組胺受體與前庭功能障礙的研究進(jìn)展

王凱　劉俊秀　馬芙蓉中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院頭頸外科北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻喉科

·綜述·

組胺受體與前庭功能障礙的研究進(jìn)展

王凱劉俊秀馬芙蓉
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院頭頸外科北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻喉科

組胺是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和活性信號分子，其通過與組胺受體結(jié)合，在多種生理及病理過程中發(fā)揮重要作用。目前已知的組胺受體有4型，H1-4，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。［1］組胺受體廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織，參與調(diào)解過敏反應(yīng)、胃酸分泌、炎癥反應(yīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性等。以組胺受體為作用靶點的藥物被用于抗過敏、抗胃酸、止暈、止吐及鎮(zhèn)靜等［2］。針對組胺受體的抗眩暈藥物，一直是眩暈研究的熱點之一，近年來隨著組胺受體研究的不斷深入，其在前庭功能障礙中的可能作用機制不斷完善，本文將綜述組胺受體家族在前庭功能障礙中的作用。

1　組胺受體家族

H1：1型組胺受體主要分布于大腦，大多數(shù)的平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎上腺髓質(zhì)以及心臟［3］。分子構(gòu)象上1型組胺受體與G蛋白家族的Gq/11偶聯(lián)，激活后導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)鈣離子動員［4］。眾所周知1型組胺受體在過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。與此同時，在前庭核團(tuán)中H1組胺受體參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元靜息沖動發(fā)放及去極化電位峰值。在H1受體的介導(dǎo)下，組胺可使得大鼠前庭內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元細(xì)胞去極化，產(chǎn)生動作電位。

H2：2型組胺受體主要分布于胃粘膜細(xì)胞，心肌組織，少數(shù)分布于平滑肌細(xì)胞及免疫細(xì)胞［5］。2型組胺受體與G蛋白家族的Gs蛋白偶聯(lián)，通過對Gs的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP蓄積。2型組胺受體對胃酸分泌起到關(guān)鍵性的調(diào)控作用，其拮抗劑是臨床常用的抑酸藥物之一［6］。H2受體在外周前庭器官及前庭核團(tuán)中均有表達(dá)，維持著前庭神經(jīng)元興奮性，利用特異性拮抗劑阻斷前庭核團(tuán)的H2受體后，實驗動物可產(chǎn)生類似同側(cè)前庭神經(jīng)切斷的癥狀。

H3：3型組胺受體分布于神經(jīng)系統(tǒng)，為組胺能神經(jīng)元突觸前膜上的自身受體，調(diào)節(jié)組胺的釋放［7］。對于H3受體具體分子作用機制仍不十分明確，目前研究傾向于H3受體與Gi/o蛋白偶聯(lián)［8］［9］［10］，但也有研究發(fā)現(xiàn)其與腺甘酸環(huán)化酶關(guān)系密切，能夠影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度［11］，此外H3型組胺受體可能存在多種亞型［12］-［16］。3型組胺受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的作用，臨床上針對3型組胺受體的藥物應(yīng)用于眩暈、睡眠覺醒、癲癇、情感認(rèn)知等方面［7］。H3受體與前庭代償有著密切的關(guān)系。

H4：4型組胺受體于2000年被克隆，主要分布于骨髓細(xì)胞及外周白細(xì)胞，另外胸腺、小腸、脾和結(jié)腸等器官也有表達(dá)［17］。與H3型受體有較高核酸同源性，分子構(gòu)象上傾向與Gi/o蛋白偶聯(lián)［18］，但同時對細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度有調(diào)控作用，也有科學(xué)家猜測H4組胺受體亦存在亞型［19］。目前針對H4型組胺受體的配體研究，發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞分化，過敏反應(yīng)，疼痛及炎癥反應(yīng)等生理病理過程中發(fā)揮重要作用［20］。同時在小鼠腦內(nèi)前庭核團(tuán)的研究提示，H4組胺受體的拮抗劑具有抗眩暈及促進(jìn)前庭代償?shù)墓δ?，但具體機制尚不明確［21］。

2　組胺受體與前庭功能障礙

目前已有研究表明組胺受體在前庭系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。首先組胺受體分布研究中發(fā)現(xiàn)H1、H2、H3受體在半規(guī)管毛細(xì)胞中均有表達(dá)［22］，同時H3及H4受體在前庭傳入神經(jīng)廣泛分布［21］。其次表達(dá)組胺受體的組胺能神經(jīng)元與前庭核團(tuán)其他神經(jīng)元有密切聯(lián)系，免疫組織化學(xué)染色證實下丘腦結(jié)節(jié)乳頭體核的組胺能神經(jīng)元向四個前庭核團(tuán)均發(fā)出投射纖維［23］。同時，在功能實驗中，利用冰水刺激或旋轉(zhuǎn)激動前庭系統(tǒng)，可引起下丘腦組胺釋放的增加，促進(jìn)組胺受體的激活。然而，關(guān)于組胺受體具體作用機制的研究仍有待進(jìn)一步探索，這類研究多以抗組胺藥物為切入點，探討相應(yīng)受體拮抗或激活對眩暈的影響。

在組胺受體中H1受體拮抗劑是最早應(yīng)用于治療眩暈的藥物之一，它能夠有效的減少眩暈患者的前庭性眼震［24］。H1受體拮抗劑雖然同時在外周前庭感受器及中樞前庭核團(tuán)中都起到止暈作用，但是普遍認(rèn)為H1受體拮抗劑主要通過對中樞前庭核團(tuán)的影響發(fā)揮作用。臨床隨機試驗表明，不透過血腦屏障的H1受體拮抗劑止暈效果很弱，這類藥物多用于治療過敏反應(yīng)［25］。而能夠透過血腦屏障的苯海拉明、氯苯甲嗪、苯甲嗪、異丙嗪等抗H1受體藥物被大量應(yīng)用于眩暈的治療。然而，H1受體拮抗劑有明顯的鎮(zhèn)靜作用，從而限制了它的應(yīng)用范圍［26］。

H3受體拮抗劑是目前應(yīng)用于臨床的另一種抗組胺藥物，其代表藥物為倍他司汀。倍他司汀是一種組胺類似物，除了可以拮抗H3受體外，還作為H1、H2受體的弱激動劑［27］。倍他司汀能夠控制眩暈癥狀［28］［29］，多中心隨機對照實驗證實倍他司汀在臨床治療梅尼埃病中效果顯著優(yōu)于氯硝西泮、氟桂嗪等藥物。神經(jīng)電生理研究表明，倍他司汀顯著降低前庭內(nèi)側(cè)核團(tuán)的興奮性，抑制組胺在前庭中樞的作用［30］，同時倍他司汀也可以調(diào)節(jié)前庭傳入神經(jīng)的靜息電位，恢復(fù)雙側(cè)前庭傳入的對稱性［30］。除此以外，倍他司汀同時具有擴張小腦前下動脈，促進(jìn)內(nèi)耳系統(tǒng)的血液供應(yīng)，恢復(fù)受損側(cè)前庭功能，改善眩暈癥狀的作用。近期利用活體熒光顯微技術(shù)，Ihle等直接證實倍他司汀可增加耳蝸毛細(xì)血管血流量［41］。

針對H3受體在中樞前庭核團(tuán)表達(dá)水平的研究，證實了其在前庭代償中發(fā)揮重要作用。Adrian等學(xué)者在一側(cè)迷路切除的大鼠眩暈?zāi)Ｐ椭?，利用寡核苷酸分子探針技術(shù)檢測H3受體在前庭內(nèi)側(cè)核的表達(dá)水平［31］。研究表明，術(shù)后24h內(nèi)，雙側(cè)前庭內(nèi)側(cè)核的H3受體表達(dá)顯著升高，術(shù)后48小時，H3型受體表達(dá)水平顯著下調(diào)，直至術(shù)后一周。與此相對應(yīng)的行為學(xué)觀察顯示，術(shù)后48小時，實驗動物出現(xiàn)行為學(xué)恢復(fù)，至術(shù)后一周恢復(fù)正常。Takeshita在電生理研究也同樣顯示術(shù)側(cè)前庭內(nèi)側(cè)核的靜息電位于術(shù)后48小時逐步正?；?2］。但同時也有實驗證實，雖然術(shù)后48小時前庭內(nèi)側(cè)核H3受體mRNA表達(dá)呈現(xiàn)下降趨勢，但術(shù)側(cè)前庭內(nèi)側(cè)核的H3受體結(jié)合率卻較高，猜測可能與之前mRNA表達(dá)高峰的延續(xù)及合成的受體向細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)移相關(guān)［31］。

倍他司汀可以緩解眩暈及止暈止吐，但有學(xué)者認(rèn)為倍他司汀是通過促進(jìn)前庭代償過程達(dá)到治療效果［33］，而并非直接止暈及止吐。Lezius等學(xué)者在梅尼埃病治療的臨床隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，口服倍他司汀組前庭代償過程較空白對照組縮短4天以上。這項研究同時指出，倍他司汀不僅在梅尼埃病中，而且在單側(cè)前庭神經(jīng)元炎中也有促進(jìn)前庭代償過程的作用。倍他司汀的藥物作用機制大多數(shù)認(rèn)為是恢復(fù)雙側(cè)前庭傳入刺激的失衡，其在外周前庭系統(tǒng)與中樞前庭系統(tǒng)同時發(fā)揮作用，外周方面可以降低前庭傳入神經(jīng)的興奮性［34］，中樞方面通過H3自身受體的調(diào)控降低下丘核團(tuán)組胺的生成，控制前庭核團(tuán)組胺的釋放［35］。Tighile和Lacour通過動物試驗對上述理論做出了很好的印證，Tighile指出倍他司汀在下丘腦前庭核團(tuán)內(nèi)對組胺濃度的變化與阻斷H3自身受體后該核團(tuán)組胺濃度的變化相吻合［35］，Lacour的研究表明倍他司汀對前庭代償作用與H3受體拮抗劑作用相同［34］。

有報道認(rèn)為組胺受體通過調(diào)節(jié)GABA的釋放影響前庭代償。位于下丘腦后部的結(jié)節(jié)乳頭體核發(fā)出組胺能神經(jīng)元支配雙側(cè)前庭內(nèi)側(cè)核，其上同時分布著位于突觸前膜的H3組胺受體與位于突觸后膜的H1/H2組胺受體，離體組織研究表明組胺能物質(zhì)可影響前庭內(nèi)側(cè)核的功能，其具體機制為：雙側(cè)前庭核團(tuán)傳入沖動的不對稱可以導(dǎo)致中樞組胺能核團(tuán)大量釋放組胺進(jìn)入中樞支配核團(tuán)，組胺受體在前庭中樞系統(tǒng)中通過調(diào)節(jié)雙側(cè)前庭核團(tuán)中GABA的釋放發(fā)揮作用［30］。組胺對前庭核團(tuán)中GABA的釋放起到抑制作用，其主要通過如下兩種途徑實現(xiàn)：第一，一側(cè)前庭核團(tuán)受損后，通過突觸前膜H3受體激活介導(dǎo)，雙側(cè)前庭核團(tuán)的GABA釋放會同時受到抑制［36］，第二，一側(cè)前庭核團(tuán)受損后，通過突觸后膜H1/H2受體激活介導(dǎo)，對側(cè)前庭核團(tuán)甘氨酸能神經(jīng)元釋放甘氨酸，從而抑制對側(cè)的前庭核團(tuán)GABA的釋放［37］。

H4組胺受體在分子結(jié)構(gòu)上與H3組胺受體具有基因同源性，因此H4組胺受體成為新的抗眩暈治療藥物的研究靶點。目前針對H4組胺受體與前庭功能障礙的研究集中于分子表達(dá)、電生理及動物模型行為學(xué)研究三個方面。

在分子表達(dá)方面，H4組胺受體在大鼠的前庭核團(tuán)及前庭傳入神經(jīng)元同時具有表達(dá)［21］。應(yīng)用RT-PCT技術(shù)可在大鼠的前庭神經(jīng)中擴增到H4組胺受體的mRNA。同時利用抗H4組胺受體免疫熒光復(fù)合物對大鼠前庭神經(jīng)節(jié)染色，結(jié)果同樣提示前庭神經(jīng)中有H4組胺受體表達(dá)［38］。

在前庭神經(jīng)電生理方面，H4組胺受體拮抗劑可以降低前庭傳入神經(jīng)的興奮性。Wersinger等學(xué)者利用膜片鉗對新生大鼠前庭神經(jīng)單細(xì)胞放電的研究表明，在加入H4組胺受體拮抗劑后前庭神經(jīng)元放電峰值存在計量依賴性減小，同時這種改變在去除拮抗劑后即消失［39］。

動物模型上，H4組胺受體拮抗劑可以控制前庭功能障礙模型動物的癥狀。在利用耳毒性及耳興奮毒性藥物造模的前庭功能障礙動物模型中，腹腔注射H4組胺受體拮抗劑，可以有效控制大鼠的前庭功能障礙癥狀評分。藥物應(yīng)用1小時后，平均緩解率可達(dá)25%，同時還可有效縮短前庭代償過程［40］。

目前H4組胺受體在人體內(nèi)的功能仍有待研究，其在炎癥及過敏反應(yīng)中的作用已經(jīng)被逐步發(fā)掘。研究證實在大鼠皮層和前庭神經(jīng)元H4組胺受體都對神經(jīng)活動起到調(diào)節(jié)作用，針對H4受體與前庭功能障礙的關(guān)系已經(jīng)成為研究熱點，被廣泛關(guān)注，但相較于H1、H2及H3組胺受體，關(guān)于H4組胺受體的研究數(shù)據(jù)較少，對于其細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)通路的研究尚不清楚，對于其具體調(diào)節(jié)病生理作用的方式還不明確，這都有賴于進(jìn)一步的探究使H4受體及其作用機制逐步明確，成為治療前庭功能障礙方面新的藥物作用靶點。

1Hill SJ，Ganellin CR，Timmerman H，et al.International Union of Pharmacology.XIII.Classification of histamine receptors.Pharmacol Rev.1997，49（3）：253-278.

2Celanire S，Wijtmans M，Talaga P，et al.Keynote review：histamine H3 receptor antagonists reach out for the clinic.Drug Discov Today. 2005，10（23-24）：1613-27.

3Hill SJ.Distribution，properties，and functional characteristics of three classes of histamine receptor.Pharmacol Rev.1990，42（1）：45-83.

4Leurs R，Smit MJ，Timmerman H.Molecular pharmacological aspects of histamine receptors.Pharmacol Ther.1995，66（3）：413-463.

5Gespach C，Bouhours D，Bouhours J F，et al.Histamine interaction on surface recognition sites of H2-type in parietal and non-parietal cells isolated from the guinea pig stomach.FEBS Lett.1982，149（1）：85-90.

6Soll AH，Walsh JH.Regulation of gastric acid secretion.Annu Rev Physiol.1979，41：35-53.

7Arrang JM，Garbarg M，Schwartz JC.Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class（H3）of histamine receptor. Nature.1983，302（5911）：832-837.

8Endou M，Poli E，Levi R.Histamine H3-receptor signaling in the heart：possible involvement of Gi/Go proteins and N-type Ca++ channels.J Pharmacol Exp Ther 1994，269（1）：221-229.

9Clark MA，Korte A，Egan RW.Guanine nucleotides and pertussis toxin reduce the affinity of histamine H3 receptors on AtT-20 cells. Agents Actions 1993，40（3-4）：129-34

10Laitinen JT，Jokinen M.Guanosine 5'-（gamma-［35S］thio）triphosphate autoradiography allows selective detection of histamine H3 receptor-dependent G protein activation in rat brain tissue sections.J. Neurochem.1998，71（2）：808-816.

11Lovenberg TW，Roland BL，Wilson SJ，et al.Cloning and functional expression of the human histamine H3 receptor.Mol.Pharmacol. 1999，55（6）：1101-1107.

12West RE，Zweig A，Shih NY，et al.Identification of two H3-histamine receptor subtypes.Mol.Pharmacol.1990，38（5）：610-613.

13Leurs R，Kathmann M，Vollinga RC，et al.Histamine homologues discriminating between two functional H3 receptor assays.Evidence for H3 receptor heterogeneity.J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，276 （3）：1009-1015.

14Schlicker E，Kathmann M，Bitschnau H，et al.Potencies of antagonists chemically related to iodoproxyfan at histamine H3 receptors in mouse brain cortex and guinea-pig ileum：evidence for H3 receptor heterogeneity.Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1996，353（5）：482-488.

15Schworer H，Reimann A，Ramadori G，et al.Characterization of histamine H3 receptors inhibiting 5-HT release from porcine enterochromaffin cells：further evidence for H3 receptor heterogeneity. Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1994，350（4）：375-379.

16Raible DG，Lenahan T，F(xiàn)ayvilevich Y，et al.Pharmacologic characterization of a novel histamine receptor on human eosinophils.Am. J.Respir.Crit.Care Med.1994，149（6）：1506-1511.

17Oda T，Morikawa N，Saito Y，et al.Molecular cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially expressed in leukocytes.J.Biol.Chem.2000，275（47）：36781-36786.

18van Rijn RM，van Marle A，Chazot PL，et al.Cloning and characterization of dominant negative splice variants of the human histamine H4 receptor.Biochem.J.2008，414（1）：121-131.

19Jiang W，Lim HD，Zhang M，et al.Cloning and pharmacological characterization of the dog histamine H4 receptor.Eur.J.Pharmacol. 2008，592（1-3）：26-32.

20Bell JK，McQueen DS，Rees JL.Involvement of histamine H4 and H1 receptors in scratching induced by histamine receptor agonists in Balb C mice.Br.J.Pharmacol.2004，142（2）：374-380.

21Desmadryl G，Gaboyard-Niay S，Brugeaud A，et al.Histamine H4 receptor antagonists as potent modulator of mammal vestibular function.British Journal of Pharmacology.2012，167（4）：905-916.

22Botta L，Tritto S，Perin P，et al.Histamine H1 receptors are expressed in mouse and frog semicircular canal sensory epithelia，Neuroreport 2008，19（4）：425-429.

23Highstein SM，Holstein GR.The Anatomy of the vestibular nuclei. Prog Brain Res.2006，151：157-203.

24Jackson RT，Turner JS.Astemizole：its use in the treatment of patients with chronic vertigo.Arch Otolaryngol Head Neck Surgery 1987，113（5）：536-542.

25Snowman AM，Snyder SH.Cetirizine：actions on neurotransmitter receptors.J Allergy Clin Immunol.1990，86（6 Pt 2）：1025-8.

26Lacour M，Sterkers O.Histamine and betahistine in the treatment of vertigo：elucidation of mechanisms of action CNS.Drugs 2001，15 （11）：853-870.

27Arrang JM，Garbarg M，Quach TT，et al.Actions of betahistine at histamine receptors in the brain.European J Pharmacol.1985，111（1）：73-84.

28Lacour M.Restoration of vestibular function：Basic aspectsand practical advances for rehabilitation.Curr Med Res Opin.2006，22（9）：

6Dunnebier EA，Segenhout JM，Wit HP，Albers FW.Two-phase endolymphatic hydrops：a new dynamic guinea pig model.ActaOtolaryngol.1997；117（1）：13-19.

7蔣子棟，張連山.醛固酮誘發(fā)豚鼠雙耳膜迷路積水，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2002；24（5）：501-504.

8Gu FM，Han HL，Zhang LS.Effects of vasopressin on gene expression in rat inner ear.Hear Res.2006；222（1-2）：70-78.

9Salt AN，Plontke SK.Endolymphatic hydrops：pathophysiology and experimentalmodels.OtolaryngolClinNorthAm.2010；43（5）：971-983.

10Kitano H，Suzuki M，Kitanishi T，Yazawa Y.Regulation of inner ear fluid in the rat by vasopressin.Neuroreport.1999；10（6）：1205-1207.

11 Kitahara T，Doi K，Maekawa C，Kizawa K，Meniere's attacks occur in the inner ear with excessive vasopressin type-2 receptors.J Neuroendocrinol.2008；20（12）：1295-1300.

12 Katagiri Y，Takumida M，Hirakawa K，Anniko M.Long-term administration of vasopressin can cause Ménière's disease in mice.ActaOtolaryngol.2014；134（10）：990-1004.

13 Mateijsen DJ，Kingma CM，De Jong PE，Wit HP，Albers FW.Aldosterone assessment in patients with Menière's disease.ORL J OtorhinolaryngolRelat Spec.2001；63（5）：280-286.

14Andrews JC，Bohmer A.The surgical approach to the endolymphatic sac and the cochlear aqueduct in the guinea pig.Am J Otolaryngol. 1989；10：61-66.

15 Megerian CA，Heddon C，Melki S，Momin S，et al.Surgical induction of endolymphatic hydrops by obliteration of the endolymphatic duct. J Vis Exp.2010；（35）：1728

R764.3

A

1672-2922（2015）04-755-3

2015-11-2審核人：翟所強）

·臨床研究·

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.04.046

抗壞血酸對眩暈中谷氨酸介導(dǎo)的興奮毒性的保護(hù)作用機制研究 21372020，針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究的分析新方法與新技術(shù) 91213305

王凱，博士，住院醫(yī)師，研究方向：前庭功能障礙

馬芙蓉，Email：furongma@126.com