質(最主要的是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白[3])進入心肌間質和血管間隙。過量細胞外基質積聚導致心肌細胞排列紊亂,并形成物理障礙導致心臟的電傳導功能障礙,引起房顫。心肌纖維化與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、轉化生長因子(TGF-β)、結締組織生長因子(CTGF)、內皮素-1(ET-1)、血小板衍生因子(PDGF)等活性物質密切相關。

抗纖維化有望成為治療房顫的潛在手段。2006年Lee等[4]研究發(fā)現(xiàn)抗纖維化藥物吡非尼酮(pirfen-i done)顯著降低犬充血性心力衰竭模型心房重構的程度及房顫的發(fā)生率。Kume等[5]研究報道,吡格列酮(pioglitazone)可降低動脈縮窄或充血性心力衰竭鼠模型中心肌纖維化程度,并且同時抑制房顫的發(fā)生,提示抗纖維化藥物具有治療房顫的作用。

1.3 房顫與縫隙連接蛋白 縫隙連接蛋白在心臟發(fā)育和電生理功能方面發(fā)揮重要作用,它主要負責細胞-細胞間動作電位的傳導,其基因變異可導致心房局部電活動的不平衡,增加動作電位在心房傳導方向異質性以及傳導速度的異質性,導致房顫的發(fā)生和維持。人心房主要存在Cx40和Cx43兩種亞型縫隙連接蛋白[6]。利用心房中僅表達正常含量10%Cx43的小鼠研究發(fā)現(xiàn),其P波間期及傳導速度無明顯變化,說明心房中Cx43不是影響心房電傳導速度的主要因素[7]。

有關Cx40基因敲除(Cx40-/)小鼠的多個研究顯示,Cx40是心房和傳導系統(tǒng)中負責沖動傳導的縫隙連接蛋白的主要亞型[8]。Cx40的減少可延長P波、PQ/PR間期、心室除極(QRS)和QT間期(QTc)持續(xù)時間,從而增加房顫的易感性。心外膜標測顯示,心房傳導速度的降低引起P波和PQ/PR間期延長,而由右束支傳導障礙及左束支傳導速度的降低引起QRS間期的延長[9]。Cx40基因敲除小鼠易發(fā)房性快速性心律失常。人正常心房中,縫隙連接蛋白主要在細胞端側分布,也伴有細胞側面的分布;而房顫病患者中,Cx40主要位于細胞側-側表達且分布不均勻。目前關于房顫患者心房Cx40蛋白表達水平尚未有統(tǒng)一觀點[10]。有研究報道持續(xù)性房顫(>3個月)患者心房Cx40蛋白水平增高,Wilhelm等[11]報道房顫患者組Cx40表達量明顯降低。另外,也有報道持續(xù)房顫組與竇性心律組Cx40蛋白表達水平無明顯差異[12]。這可能是由于實驗設計和研究方法不同造成。但是,所有研究都指出房顫患者伴有Cx40分布的不均一性?？p隙連接蛋白分布異常導致異質間的耦合傳導缺陷和非均勻各向異性而誘發(fā)房性心動過速。應用抗心律失常肽(AAPs),ZP123[13],GAP-134[14]等可以改善縫隙連接蛋白的電傳導功能,但是,是否可以治療房顫尚未見報道。

2 房顫與心房電重構

電重構的基本機制是離子通道表達或功能改變,是引起房顫或者其他類型快速性心律失常的常見原因。電重構引起動作電位時程(APD)和有效不應期(ERP)縮短、傳導速度減慢、ERP頻率適應性降低,空間不均一性增高和房內折返波長縮短,使得房顫更容易導致房顫,即房顫致房顫,鈣通道和鉀通道均參與電重構的生理機制[15]。因為每一次動作電位都導致Ca2+進入心房細胞,快速心房率引起Ca2+超載并啟動自我保護機制以減少Ca2+進入:鈣電流的失活和L-型鈣通道電流(ICaL)表達下調(直接減少Ca2+進入)和內向整流K+電流(Ik1)及乙酰膽堿敏感鉀通道(IkAch)]增加,通過減少鈣加載降低APD。犬房顫模型中發(fā)現(xiàn)細胞內鈣濃度增加可對ICaL產(chǎn)生負反饋效應,鈣離子電流降低,導致ERP和APD縮短[16]。慢性房顫患者或動物模型中均發(fā)現(xiàn)心房細胞中Ik1及IkAch密度明顯增加[17]。Ik1和IkAch電流增強使心肌細胞動作電位復極相縮短,從而導致心肌ERP和APD縮短,心房肌復極離散度增加,使心房更易產(chǎn)生多環(huán)折返,從而誘發(fā)房顫。電重構引起臨床幾個重要的現(xiàn)象,包括心臟復律后早期房顫復發(fā)及持續(xù)性房顫的漸進性藥物耐受。目前,Ik1和IkAch選擇性心房離子通道阻滯劑正在研發(fā)用于治療房顫[22]。

3 中藥治療房顫

目前,治療心律失常藥物多為的各種離子通道阻滯劑。這些藥物有一定的抗心律失常療效,但由于其心臟毒性、心外毒性,適應證較窄,難以長期應用等局限性,使得西藥治療心律失常的路越走越窄。現(xiàn)在研究認為心律失常是綜合因素共同作用的結果,因此可以通過多個環(huán)節(jié)同步進行干預治療。中醫(yī)的整合調節(jié)、綜合干預理念與此觀點一致。近年來,抗心律失常中藥新藥開發(fā)成功的如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊,由于其含有多種作用成分具有多靶點、多作用的特點,臨床已經(jīng)廣泛應用,取得較好療效。

3.1 穩(wěn)心顆粒 穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等組成,具有益氣養(yǎng)陰、寧心復脈、活血祛瘀、定悸安神功效。治療持續(xù)性和陣發(fā)性房顫療效與都與胺碘酮相似,單獨應用可減少20%～30%房顫的發(fā)作,聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性房顫復發(fā)率低于單藥治療;聯(lián)合胺碘酮治療高血壓合并陣發(fā)性房顫療效明顯優(yōu)于胺碘酮單藥治療。實驗研究顯示,穩(wěn)心顆粒對藥物所致大鼠心律失常有明顯的作用:能明顯延遲烏頭堿、腎上腺素所致的心律失常的開始時間,并能顯著縮短烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)的心律失常的持續(xù)時間,抑制觸發(fā)活動。穩(wěn)心顆粒具有調節(jié)心肌細胞多種離子通道作用,如選擇性抑制心房鈉電流(INa)[19]、ICaL和瞬時外向鉀電流(Ito)[20]。崔長琮[21]報道穩(wěn)心顆?？裳娱L內外膜心肌細胞的APD,并能顯著縮短心室跨壁復極離散度作用。穩(wěn)心顆粒還可以降低去甲腎上腺素誘導的H9C2心肌細胞Cx43 mRNA含量的表達[22]。

3.2 參松養(yǎng)心膠囊 參松養(yǎng)心膠囊主要由人參、麥冬、山茱萸、丹參、酸棗仁、甘松、赤芍、土鱉蟲、黃連、五味子、龍骨、桑寄生等12味中藥組成,其針對心悸“絡虛不榮和脈絡瘀阻”病機,提出“絡虛通補”法,總結出“溫清補通、整合調節(jié)”的用藥規(guī)律研制而成。參松養(yǎng)心膠囊對陣發(fā)性房顫有明顯療效。楊新春等[23]教授對全國11家三甲醫(yī)院的349例患者進行臨床研究,發(fā)現(xiàn)房顫患者使用參松養(yǎng)心膠囊后,房顫發(fā)生頻率、次數(shù)和持續(xù)時間都顯著降低,并具有良好的安全性。研究發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊具有抑制豚鼠心室肌細胞INa、ICa-L[24]、兔肺靜脈心肌細胞Ik1、Ito[25]等作用。Chai等[26]研究報道參松養(yǎng)心膠囊抑制大鼠心肌梗死后心室肌纖維化,減少心肌梗死后結構重構。目前尚無參松養(yǎng)心膠囊抑制房顫的基礎實驗研究。

4 小結和展望

心房的結構重構和電重構是房顫的重要發(fā)病機制。心房結構重構宏觀表現(xiàn)為心肌纖維化,細胞及分子水平則體現(xiàn)在心房縫隙連接蛋白Cx40的分布和數(shù)量的變化;電重構表現(xiàn)為離子通道分布和功能變化,主要為L-型鈣通道下調和內向整流K+通道的上調。目前研究者致力于針對這些病因開發(fā)有效藥物治療房顫,如抗纖維化藥物、選擇性心房離子通道阻滯劑等,有望成為治療房顫的新型藥物。

目前,房顫的治療和發(fā)病機制的研究仍是研究的熱點。中醫(yī)藥是祖國醫(yī)學的瑰寶,在治療心律失常方面臨床經(jīng)驗豐富。房顫是多種病因共同作用的結果,需要通過多環(huán)節(jié)多靶點干預治療。中藥復方制劑因其含有多種成分,如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊,具有多靶點、多作用的特點,聯(lián)合西藥應用治療房顫取得更好的療效并有效減少復發(fā)率。中西醫(yī)結合是我國獨具特色的醫(yī)療模式之一,其兼收中西醫(yī)醫(yī)學各自的優(yōu)勢,將其有機結合,有效解決臨床問題,具有廣闊的應用前景。但是其確切療效需要嚴格的大規(guī)模臨床試驗來進一步確認,具體的中藥作用機制更需要深入的研究。另外,對房顫的結構重構和電重構進行更深入的研究,并據(jù)此積極運用中醫(yī)、中藥進行干預,將有望提高房顫的治療率。

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:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.008

:1672-1349(2015)02-0149-03

2014-07-16)

(本文編輯郭懷印)

廣東省中醫(yī)院/廣東省中醫(yī)藥科學院(廣州510006),E-mail: majin556@126.com